Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dellApparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Corso Integrato di Malattie.

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1 Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dellApparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Corso Integrato di Malattie dallApparato Respiratorio e Chirurgia Toracica Anno Accademico 2005-2006 ASMA BRONCHIALE

2 G lobal IN itiative for A sthma 2005 www.ginasthma.com

3 Rapporto del Gruppo di Lavoro del GINA Categoria di evidenza Fonti di evidenza A Studi clinici randomizzati Grande numero di dati B Studi clinici randomizzati Piccolo numero di dati C Studi non randomizzati Studi osservazionali D Giudizio di un gruppo di esperti Categoria di evidenza Fonti di evidenza A Studi clinici randomizzati Grande numero di dati B Studi clinici randomizzati Piccolo numero di dati C Studi non randomizzati Studi osservazionali D Giudizio di un gruppo di esperti

4 Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento Asma bronchiale

5 Lasma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) Iperreattività bronchiale Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree Asma bronchiale: definizione

6 La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma é in genere correlata allentità dell'ostruzione bronchiale, ma può essere percepita in modo diverso da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia Asma bronchiale: definizione

7 Meccanismi alla base della definizione di Asma Fattori di rischio (per lo sviluppo di asma) Fattori di rischio (per lo sviluppo di asma) INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE Iperreattività delle vie aeree Iperreattività BroncostruzioneBroncostruzione Fattori di rischio Fattori di rischio (per le riacutizzazioni) (per le riacutizzazioni) Fattori di rischio Fattori di rischio (per le riacutizzazioni) (per le riacutizzazioni) SintomiSintomi

8 Meccanismi cellulari coinvolti nellinfiammazione delle vie aeree Monocita + Batteri Linfocita Thp Linfocita Th1 Linfocita Th2 Linfocita Mastocita + IgE + Allergene IL - 4 IFNý IFNý, IL - 12 IL -4 RUOLO CENTRALE DEL LINFOCITA T NELLA PATOGENESI DELLASMA Th0

9 Differences between asthma and COPD ASTHMA Sensitizing agent COPDSmoking Asthmatic airway inflammation CD4+ T-lymphocytes Eosinophils COPD airway inflammation CD8+ T-lymphocytes MarcrophagesNeutrophils Airflow limitation Completelyreversible Completelyirreversible

10 Asthma A B C B D COPD Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

11 Characteristics of patients with fixed airflow limitation COPDASTHMA NumberAgeMales/FemalesNS/ExS/SAtopy27 67 + 1.7 19/102/23/43/2919 64 + 1.9 12/714/5/016/19 FEV 1 56 + 3 56 + 2 Reversibility 4.7 + 0.9 8.7 + 2.4* Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

12 Fixed airflow limitation in Asthma and COPD % predicted 0 100 200 300 400 ml 0 2 4 6 8 10 12 14 ** ** FEV 1 changes after oral corticosteroids History of Asthma History of smoking History of Asthma History of smoking Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

13 History of Asthma History of smoking Airway Responsiveness to methacholine Methacholine PC 20 FEV1 (mg/ml) Fixed airflow limitation in Asthma and COPD 0,1 1 10 Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

14 L 1,5 2,0 2,5 3,0 Residual Volume % pred % pred 100 125 150 History of Asthma History of smoking History of Asthma History of smoking * * Fixed airflow limitation in Asthma and COPD Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

15 Fixed airflow limitation in Asthma and COPD 0,5 1,0 1,5 Carbon monoxide diffusion capacity (Kco) % predicted % predicted 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 History of Asthma History of smoking History of Asthma History of smoking *** *** mmol min -1 l- 1 mmol min -1 l- 1 Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

