Panoramica e considerazioni cliniche I risultati dellHeart Protection Study sui pazienti diabetici Il legame tra Diabete e Aterosclerosi Copyright © 2003.

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1 Panoramica e considerazioni cliniche I risultati dellHeart Protection Study sui pazienti diabetici Il legame tra Diabete e Aterosclerosi Copyright © 2003 Merck Sharp & Dohme Corp., una controlllata di Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, U.S.A. Tutti i diritti riservati. 12-13-ZCR-2008-IT-1865-SS Data di Deposito AIFA 12/01/2010 www.univadis.it

2 Sfide e problemi nella gestione del diabete mellito di tipo 2 4Il problema Laterosclerosi è una importante ma sottovalutata complicanza associata con il diabete mellito 4La sfida Le terapie per ridurre il rischio di malattia coronarica (CHD) sono efficaci. La nostra sfida è quella di riuscire a trattare in maniera abitudinaria i pazienti affetti da diabete mellito con le terapie disponibili, unitamente ad un appropriato controllo del glucosio Tratto da : Folsum AR et al Diabetes Care 1997;20:935-942; American Diabetes Association Diabetes Care 2002; 25 (suppl 1):S33-S49.

3 USA 2000: 15M 2025: 21.9M GIAPPONE 2000: 6.9M 2025: 8.5M EUROPA 2000: 30.8M 2025: 38.5M AMERICA LATINA 2000: 20M 2025: 42M AFRICA 2000: 9.2M 2025: 21.5M ASIA 2000: 71.8M 2025: 165.7M OCEANIA 2000: 0.8M 2025: 1.5M Tratto da : King H et al Diabetes Care 1998;21:1414-1431. Il numero di persone colpite da diabete di tipo 2 raggiungerà i 300 milioni entro il 2025 4Nel 2000, a circa 155 milioni di persone in tutto il mondo è stata fatta una diagnosi di diabete: –83 milioni di donne e 72 milioni di uomini 4Tra il 1995 e il 2025, lincidenza del diabete negli adulti aumenterà di circa il 35% e il numero di persone affette da diabete crescerà del 122%

4 Laterosclerosi è una patologia frequente nei nuovi casi di diabete mellito 4Le malattie cardiovascolari sono una causa frequente di morbilità e mortalità in persone affette da diabete 4Più del 50% dei pazienti con nuova diagnosi di diabete di tipo 2 mostra segni evidenti di malattia cardiovascolare 4Laterosclerosi è una delle principali cause di morte per i pazienti con diabete mellito –75% per aterosclerosi coronarica –25% per malattia cerebrale o vascolare periferica 4Più del 75% delle ospedalizzazioni dei diabetici avvengono a causa di malattia coronarica Tratto da : Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.

5 Tratto da : Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. Due terzi dei diabetici muoiono per malattia cardiovascolare 4Nei diabetici, le complicanze macrovascolari, comprese la cardiopatia coronarica (CHD), lictus e la malattia vascolare periferica, sono le principali cause di morbilità e mortalità 67% CHD, ictus, e malattia vascolare periferica Altro Cause di mortalità in pazienti diabetici

6 4Molti pazienti diabetici non sopravvivono al primo IM Mortalità dopo il primo IM in pazienti con e senza diabete IM = Infarto Miocardico *p<0.001 Tratto da : Miettinen H et al Diabetes Care 1998;21:69-75. Periodo successivo al primo IM Tasso di Mortalità (%) Con diabete Senza diabete 0 10 20 30 40 50 44%* 33% 37%* 20% UominiDonne 1 anno, ospedalizzati e non-ospedalizzati n=437n=2699n=183n=743

7 I diabetici hanno livelli di rischio di IM paragonabili a quelli di pazienti che hanno avuto pregresso IM Tratto da : Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234. 20% 19% 0 5 10 15 20 25 diabete (senza pregresso IM) (n=890) pregresso IM (senza diabete) (n=69) Incidenza di IM fatale o non-fatale (%) Tipologia di paziente Pazienti con diabete ma senza pregresso IM hanno lo stesso livello di rischio di IM di un paziente non diabetico con pregresso IM Questi dati forniscono un razionale per applicare ai diabetici con fattori di rischio cardiovascolare lo stesso trattamento aggressivo applicato su pazienti non diabetici con pregresso IM

8 I diabetici presentano un aumento dei fattori di rischio cardiovascolare Fattori di RischioTipo 1Tipo 2 Dislipidemia LDL piccole e dense + ++ Aumentata apoB + ++ Basse HDL +/– ++ Ipertrigliceridemia ++ ++ Ipertensione+ ++ Iperinsulinemia/insulino-resistenza+ ++ Obesità – ++ Storia familiare di aterosclerosi– + Fumo di sigarette– – + = aumento moderato rispetto alla popolazione di non-diabetici; ++ = aumento marcato rispetto alla popolazione di non-diabetici; – = nessun aumento rispetto alla popolazione di non-diabetici; LDL = lipoproteine a bassa densità; apoB = apolipoproteina B; HDL = lipoproteine ad alta densità Tratto da : Chait A, Bierman EL. In: Joslin's Diabetes Mellitus. 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:648-664.

