Effects of Aging, Sex, and Physical Training on Cardiovascular Responses to Exercise Takeshi Ogawa, MD; Robert J. Spina, PhD; Wade H. Martin III, MD; Wendy.

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1 Effects of Aging, Sex, and Physical Training on Cardiovascular Responses to Exercise Takeshi Ogawa, MD; Robert J. Spina, PhD; Wade H. Martin III, MD; Wendy M. Kohrt, PhD; Kenneth B. Schechtman, PhD; John O. Holloszy, MD; and Ali A. Ehsani, MD (Circulation 1992;86:494-503) Per studiare i meccanismi del declino della capacità di esercizio legato alletà abbiamo misurato il consumo di ossigeno, la gettata cardiaca, la frequenza cardiaca ed altre risposte cardiovascolari ad esercizi su treadmill submassimali e massimali in maschi e femmine sani sedentari o allenati, giovani e anziani. Abbiamo stimato la massa magra da misure di peso corporeo e densità. I risultati indicano che la riduzione del VO 2max con letà è in primo luogo dovuta ad una diminuzione della gettata cardiaca massima. Questo effetto è dovuto sì ad una riduzione della frequenza cardiaca, ma in misura maggiore ad una più piccola gettata sistolica. La caduta del VO 2max fra 25 e 65 anni nei sedentari dello stesso sesso è di circa il 40% (10% per decade). Tuttavia, la normalizzazione dei risultati per la massa magra riduce le differenze fra anziani e giovani a 24%, 17% e 8% per il VO 2max, la gettata cardiaca e la gettata sistolica, rispettivamente.

2 La minor gettata sistolica negli anziani durante esercizio massimale si associa ad una più elevata pressione arteriosa media nelle femmine e nei maschi sedentari. In questi gruppi, il lavoro per sistole negli anziani era uguale o addirittura superiore a quello dei giovani. Gettata sistolica e cardiaca allesercizio massimale sono minori nelle femmine che nei maschi anche dopo normalizzazione per il peso. La normalizzazione dei dati per massa magra elimina completamente le differenze legate al sesso nei sedentari e le riduce sostanzialmente nei soggetti allenati. È chiaro quindi che le differenze per sesso sono soprattutto dovute al più elevato contenuto di grasso nelle femmine. Rimangono però differenze di genere riguardo ai meccanismi che aumentano la capacità di esercizio in seguito ad allenamento. Le condizioni fisiche (allenamento) hanno maggior effetto sulla gettata sistolica e cardiaca e minor effetto sullestrazione di ossigeno (differenza A-V) nei maschi piuttosto che nelle femmine. Queste differenze di genere sulla natura e lentità degli adattamenti sono particolarmente evidenti nei soggetti anziani.

3 Exercise as Cardiovascular Therapy Roy J. Shephard, MD, PhD, DPE; Gary J. Balady, MD Circulation 1999;99;963-972 Possibili meccanismi biologici per la riduzione dovuta allesercizio della mortalità da tutte le cause e da cause cardiache: Aspetti cardiovascolari Riduzione della frequenza cardiaca a riposo e durante esercizio sottomassimale Riduzione della pressione arteriosa a riposo e durante esercizio Riduzione del consumo dossigeno miocardico durante esercizio sottomassimale Espansione del volume plasmatico Aumento della contrattilità miocardica Aumento del tono venoso periferico Modificazioni favorevoli del sistema fibrinolitico Aumento della vasodilatazione endotelio dipendente Aumento dellespressione genica della sintetasi dellossido nitrico (NOS) Aumento del tono del parasimpatico Possibile aumento del flusso coronarico, della vascolarizzazione coronarica collaterale e della densità capillare miocardica

4 Aspetti metabolici Riduzione dellobesità Aumento della tolleranza al glucosio Miglioramento del profilo lipidico Aspetti comportamentali Minore propensione al fumo Riduzione dello stress Riduzione a breve termine dellappetito