16 HIGH RESOLUTION COMPUTERIZED TOMOGRAPHY (HRCT) SCAN OF THE LUNGS IS DIFFERENT IN PATIENTS WITH FIXED AIRFLOW LIMITATION DUE TO SMOKING OR TO ASTHMA Patients with fixed airflow limitation due to asthma Patients with fixed airflow limitation due to asthma maintain distinct radiological and functional characteristics from patients with a history of smoking, even when they develop fixed airflow limitation, suggesting that fixed airflow limitation does not define a unique disease entity. Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

17 INFLAMMATION Small airway disease Airway inflammation Airway remodeling Parenchymal destruction Loss of alveolar attachments Decrease of elastic recoil AIRFLOW LIMITATION Pathogenesis of COPD

18 SPUTUM % cells % cells 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Macrophages EosinophilsLymphocytesNeutrophils **** Fixed airflow limitation in asthma and COPD History of Asthma History of smoking Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

19 Exhaled NO (ppb) 0 10 20 30 40 50 60 History of Asthma History of smoking Exhaled Nitric Oxide *** Fixed airflow limitation in Asthma and COPD Fixed airflow limitation in Asthma and COPD Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

20 CD4 + / CD8 + p < 0.05 History of Asthma Smoking Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

21 Eosinophils / mm 2 p < 0.01 History of Asthma Smoking Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

22 Differences between asthma and COPD ASTHMA Sensitizing agent COPD Noxious agent Asthmatic airway inflammation CD4+ T-lymphocytes, Th2 Eosinophils COPD airway inflammation CD8+ T-lymphocytes, Tc1 MarcrophagesNeutrophils Completelyreversible Completelyirreversible Airflow limitation

23 W. Busse and R. Lemanske. Immunology of asthma NEJM 2001: 344:350 Th1 and Th2 balance

24 Chemokines-cytokines expression in T cells infiltrating the central airways of asthmatics vs COPD patients CCR4/IL-4 CXCR3/IFN- CXCR3/IFN- e e e e L L L L L ASTHMA COPD COPD ASTHMA Panina Bordignon, Papi A et al J Clin Invest 2001; 107:1357

25 COPD Smokers Non Smokers CXCR3+ cells/mm 2 p = 0.02 Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409

26 CXCR3 + are Tc1 cells D ouble staining CXCR3/CD8 and CXCR3/INF CXCR3 + cells co-express CD8 and INF CXCR3 + are Tc1 cells D ouble staining CXCR3/CD8 and CXCR3/INF CXCR3 + cells co-express CD8 and INF Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409

27 Pathogenesis of COPD Modified from Barnes, 1998 Cigarette smoke or air pollutant Alveolar macrophage Neutrophil Proteases ? CD8+ T-cell Alveolar wall destruction EMPHYSEMA Mucus hypersecretion CHRONIC BRONCHITIS Inflammatory cytokines (IL-8, LTB 4 ) CXCL-10 CXCR3

28 Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma In addition to the eosinophilic airway inflammation observed in patients with asthma, smoking induces neutrophilic airway inflammation A relationship is apparent between smoking history, airway inflammation, and lung function in smoking asthmatics Chalmers GW et al. Chest 2001; 120:1917

29 Cigarette Smoking Impairs the Therapeutic Response to Oral Corticosteroids in Chronic Asthma We conclude that active smoking impairs the efficacy of short-term oral corticosteroid treatment in chronic asthma Chaudhuri R al. Am J Respir Cr Care Med (Dec 1)2003);168: 1308.

30 ASMAAllergeniBPCO Fumo di sigaretta Infiammazione bronchiale Linfociti T CD4+ Eosinofili Infiammazione bronchiale Linfociti T CD8+ Macrofagi, neutrofili RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO ESPIRATORIO COMPLETAMENTEREVERSIBILE NON COMPLETAMENTE REVERSIBILE

31 Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento Asma bronchiale

32 Epidemiologia dellasma Negli ultimi 20 anni la prevalenza di asma è aumentata considerevolmente in molti paesi, soprattutto nei bambini