9 Maggiore rischio di mortalità con diabete + 1 fattore di rischio che senza diabete + 3 fattori di rischio* 140 120 100 80 60 40 20 0 Con diabete Senza diabete Tasso di mortalità CV aggiustato per età su 10.000 persone/anno *Colesterolo totale >200 mg/dl, fumo, pressione arteriosa sistolica >120 mmHg Tratto da : Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444. nessunouno solosolo duetutti e tre Fattori di Rischio

10 CV = cardio-vascolare Tratto da : Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444. Mortalità CV su 10.000 persone/anno Con diabete Senza diabete Colesterolo Totale (mmol/L) 0 20 40 60 80 100 120 140 <4.74.7–5.15.2–5.75.8–6.26.3–6.76.8–7.2>7.3 160 Diabetici con bassi livelli di colesterolo sono a rischio maggiore di mortalità CV rispetto a non-diabetici con elevati livelli di colesterolo

11 Livelli normali di LDL nei diabetici possono ingannare... Particelle di LDL piccole e dense sono più aterogene Con diabete Particelle di LDL Livello normale di LDL, ma: Livello normale di LDL Senza diabete Particelle di LDL Numero di particelle LDL Concentrazione di apoB Minore Rischio di malattia coronarica Maggiore LDL piccole e dense: ad ogni particella corrisponde una molecola di apoB Tratto da : Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL

12 Nei diabetici le complicanze macrovascolari sono due volte maggiori rispetto a quelle microvascolari 20% 9% 0 5 10 15 20 25 Complicanze macrovascolariComplicanze microvascolari Diabetici che sviluppano complicanze entro 9 anni dalla diagnosi (%) Tratto da : Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145. n=5102

13 NS = non significativo; PVD = malattia vascolare periferica *Per 1000 pazienti/anno **Eventi microvascolari e macrovascolari combinati Tratto da : United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Lancet 1998;352:837-853. Nello studio UKPDS Un intenso controllo della glicemia ha ridotto significativamente le malattie microvascolari Incidenza* ControlloControllo glicemico glicemico normaleintenso Riduzione % (n=2729)(n=1138) del rischiop Eventi Macrovascolari IM17.414.7 160.052 Ictus5.05.6–11NS PVD1.61.1 35NS Mortalità diabete-correlata11.510.4 10NS Mortalità per tutte le cause 18.917.9 6NS Eventi Microvascolari 11.48.6 250.0099 Tutti gli eventi**46.040.9 120.029

14 Aumento % del rischio CHD LDL pari a 1 mmol/L 57 HDL pari a 0.1 mmol/L –15 Pressione arteriosa sistolica pari a 10 mmHg 15 Livello diHbA 1c pari a 1% 11 Il fumo è un altro importante fattore di rischio CHD Tratto da : Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828. Questi dati dimostrano limportanza di ridurre i livelli di LDL per diminuire il rischio di cardiopatia coronarica (CHD) nei diabetici. Il controllo della glicemia è altrettanto importante per ridurre il rischio di complicanze microvascolari. Nello studio UKPDS Il colesterolo LDL si è rivelato il miglior predittore del rischio di malattia coronarica nei diabetici

15 Linee Guida sulle dislipidemie per i pazienti diabetici Linee Guida della American Diabetes Association Livello di inizio Adulti con diabeteObiettivo LDLdella dietadella terapia farmacol. Senza CHD <100 mg/dl 100 mg/dl 130 mg/dl Con CHD <100 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl...persone con diabete di tipo II di solito presentano una prevalenza di particelle LDL più piccole e più dense, che probabilmente aumentano la aterogenicità…. Tratto da : American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S33-S49; American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S74-S77. I pazienti diabetici necessitano di una terapia ipolipemizzante in quanto un controllo efficace della glicemia migliora i livelli plasmatici di LDL o HDL soltanto in misura modesta

16 4Il rischio di CHD aumenta con il diabete 4Obiettivo LDL: <100 mg/dl (2,5 mmol/l) –Per pazienti diabetici o con patologia cardiovascolare accertata Tratto da De Backer G et al Eur Heart J 2003;24:1601-1610. Linee Guida sulle dislipidemie per i pazienti diabetici Linee Guida delle società europee …nei pazienti diabetici, il valore (di colesterolo) da raggiungere dovrebbe essere più basso….