5 The anti-inflammatory effect of exercise: its role in diabetes and cardiovascular disease control Bente Klarlund Pedersen1 Essays in Biochemistry volume 42 2006 È ben noto il ruolo dellinfiammazione nella patogenesi dellaterosclerosi. Linfiammazione gioca un ruolo fondamentale nellinsulino resistenza. Dati recenti dimostrano che lattività fisica induce un aumento dei livelli sistemici di una serie di citochine con proprietà anti infiammatorie. Posto che il muscolo scheletrico è lorgano più grande del corpo, la scoperte che durante la contrazione il muscolo diventa un organo produttore di citochine apre una nuova prospettiva: il muscolo scheletrico è un organo endocrino che contraendosi stimola la produzione e la liberazione di citochine, che possono influenzare il metabolismo e modificare la produzione di citochine in altri tessuti ed organi. La dimostrazione delleffetto benefico dellallenamento fisico in pazienti coronaropatici è molto solida. Poche ricerche hanno esaminato leffetto del solo allenamento sulla prevenzione del diabete in soggetti con ridotta tolleranza glucidica, ma è chiaro che la combinazione di allenamento e modifiche alimentari ha effetto benefico

6 Leffetto benefico dellallenamento in pazienti con diabete di tipo 2 è molto ben documentato ed è internazionalmente riconosciuto che lallenamento fisico costituisce una delle tre pietre miliari per il trattamento del diabete, insieme alla dieta e allintervento farmacologico. I fattori dellinfiammazione cronica di basso livello e i suoi legami con patologie croniche La risposta infiammatoria locale si accompagna ad effetti sistemici, noti come la risposta della fase acuta. Tale risposta comprende la produzione di una gran numero di proteine della fase acuta prodotte dal fegato, come la CRP (proteina reattiva C), e può essere simulata con liniezione di citochine. Linfiammazione cronica sistemica di basso livello è un termine che indica una condizione in cui vi è un aumento di 2 - 3 volte della concentrazione sistemica di TNF- α, IL-1, IL-6, IL-1ra, sTNF-R e CRP; il TNF-α è prodotto soprattutto nel tessuto adiposo

7 Il nesso fra infiammazione, resistenza insulinica ed aterosclerosi Linvecchiamento è contrassegnato dallaumento dei livelli plasmatici di TNF-α, IL-6, IL-1ra, sTNF- R e CRP. Alte concentrazioni di TNF-α si associano a demenza e aterosclerosi. Inoltre in molte malattie aumentano i livelli di IL-6. Si trovano concentrazioni aumentate di TNF-α e IL-6 in soggetti obesi, nei fumatori e nei diabetici di tipo 2. È stato dimostrato che alti livelli plasmatici di IL-6 sono buoni predittori di mortalità da ogni causa e da cause cardiovascolari. Ancora, si è visto in molti studi che le concentrazioni plasmatiche di IL-6 e TNF-α sono buoni predittori dellinfarto miocardico e che il livello di CRP è un predittore di malattie cardiache migliore della concentrazione della lipoproteina del colesterolo a bassa densità

8 È sempre più chiaro che il TNF- ha un ruolo diretto nella sindrome metabolica. Molti dati indicano che lIL-6 aumenta la captazione di glucosio nei miociti. Molti studi dimostrano che lIL-6 aumenta la lipolisi e lossidazione dei grassi. LIL-6 è un potente modulatore del metabolismo dei grassi nelluomo: aumenta la lipolisi e lossidazione dei grassi senza provocare ipertriacilglicerolemia. La risposta delle citochine allesercizio è diversa da quella provocata da gravi infezioni. Il fatto che le citochine proinfiammatorie classiche TNF- e IL-1 in genere non aumentino con lesercizio indica che la cascata delle citochine stimolata dallesercizio è profondamente diversa da quella stimolata dalle infezioni. La prima citochina immessa in circolo dallesercizio è particolarmente la IL-6: la sua concentrazione aumenta in modo esponenziale (fino a 100 volte) in risposta allesercizio e si riduce durante il riposo. Un forte aumento dei livelli di IL-6 circolante dopo esercizio senza danni muscolari è un reperto costante. Laumento di IL-6 nellesercizio è esponenziale ed è legato allintensità e alla durata dellesercizio, alla massa dei muscoli impegnati e allo stato di allenamento

