GHRH (-) GH (-) fegato / altri tessuti cellula bersaglio IGF-1.

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1 GHRH (-) GH (-) fegato / altri tessuti cellula bersaglio IGF-1

2 Stimoli metabolici alla secrezione di GH
• riduzione glicemia • aumento del lattato • riduzione dei NEFA • aumento aminoacidi (arginina)

3 EFFETTI GENERALI DEL SISTEMA GH/IGF-I
- Effetti sul metabolismo osseo stimolo condrogenesi stimolo apposizione ossea aumento assorbimento intestinale calcio  aumento sintesi proteica (az. anabolica)  aumento lipolisi e chetogenesi  aumento gluconeogenesi  modulazione azione insulinica - Effetti sul metabolismo intermedio - Stimolo proliferazione cellulare - Aumento massa magra e riduzione grasso viscerale - Effetti cardiovascolari aumento contrattilità stimolo ipertrofia miocardica riduzione natriuresi - Modulazione benessere psico-fisico

4 AZIONI DEL GH SULL’OSSO EPIFISARIO
precondrocita differenziazione cellulare produzione IGF-1 maturazione e proliferazione condrociti

5 Effetti metabolici del GH
Effetto acuto (<2h) azione insulinosimile Effetti cronici stimolo sintesi proteica stimolo gluconeogenesi epatica - inibizione utilizzazione periferica del glucosio stimolo lipolisi

6 GH ed esercizio fisico L’esercizio acuto aumenta la secrezione di GH, tanto più precocemente quanto maggiore è la sua intensità La risposta è proporzionale a intensità e durata dell’esercizio L’allenamento sembra aumentare la secrezione di GH e la sua risposta all’esercizio acuto, con aumento dell’IGF-1

7 Risposta del GH all’esercizio acuto
• soglia intorno al 30% della VO2 max • latenza minima circa 10 minuti • entità della risposta fino a 100 volte i livelli basali (esercizio anaerobico) • risposta maggiore in epoca puberale

8 Il GH svolge importanti azioni non solo sulla crescita staturale ma anche su vari processi metabolici, anche in età adulta. Il fabbisogno in GH dell’adulto non è noto, ma è certamente molto inferiore a quello del bambino.

9 MODELLI PER VALUTARE GLI EFFETTI DEL GH
Soggetti con deficit di GH: effetti della terapia sostitutiva Modificazioni dopo dosi farmacologiche di GH Acromegalia

10 Variazioni dei livelli di GH in età puberale e adulta
Secrezione media di GH nelle 24 h (% del valore pre-puberale

11 Sindrome da deficienza di GH
• ad esordio nell’infanzia (può protrarsi o meno in età adulta) • ad esordio nell’adulto

12 Conseguenze del deficit
di GH nell’adulto • riduzione massa magra • aumento massa grassa • riduzione volemia • riduzione densità ossea • riduzione forza muscolare e resistenza all’esercizio • riduzione senso di benessere • alterazioni metaboliche

13 SINDROME DA DEFICIT DI GH DELL'ADULTO Aspetti cardiovascolari
 massa ventricolare sinistra  funzione sistolica ventricolare sinistra a riposo e sotto sforzo  capacità di esercizio bradicardia ipotensione nelle forme con esordio nell'infanzia spesso ipertensione nelle forme con esordio post-puberale aterosclerosi accelerata  mortalità cardiovascolare (insuff. cardiaca) Le alterazioni morfo-funzionali miocardiche sono reversibili con la terapia sostitutiva

14 Effetti della terapia con GH (12.5 µg/kg FFM per 3 mesi)
in adulti con deficit di GH Forza Local muscolar endurance (J) VO2 max (l/min) * Woodhouse et al, JCEM 1999

15 Frazione di eiezione ventricolo sinistro in soggetti adulti con deficit di GH trattati o non trattati con GH Trattati Non trattati 40 60 80 A riposo Esercizio (cicloergometro) Dopo % Base * 40 60 80 A riposo Esercizio (cicloergometro) Dopo Base Controlli Colao et al JCEM 2002

16  frequenza (azione diretta?)
EFFETTI ACUTI DELLA SOMMINISTRAZIONE DI GH SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE  frequenza (azione diretta?)  output  resistenze vascolari SINDROME IPERCINETICA

17 Effetto di dosi sovrafisiologiche di GH per 4 settimane (0. 03 o 0
Effetto di dosi sovrafisiologiche di GH per 4 settimane (0.03 o 0.06 mg/kg die) su morfologia e funzione cardiaca e sulle resistenze vascolari Indice massa ventr.sx (g/m2) Indice cardiaco (ml/min·m2) Resistenze vascolari periferiche (dyn sec· cm-5) 100 * 3000 2000 2750 1750 90 2500 1500 80 2250 1250 70 2000 1000 Base Dopo Base Dopo Base Dopo • • • GH very high GH high placebo Cittadini et al, JCEM 2002

18 • aumento massa magra e riduzione massa grassa
Effetti di trattamenti con dosi sovrafisiologiche di GH su composizione corporea e apparato muscolare • aumento massa magra e riduzione massa grassa • aumento tessuto connettivo • aumento massa muscolare ? • aumento forza muscolare?