33 Variazione della prevalenza dei sintomi asmatici nel mondo International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC) Differente prevalenza di asma- rinocongiuntivite ed eczema atopico nel mondo 500000 bambini tra 13-14 anni 155 centri, 56 nazioni Lancet 1998;351:1225 Variazione della prevalenza dei sintomi asmatici nel mondo International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC) Differente prevalenza di asma- rinocongiuntivite ed eczema atopico nel mondo 500000 bambini tra 13-14 anni 155 centri, 56 nazioni Lancet 1998;351:1225

34 Aumento della prevalenza di asma in bambini/adolescenti 1966 { 05101520253035 1992 1982 1989 1975 1992 1982 1994 1989 1992 1982 1992 1982 1991 1979 1989 Finlandia (Haahtela et al) Svezia (Aberg et al) Giappone (Nakagomi et al) Scozia (Rona et al) UK (Omran et al) USA (NHIS) Nuova Zelanda (Shaw et al) Australia (Peat et al) Prevalenza (%) { { { { { { {

35 Fattori di rischio di asma Fattori individuali Predisposizione genetica Atopia Iperresponsività delle vie aeree Sesso Razza/etnia Fattori ambientali Allergeni Infezioni delle vie respiratorie Inquinamento atmosferico Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Fattori socio-economici Dimensioni del nucleo familiare Additivi alimentari e farmaci Obesità Infezioni parassitarie

36 ASMA = MALATTIA GENETICA COMPLESSA GENOTIPO AMBIENTE AMBIENTE FENOTIPO = + ? ? ? ? ? ? IgE specifiche Iperreattivitàbronchiale Sintomi IgE totali Inquinantiatmosferici Sforzo fisico InfezioniAllergeni Eosinofili VEMS

37 5q, 6p, 11q, 13q, 16q e 20p e lasma- atopia. E stata dimostrata una correlazione tra i cromosomi 5q, 6p, 11q, 13q, 16q e 20p e lasma- atopia. Beghe B. Clin Exp Allergy. 2003 Aug;33(8):1111-7. Genetica

38 Fattori in grado di indurre riacutizzazioni asmatiche Infezioni delle vie respiratorie Allergeni Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..) ed esterni (urbani, industriali, ecc..) Esercizio fisico Fattori meteorologici Farmaci Alimenti

39 Riacutizzazioni asmatiche e virus respiratori Le infezioni virali sono causa frequente di riacutizzazioni asmatiche I soggetti asmatici sono più suscettibili allinfezione da rinovirus E dimostrato un sinergismo tra infezioni virali ed esposizione ad allergeni nellindurre le riacutizzazioni e nel determinare la gravità delle riacutizzazioni Papi et al. FASEB J. 2002 Dec;16(14):1934-6. Epub 2002 Oct 04.

40 Fattori di rischio che portano allinsorgenza di asma: allergeni Allergeni domestici Sono quelli liberati da: acari animali a pelo (gatto, cane, coniglio ecc..) scarafaggi miceti Allergeni degli ambienti esterni Sono quelli liberati da: piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc..) ed arboree (oleacee, betulacee, ecc..) miceti Allergeni professionali Erwin EA et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Jan;115(1):74-9.

41 Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento Asma bronchiale

42 E Asma? Episodi ricorrenti di respiro sibilante Episodi ricorrenti di respiro sibilante Tosse notturna Tosse notturna Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aerei Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aerei Le malattie da raffreddamento vanno al petto o richiedono più di 10 giorni per la guarigione Le malattie da raffreddamento vanno al petto o richiedono più di 10 giorni per la guarigione Episodi ricorrenti di respiro sibilante Episodi ricorrenti di respiro sibilante Tosse notturna Tosse notturna Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aerei Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aerei Le malattie da raffreddamento vanno al petto o richiedono più di 10 giorni per la guarigione Le malattie da raffreddamento vanno al petto o richiedono più di 10 giorni per la guarigione