17 Linee Guida sulle dislipidemie per i pazienti diabetici National Cholesterol Education Program (NCEP) 4Il diabete è un equivalente del rischio di cardiopatia coronarica (CHD): –il diabete conferisce lo stesso rischio di una storia familiare di CHD –pazienti con diabete presentano un tasso di mortalità post-IM insolitamente elevato Livello di inizioLivello di inizio Adulti con diabeteObiettivo LDLdella dietadella terapia farmacol. Con o senza CHD<100 mg/dl 100 mg/dl 130 mg/dl (100–129 mg/dl: terapia farmacol. opzionale) Tratto da : Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001; 285:2486-2497. Una intensa strategia di prevenzione della malattia coronarica è consigliabile [per pazienti diabetici] che abbiano i livelli di LDL come obiettivo primario di trattamento

18 Linee Guida sulle dislipidemie per i pazienti diabetici International Atherosclerosis Society 4Tutti i pazienti dovrebbero modificare lo stile di vita Terapia farmacol.Terapia farmacol. Adulti con diabeteObiettivo LDLconsigliabileopzionale Rischio elevato* <100 mg/dl 100 mg/dl <100 mg/dl Fattori di rischio multipli**<130 mg/dl 130 mg/dl<130 mg/dl *I pazienti ad alto rischio comprendono quelli con CHD conclamata (storia di IM, angina stabile o instabile, o procedure di rivascolarizzazione coronariche), forme non-coronariche di malattia aterosclerotica o fattori di rischio multipli (rischio a 10 anni > 20%) **Fattori di rischio che modificano gli obiettivi LDL sono il fumo, lipertensione, i bassi livelli di HDL, e letà avanzata (uomini 45 anni; donne 55 anni). Tratto da : International Atherosclerosis Society Harmonized Clinical Guidelines on Prevention of Atherosclerotic Vascular Disease. Available at: http://www.athero.org/download/guidelines.pdf. I pazienti con diabete vanno incontro ad una significativa riduzione del rischio cardiovascolare attraverso il controllo di altri fattori di rischio... comprese le LDL

19 Heart Protection Study con simvastatina 40mg Risultati sul diabete 4Quasi 6000 uomini e donne, di 40–80 anni con diabete mellito – 1981 individui con storia di CHD – 3982 individui senza storia di CHD 4Randomizzati a simvastatina 40 mg o placebo 4Durata media del follow-up: 5 anni 4Obiettivovalutare i benefici a lungo termine di simvastatina 40mg e/o degli antiossidanti nei diabetici con o senza CHD, indipendentemente dai livelli di colesterolo 4Endpoint primariprimi eventi coronarici maggiori* e primi eventi vascolari maggiori** 4Statine non considerate chiaramente indicate o controindicate dai medici curanti dei pazienti *IM non-fatale o morte per malattia coronarica **Eventi coronarici maggiori, ictus di qualunque tipo e rivascolarizzazioni coronariche o non-coronariche Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016

20 Heart Protection Study con simvastatina 40mg 9 su 10 pazienti con diabete hanno raggiunto lobiettivo di C-LDL* *Dopo 4 mesi **Queste popolazioni di pazienti sono diverse da quelle riportate nelle successive pubblicazioni dellHPS (3982 and 1981) perchè 3 pazienti sono stati riclassificati dopo il periodo iniziale di 4 mesi. Le percentuali di pazienti che hanno raggiunto lobiettivo LDL comunque non hanno subito alcuna variazione. ***Basato su un campione random di pazienti diabetici Tratto da : Armitage J, Collins R Heart 2000;84:357-360 92% 91% 0 20 40 60 80 100 Senza CHDCon CHD I risultati a 5 anni dellHeart Protection Study (HPS) sui quasi 6000 pazienti diabetici con o senza CHD hanno indicato che il 92% dei pazienti con diabete, ma senza CHD, e il 91% dei pazienti con CHD che sono stati trattati con simvastatina 40 mg ha raggiunto lobiettivo di trattamento di LDL<3 mmol/L (115 mg/dl) fissato dalle Linee Guida Europee*** Pazienti (%) n=3985** n=1978**