19 Abuso di GH nei bodybuilders
L’eccesso di GH determina ipertofia muscolare, facilita la lipolisi. L’eventuale perdita di efficienza del muscolo è di secondaria importanza in questa categoria di soggetti.

20 ACROMEGALIA Malattia determinata da ipersecrezione di GH nell'età adulta, caratterizzata da eccessiva crescita ossea e da ispessimento dei tessuti molli, ad andamento insidioso e progressivo, disabilitante, associata ad aumentata mortalità cardiovascolare e neoplastica. Se il quadro si realizza prima della saldatura delle cartilagini epifisarie si ha il gigantismo.

21 Segni e sintomi più comuni in 434 pazienti
ACROMEGALIA Segni e sintomi più comuni in 434 pazienti modificazioni somatiche 100% torpore mentale 33% ispessimento tessuti molli 96% astenia 33% parestesie 64% ipertensione 32% ipersudorazione 62% artropatia 29% cefalea 44% irsutismo 25% patologia cardiovascolare 39% diabete 20% amenorrea 37% galattorrea 9% impotenza 36% difetti visus 5% sindrome tunnel carpale 34% apnea notturna 2% (Harris, Nabarro, 1987)

22 Reperti di laboratorio collaterali
ACROMEGALIA Reperti di laboratorio collaterali • iperglicemia (post-prandiale) • iperinsulinemia • iperfosforemia • ipercalciuria

23 Ritardo della diagnosi in rapporto all'età
ACROMEGALIA Ritardo della diagnosi in rapporto all'età Classe di età (anni) Ritardo medio (anni) < 31 6.0 31-40 7.2 41-50 10.2 > 50 12.3 Tutte 9.2 (Nabarro, 1987)

24 CARDIOPATIA ACROMEGALICA Indici morfologici
INDICE MASSA VENTR. SN (g/m2) SPESSORE PARETE LIBERA VENTR. DX (mm) §§ 40 80 120 160 2 4 6 8 10 ** ** C N I C N I C Controlli ** p<0.01 vs controlli N Acromegalici normotesi I Acromegalici ipertesi §§ p<0.01 vs normotesi Saccà et al, 1994

25 Azione diretta GH/IGF-I
CARDIOPATIA ACROMEGALICA Patogenesi dell'ipertrofia • Azione diretta GH/IGF-I • Sovraccarico di volume  aumento della volemia  volume eritrociti • Eventuale sovraccarico di pressione

26 CARDIOPATIA ACROMEGALICA
Storia naturale Eccesso di GH anormalità morfologiche anormalità funzionali  contrattilità STADIO INIZIALE nessun cambiamento  resistenze vascolari elevato output cardiaco ipertrofia miocardica con fibrosi interstiziale STADIO INTERMEDIO disfunzione diastolica  performance sotto sforzo dispnea da sforzo diminuita performance a riposo STADIO TERMINALE dilatazione ventricolare basso output cardiaco insufficienza cardiaca congestizia

27 CARDIOPATIA ACROMEGALICA
Prevalenza di complicanze cardiovascolari nell'acromegalia: • Cardiomegalia: assai frequente (spesso asintomatica) • Ipertrofia biventricolare (in genere concentrica): > 90% • Ipertensione: ~ 33% • Cardiopatica ischemica (malattia dei piccoli vasi): ~ 20% (scintigrafia) • Aritmie ventricolari: % • Dilatazione cavità e scompenso congestizio: non frequenti e tardivi Aumentata mortalità

28 Posologia media del GH Doping U/die Terapia sostitutiva

29 Effetti avversi di dosi sovrafisiologiche di GH
• ritenzione idrica con edemi • dolori muscolari e articolari, sindrome del tunnel carpale • ipersudorazione • aumento dei valori pressori • insulinoresistenza con alterazioni della tolleranza ai carboidrati (diabete) • aumentato rischio cardiovascolare (?) • aumentato rischio di neoplasie maligne (?)

30 Fonti di GH esogeno Sintesi (costo elevato) Estrazione da cadavere (rischio di malattia di Creutzfeldt-Jacob)

31 - Lipodistrofia (in sede di iniezione)
Effetti avversi dell’eccesso di IGF-1 (oltre a quelli dell’eccesso di GH) - Lipodistrofia (in sede di iniezione) - Ingrossamento milza, reni, linfonodi - Ipoglicemia