43 Diagnosi di asma Anamnesi ed insieme dei sintomi Esame obiettivo Prove di funzionalità respiratoria Spirometria Test di reversibilità Test di provocazione bronchiale aspecifico Indagini per identificare i fattori di rischio Altre indagini

44 Anamnesi Le è mai capitato di avere mancanza di fiato dopo uno sforzo intenso? Le è mai capitato di svegliarsi per la presenza di respiro sibilante? Le è mai capitato di svegliarsi per un attacco di tosse? Le è mai capitato di avere un episodio di mancanza di respiro durante il giorno a riposo? Esame obiettivo Negativo Sibili telespiratori Broncospasmo serrato

45 Prove di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA ) Il sospetto diagnostico di asma impone la valutazione di VEMS,CVF,VEMS/CVF prima e dopo inalazione di broncodilatatore a breve durata dazione ( Bye e coll. 1992; Li e O Connel,1996 ) Lostruzione è indicata da riduzione rispetto al valore di riferimento di : VEMS VEMS/CVF La REVERSIBILITA è significativa se VEMS>12% e a 200ml dopo B2 agonista a breve durata d azione( ATS,1991 )

46 Diagnosi di asma: Prove di funzionalità respiratoria Test di reversibilità (incremento > 12% rispetto al teorico e variazione > 200 ml**). Da considerare anche in soggetti con VEMS % pred nei limiti della norma, in particolare in età giovanile Test con metacolina o test da sforzo *Rint: Airway resistance misurate con la interrupter technique **Criteri ERS 1993

47 Una curva flusso-volume normale presenta un rapido picco di flusso espiratorio con un graduale declino a zero. FEV1e FVC >80% del predetto FEV1/FVC > 70% del predetto CURVA FLUSSO - VOLUME

48 Curva flusso-volume di tipo ostruttivo Morfologia tipica della curva con concavità verso lalto FEV1/FVC < 70% del predetto FEV1 ( VEMS ): Lieve > 80% Moderata > 50% < 80% Severa > 30 < 50% Molto severa < 30%

49 Curve Spirometriche (VEMS) Tipiche 1 Tempo (sec) 2345 VEMS Volume Soggetto Normale Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore) Soggetto asmatico (prima del broncodilatatore) Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive

50 Prove di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA ) UN QUADRO OSTRUTTIVO REVERSIBILE E/O UN SINGOLO PARAMETRO CLINICO O FUNZIONALE E INSUFFICIENTE PER PORRE DIAGNOSI E NECESSARIO CHE SIANO PRESENTI SINTOMI DI ASMA ALLANAMNESI E CHE VENGANO ESCLUSE ALTRE DIAGNOSI

51 Quando eseguirla? al momento della prima valutazione dopo un periodo di trattamento per documentare il raggiungimento della normalità di funzione respiratoria almeno ogni anno per valutare la stabilità della funzione respiratoria

52 DIAGNOSI DIFFERENZIALE NELL ASMA Neonati e Bambini Malattie vie aeree superiori Ostruzione vie aeree centrali Ostruzione delle piccole vie Adulti BPCO Scompenso cardiaco Ostruzione meccanica delle vie aeree Embolia polmonare Disfunzione laringea

53 INDAGINI SUPPLEMENTARI Variazioni circadiane del PEF (variabilità > 20%) Radiografia del torace Test allergologici Valutazione ORL Presenza eventuale di reflusso gastroesofageo

54 Un indice semplice di variazione del PEF

55 Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo sforzo Spirometria Sindrome ostruttiva? Test di reversibilità Ostruzione reversibile? Test di broncostimolazione Iperreattività bronchiale? Sospetto clinico di Asma sì no sì sì no Trattamento ex adiuvantibus 4-6 settimane no Diagnosi alternative allAsma Diagnosi di Asma no, no, dopo almeno 2 tentativi Diagnosi alternative allAsma