21 Heart Protection Study con simvastatina 40mg Impatto sui primi eventi vascolari maggiori 25.2 19.8 0 10 20 30 Tutti i pazienti* Pazienti con eventi vascolari maggiori entro 5 anni (%) 2585 pazienti con eventi *Inclusi pazienti con CHD, malattia occlusiva delle arterie non-coronariche, diabete, o ipertensione trattata Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. -24% (p<0,0001) 2033 pazienti con eventi Placebo Simvastatina 40mg 25.1 20.2 Pazienti con diabete 748 pazienti con eventi 601 pazienti con eventi n=10,267n=10,269n=2985n=2978 -22% (p<0,0001)

22 360 269 0 200 300 400 Tutti i pazienti* Numero di primi e successivi eventi vascolari maggiori per 1000 pazienti entro 5 anni 2585 pazienti con 3697 eventi *Inclusi pazienti con CHD, malattia occlusiva delle arterie non-coronariche, diabete, o ipertensione trattata Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. 91 eventi evitati per 1000 pazienti trattati con simvastatina 2033 pazienti con 2763 eventi Placebo Simvastatina 40mg 371 286 Pazienti con diabete 748 pazienti con 1109 eventi 85 eventi evitati per 1000 pazienti trattati con simvastatina 601 pazienti con 852 eventi n=10,267n=10,269n=2985n=2978 100 Heart Protection Study con simvastatina 40mg Impatto sui primi e successivi eventi vascolari maggiori

23 Heart Protection Study con simvastatina 40mg Eventi coronarici maggiori, ictus e rivascolarizzazioni nei pazienti diabetici 0 10 15 Eventi coronarici maggiori IctusRivascolarizzazioni Pazienti con eventi entro 5 anni (%) n=2985n=2978n=2985n=2978n=2985n=2978 Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. 12.6 6.5 9.4 5.0 10.4 8.7 Placebo Simvastatina 40mg 5 -27% (p<0,0001) -24% (p<0,01) -17% (p=0,02)

24 Heart Protection Study con simvastatina 40mg Eventi vascolari maggiori in pazienti diabetici senza CHD 0 5 10 15 Pazienti con eventi vascolari maggiori entro 5 anni (%) -33% (p=0,0003) Placebo n=1455 13.5 n=1457 9.3 Simvastatina 40 Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.

25 0 5 10 20 25 Livelli al basale di LDL<3.0 mmol/L 20.9 15.7 n=1207n=1219 Livelli al basale di LDL<3.0 mmol/L senza CVD 11.1 8.0 n=668n=675 Pazienti con eventi vascolari maggiori entro 5 anni (%) -27% (p=0,0007) Placebo Simvastatina 40mg 15 Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. Heart Protection Study con simvastatina 40mg Eventi vascolari maggiori in pazienti diabetici con bassi livelli di C-LDL -30% (p=0,0005)

26 0 10 20 30 Controllo glicemico non ottimale (HbA 1C 7.0%) Controllo glicemico ottimale (HbA 1C <7.0%) n=1355n=1334n=1595n=1610 27.5 22.6 18.3 -21% (p=0,002) Pazienti con eventi vascolari maggiori entro 5 anni (%) Placebo Simvastatina 40mg Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. Heart Protection Study con simvastatina 40mg Eventi vascolari maggiori nei pazienti diabetici in base al controllo glicemico -21% (p=0,002)

27 0 10 20 30 Pazienti con eventi vascolari maggiori entro 5 anni (%) Senza ipertensione trattata 22.3 17.9 n=1783n=1782 Con ipertensione trattata 29.1 23.6 n=1202n=1196 Normali n=646 24.0 19.6 n=629 Obesi n=1123 24.0 20.3 n=1060 Placebo Simvastatina 40mg 0 10 20 30 Indipendentemente da ipertensione trattata Indipendentemente dallindice di massa corporea Tratto da. Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. Heart Protection Study con simvastatina 40mg Eventi vascolari maggiori nei pazienti diabetici in base a ipertensione trattata o obesità -21% (p<0,05) -17% (p<0,05) -22% (p<0,05) -22% (p<0,05)

28 Pazienti con eventi vascolari maggiori entro 5 anni (%) 0 10 20 30 40 Età <65 anni 20.1 15.7 n=1696n=1675 Età 65 anni 31.6 25.9 n=1289n=1303 Uomini n=2083 27.8 22.8 n=2064 Donne n=902 18.6 14.2 n=914 Placebo Simvastatina 40mg 0 10 20 30 40 -24% (p<0,05) Indipendentemente dalletàIndipendentemente dal sesso Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. Heart Protection Study con simvastatina 40mg Eventi vascolari maggiori nei pazienti diabetici in base a età e sesso -21% (p<0,05) -21% (p<0,05) -25% (p<0,05)