9 In un esperimento giovani sani compirono un esercizio di estensione del ginocchio al 50% della rispettiva potenza massimale per tre ore. Questo esercizio aumentava la frequenza cardiaca abbastanza poco (da 113 a 122 battiti.min -1 ), ma faceva aumentare di 16 volte lmRNA dellIL-6, di 20 volte la concentrazione plasmatica di IL-6 e aumentava molto la liberazione di IL-6 dai muscoli impegnati. Applicando lo stesso modello a soggetti anziani non allenati la liberazione dai muscoli attivi di IL-6 a parità di carico era addirittura maggiore. Leffetto dellIL-6 liberata dai muscoli attivi consiste in unazione di tipo ormonale che mobilizza substrati extracellulari e aumenta lapporto di substrati ai muscoli durante lesercizio; vi è inoltre un importante effetto antiinfiammatorio.

10 Leffetto anti infiammatorio dellesercizio acuto e dellallenamento regolare Studi longitudinali dimostrano che lallenamento regolare riduce i livelli di CRP e indicano che lattività fisica può sopprimere linfiammazione cronica di basso livello. Per studiare questa possibilità, abbiamo creato un modello di infiammazione di basso livello iniettando basse dosi di endotossina di Escherichia coli a volontari sani, che erano stati a riposo oppure avevano fatto esercizio prima della somministrazione dellendotossina. Nei soggetti a riposo, lendotossina ha fatto aumentare di 2-3 volte la concentrazione plasmatica di TNF-, mentre in quelli che avevano fatto tre ore di esercizio al cicloergometro e avevano ricevuto la tossina a 2,5 ore la risposta del TNF- era completamente abolita. Leffetto a lungo termine dellesercizio sulla progressione delle malattie può essere attribuito alla risposta anti infiammatoria stimolata dallesercizio acuto, che è in parte dovuta allIL-6 di origine muscolare. Questi effetti anti infiammatori dellesercizio possono proteggere dallinsulino resistenza dovuta al TNF. Si suppone quindi che fattori derivanti dalla contrazione muscolare, le cosiddette miochine, possano essere responsabili dei benefici per la salute legati allesercizio e che esse giochino ruoli importanti per la protezione contro malattie legate allinfiammazione di basso livello, come le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2.

11 Does Exercise Reduce Inflammation? Physical Activity and C-Reactive Protein Among U.S. Adults Earl S. Ford EPIDEMIOLOGY September 2002, Vol. 13 No. 5 In conclusione, i risultati di quesito studio mostrano che cè unassociazione inversa fra attività fisica e concentrazione di proteina C reattiva; questo indica che lattività fisica può attenuare linfiammazione. Definire i meccanismi precisi attraverso cui lattività fisica influenza i processi infiammatori contribuirà a meglio comprendere alcuni dei benefici dellattività fisica. Ulteriori studi sui rapporti fra intensità, durata e tipo di attività fisica ed infiammazione potranno approfondire i meccanismi attraverso cui lattività fisica influenza linfiammazione

12 http://www.arthritis.org/index.php Un esercizio regolare e moderato ha numerosi effetti benefici per le persone con lartrite. Innanzitutto, lesercizio riduce il dolore articolare e la rigidità, rinforza i muscoli intorno alle articolazioni aumenta la flessibilità e la resistenza. Riduce linfiammazione alla base dellartrite e condizioni analoghe e riduce il rischio di complicanze croniche. Migliora la salute in generale e la fitness aumentando lenergia, migliorando il sonno, controllando il peso, riducendo la depressione e aumentando lautostima. Inoltre, lesercizio tiene lontani altri rischi per la salute, come losteoporosi e le cardiopatie. Losteoartrite (OA) è caratterizzata dalla distruzione della cartilagine, la parte dellarticolazione che fa da cuscinetto fra le terminazioni ossee e permette i movimenti. Con il deteriorametno della cartilagine, le ossa cominciano a sfregare le une contro le altre: questo povoca rigidità e dolore, che rendono difficile usare larticolazione. Losteoartrite può anche rovinare i legamenti i menischi e i muscoli. Alla lunga lOA porta alla sostituzione protesica dellarticolazione.