56 Diagnosi di asma Indagini per identificare i fattori di rischio Valutazione anamnestica allergologica approfondita. Skin prick test come indagine di primo livello utilizzando estratti allergenici standardizzati. Il dosaggio delle IgE specifiche sieriche è un esame di secondo livello. Valutazione della presenza di rinite o rinosinusite. Valutazione della presenza di reflusso gastro-esofageo. Valutazione sulla presenza di intolleranza ad aspirina, conservanti alimentari e rischi professionali

57 ALTRE INDAGINI PER LA DIAGNOSI E IL MONITORAGGIO MarkersCommenti Funzione polmonare Spirometria completa Diffusione polmonare Differenza Asma-BPCO Espettorato spontaneo o indotto Eosinofili Altre cellule inf. Contributo alla diagnosi Contributo alla caratterizzazione fenotipica Contributo al monitoraggio Aria esalata NOContributo alla diagnosi (specialmente nel bambino) Contributo al monitoraggio Sangue periferico EosinofiliContributo alla diagnosi Contributo al monitoraggio Smith et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;5(1):49-56. Wenzel S. Clin Exp Allergy. 2003 Dec;33(12):1622-8.

58 Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento Asma bronchiale

59 CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA Caratteristiche cliniche in assenza di terapia Sintomi Sintomi notturni FEV 1 o PEF STEP 4 Grave Persistente STEP 3 Moderato Persistente STEP 2 Lieve Persistente STEP 1 Intermittente Continui Attività fisica limitata Quotidiani Attacchi che limitano Lattività > 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno < 1 volta/settimana Asintomatico e con normale PEF tra gli attacchi Frequenti 1 volta Alla settimana > 2 volte al mese 2 volte al mese 60% predetto Variabilità > 30% 60 - 80% predetto Variabilità > 30% 80% predetto Variabilità 20 - 30% 80% predetto Variabilita < 20% La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità Classificazione di Gravità

60 Classificazione di gravità CLASSIFY SEVERITY Clinical Features during Treatment Symptoms STEP 4 Severe Persistent Continuous Limited physical activity Frequent 60% predicted Variability >30% Nighttime SymptomsFEV 1 o PEF STEP 3 Moderate Persistent Daily Use 2-agonist daily Attacks limit activity >1 time week 60-80% predicted Variability >30% STEP 2 Mild Persistent 1 time a week but <1 time a day >2times a months 80% predicted Variability 20-30% STEP 1 Intermittent <1 time a week Asymptomatic and normal PEF between attacks 2 times a month 80% predicted Variability <20% One of the features of severity is sufficient to place a patient in that category Intensity of treatment Treatment

61 Six-part Asthma Management Program Control of Asthma Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (infrequent) exacerbations Minimal (infrequent) exacerbations No emergency visits No emergency visits Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist No limitations on activities, including exercise No limitations on activities, including exercise PEF circadian variation of less than 20 percent PEF circadian variation of less than 20 percent (Near) normal PEF (Near) normal PEF Minimal (or no) adverse effects from medicine Minimal (or no) adverse effects from medicine Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (infrequent) exacerbations Minimal (infrequent) exacerbations No emergency visits No emergency visits Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist No limitations on activities, including exercise No limitations on activities, including exercise PEF circadian variation of less than 20 percent PEF circadian variation of less than 20 percent (Near) normal PEF (Near) normal PEF Minimal (or no) adverse effects from medicine Minimal (or no) adverse effects from medicine

62 Management of asthma: 2004 update the GINA guidelines Systemic steroids Asthma severity MildIntermittent MildPersistent Moderate Persisten t SeverePersistent Avoidance of risk factors, immunotherapy Short-acting beta-2 agonists as needed Low-dose inhaled steroids Combination of long-acting beta2 agonists with inhaled steroids, and/or LTRA, theophylline

63 Patients currently achieving control Not well controlled Well controlled Rabe et al. Eur Respir J 2000 Only 5% of patients achieve asthma control