29 Heart Protection Study con simvastatina 40mg Simvastatina 40 mg ha avuto un profilo di sicurezza simile al placebo 0 2 4 6 8 Pazienti (%) 10 Simvastatina 40 (n=10,269) 4.8% Placebo (n=10,267) 5.1% 100 Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22. Interruzioni della terapia a causa di qualsiasi evento avverso Dati relativi allintera popolazione dellHPS

30 Percentuale di pazienti con dolore muscolare nellarco dello studio Anno123456 Simvastatina 40 mg566667 Placebo566677 4Il rischio di miopatia* con simvastatina 40 mg è stato dello 0,01% superiore al placebo su base annualizzata Heart Protection Study con simvastatina 40mg Simvastatina 40 mg simile al placebo nellincidenza di dolore muscolare *Miopatia definita come dolori muscolari in aggiunta a valori di creatin-chinasi > 10 volte oltre il limite superiore della norma Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22. Dati relativi allintera popolazione dellHPS

31 0 10 15 Tutti i pazientiPazienti diabetici n=7697n=7999n=2172n=2291n=5525n=5708 Tratto da: Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. 8.9 12.9 7.1 10.7 –1.8 (p<0.0001) –2.2 (p<0.05) 7.4 5.7 –1.7 (p<0.001) Placebo Simvastatina 40mg 5 Pazienti non diabetici Aumento della concentrazione plasmatica di creatinina (µmol/L) Heart Protection Study con simvastatina 40mg Effetto della simvastatina sulla funzione renale

32 4I pazienti diabetici sono particolarmente soggetti ad eventi coronarici e molti non sopravvivono al primo IM 4Nello studio UKPDS e in tutte le principali linee guida, le LDL sono state identificate come il target primario per la riduzione del rischio di cardiopatia coronarica nei pazienti diabetici 4NellUKPDS, un attento controllo della glicemia ha ridotto significativamente gli eventi microvascolari come la retinopatia; inoltre, ha determinato anche una lieve e non-significativa riduzione degli eventi macrovascolari, quali IM e ictus 4I pazienti diabetici necessitano di una terapia ipolipemizzante poichè un efficace controllo della glicemia migliora solo lievemente i livelli plasmatici di LDL o HDL; tale miglioramento solitamente non è sufficiente per raggiungere i livelli raccomandati dalle linee guida Tratto da : American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S33-S49; Miettinen H et al Diabetes Care 1998;21:69-75; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285: 2486-2497; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group Lancet 1998;352:837-853; American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S74-S77; Wood D et al Atherosclerosis 1998;140:194-270. Heart Protection Study con simvastatina 40mg Conclusioni (1)

33 In quasi 6000 pazienti diabetici 4oltre il 90% dei pazienti in trattamento con simvastatina 40mg ha raggiunto lobiettivo LDL fissato dalle Linee Guida Europee* 4simvastatina 40mg ha ridotto significativamente il rischio di –eventi vascolari maggiori del 22% (p<0.0001) –ictus del 24% (p=0.01) –rivascolarizzazioni del 17% (p=0.02) 4i benefici di simvastatina 40mg sono stati evidenti indipendentemente da una storia pregressa di CHD, dal controllo della glicemia, dai livelli di LDL al basale, dal grado di ipertensione, da obesità, età, e sesso 4la terapia con simvastatina 40mg è stata ben tollerata e il profilo di sicurezza è risultato simile al placebo *dal quarto mese, sulla base di un campione random di pazienti diabetici dellHPS Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; Armitage J, Collins R Heart2000;84:357-360; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. Heart Protection Study con simvastatina 40mg Conclusioni (2)

34 Heart Protection Study con simvastatina 40mg Implicazioni cliniche 4Sulla base dei risultati dellHPS, una terapia a base di simvastatina 40 mg/die dovrebbe essere somministrata regolarmente a tutti i pazienti con diabete –simvastatina 40 mg è la sola statina con provate evidenze su unampia gamma di pazienti diabetici capace di ridurre il rischio di eventi coronarici maggiori ridurre il rischio di ictus ridurre il rischio di rivascolarizzazioni sia coronariche che non-coronariche ridurre il rischio di sviluppare complicanze macrovascolari periferiche (comprese rivascolarizzazioni periferiche, amputazioni di arti e ulcere della gamba) Tratto da : Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.

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37 Prima della prescrizione, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto accluso Copyright © 2003 Merck Sharp & Dohme Corp., una controllata di Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, U.S.A. Tutti i diritti riservati. 12-13-ZCR-2008-IT-1865-SS Data di Deposito AIFA 12/01/2010 www.univadis.it