13 Esistono due tipi di OA: primaria e secondaria. Losteoartrite primaria si associa normalmente con letà e il logoramento della vita. Più sei vecchio, più è probabile che tu abbia una qualche grado di OA primaria. Però non viene a tutti, nemmeno a persone molto vecchie, proprio perché lOA è una malattia e non fa parte dei normali processi di invecchiamento. Losteoartrite secondaria, invece, si manifesta in genere più presto nella vita, per esempio almeno 10 anni dopo un fatto specifico, come un incidente o lobesità. Allinterno dellarticolazione possono verificarsi anche altri problemi perché il consumo della cartilagine riguarda tutte le componenti dellarticolazione. Frammenti di osso o cartilagine possono nuotare nel liquido articolare e provocare irritazione o dolore. Alle terminazioni ossee si possono sviluppare dei becchi, detti osteofiti, che danneggiano i tessuti circostanti e provocano dolore. Nel liquido che bagna le cartilagini può diventare insufficiente una particolare sostanza, che si chiama ialurone, e questo riduce la capacità dellarticolazione di assorbire i traumi. Anche se linfiammazione non è uno dei sintomi principali dellosteoartrite, si può presentare nei tessuti articolari in conseguenza al danno cartilagineo.

14 Quali sono le cause dellosteoartrite ? Come in tanti altri casi, non vi è una causa specifica per lOA. Molti sono i fattori coinvolti fra cui eredità e stile di vita. I geni: È possibile che alcuni soggetti abbiano un difetto nel gene responsabile della produzione di collagene, la proteina base della cartilagine. Questo difetto genico piuttosto raro porta alla produzione di una cartilagine debole che si consuma dopo poche decadi di vita e lOA può comparire a 20 anni. Altri aspetti genetici possono condurre a piccoli difetti nella giunzione fra ossa e articolazioni, che fa consumare in fretta la cartilagine. Pure il problema ereditario noto come lassità articolare, o doppie articolazioni, nel quale le articolazioni si muovono più del normale, può aumentare il rischio di OA.

15 Che cosè lartrite reumatoide? Lartrite reumatioide (RA) è una forma di artrite infiammatorie e una malattia autoimmune. Per ragioni ancora non completamente note, nellartrite reumatoide il sistema immunitario – che dovrebbe proteggere la nostra salute aggredendo organismi estranei come virus e batteri – si mette ad aggredire i propri tessuti, in questo caso le sinovie, quelle sottili membrane che ricoprono le articolazioni. Di conseguenza si accumula liquido nello spazio articolare che provoca dolore e uno stato infiammatorio sistemico, che riguarda cioè tutto il corpo. Lartrite reumatoide è una malattia cronica, che non può essere curata. Nella maggior parte dei pazienti con RA si verificano intense acutizzazioni dei sintomi (in inglese flares), mentre in alcuni casi la malattia è continua e peggiore progressivamente. In altri casi, vi sono lunghi periodi di remissione, completamente privi di sintomi e segni patologici. La pratica ha dimostrato che il miglior approccio per mantenere la malattia in remissione ed evitare la distruzione delle articolazioni, danni dorgano e disabilità, consiste in una diagnosi precoce e in un trattamento aggressivo.

16 Che cosè lartrite reumatoide? Unattività fisica moderata praticata con regolarità contribuisce a diminuire la fatica, rinforzare muscoli ed ossa, aumentare la flessibilità e migliora il senso di benessere. Una volta che i sintomi siano sotto controllo, si può istituire un programma completo di allenamento comprendente allungamenti per la flessibilità articolare e la conservazione dellampiezza dei movimenti, allenamento di resistenza per rafforzare il sostegno alle articolazioni e esercizio aerobico per effetti generali sulla salute il controllo del peso della forza muscolare e dei livelli energetici.