64 Six-part Asthma Management Program Control of Asthma Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (infrequent) exacerbations Minimal (infrequent) exacerbations No emergency visits No emergency visits Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist No limitations on activities, including exercise No limitations on activities, including exercise PEF circadian variation of less than 20 percent PEF circadian variation of less than 20 percent (Near) normal PEF (Near) normal PEF Minimal (or no) adverse effects from medicine Minimal (or no) adverse effects from medicine Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (infrequent) exacerbations Minimal (infrequent) exacerbations No emergency visits No emergency visits Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist No limitations on activities, including exercise No limitations on activities, including exercise PEF circadian variation of less than 20 percent PEF circadian variation of less than 20 percent (Near) normal PEF (Near) normal PEF Minimal (or no) adverse effects from medicine Minimal (or no) adverse effects from medicine

65 Time course of asthma control No night symptoms Days % improvement 100 No rescue 2-agonists amPEF Exacerbations YearsMonthsWeeks Exercise/BHR 0 Woolcock, ERS 2000

66 Six-part Asthma Management Program Control of Asthma Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (ideally no) chronic symptoms particularly nocturnal asthma particularly nocturnal asthma PEF circadian variation of less than 20 percent PEF circadian variation of less than 20 percent (Near) normal PEF (Near) normal PEF Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist No limitations on activities, including exercise No limitations on activities, including exercise Minimal (infrequent) exacerbations, hospitalization Minimal (infrequent) exacerbations, hospitalization Minimal (or no) adverse effects from medicine Minimal (or no) adverse effects from medicine Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (ideally no) chronic symptoms particularly nocturnal asthma particularly nocturnal asthma PEF circadian variation of less than 20 percent PEF circadian variation of less than 20 percent (Near) normal PEF (Near) normal PEF Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist Minimal (ideally no) as needed use of β 2 -agonist No limitations on activities, including exercise No limitations on activities, including exercise Minimal (infrequent) exacerbations, hospitalization Minimal (infrequent) exacerbations, hospitalization Minimal (or no) adverse effects from medicine Minimal (or no) adverse effects from medicine

67 Treatment paradigms: Caricatures of Asthma ControlRemission Variable control, symptom-based Steady (waning) control, sub-optimal stable dosing Uncontrolled Time (Months) Level of control

68 Flat mountain top maintained by regular treatment Undulating terrain characterized by peaks and valleys requiring flexible dosing of treatmentUndulating terrain characterized by peaks and valleys requiring flexible dosing of treatment Two alternative views on maintaining asthma control Treatment change

69 Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento Asma bronchiale

70 Management of asthma: 2004 update the GINA guidelines Systemic steroids Asthma severity MildIntermittent MildPersistent Moderate Persisten t SeverePersistent Avoidance of risk factors, immunotherapy Short-acting beta-2 agonists as needed Low-dose inhaled steroids Combination of long-acting beta2 agonists with inhaled steroids, and/or LTRA, theophylline

71 Programma in sei parti per il trattamento dellasma Educare il paziente alla collaborazione al trattamento dellasma 1. Educare il paziente alla collaborazione al trattamento dellasma 2.Valutare e controllare il più possibile la gravità dellasma tramite registrazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria 3.Evitare lesposizione a fattori scatenanti 4.Elaborare piani di trattamento farmacologico per la gestione cronica nei bambini e negli adulti. 5.Elaborare piani individuali per la gestione delle riacutizzazioni 6.Fornire assistenza di follow-up regolare Educare il paziente alla collaborazione al trattamento dellasma 1. Educare il paziente alla collaborazione al trattamento dellasma 2.Valutare e controllare il più possibile la gravità dellasma tramite registrazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria 3.Evitare lesposizione a fattori scatenanti 4.Elaborare piani di trattamento farmacologico per la gestione cronica nei bambini e negli adulti. 5.Elaborare piani individuali per la gestione delle riacutizzazioni 6.Fornire assistenza di follow-up regolare

72 Programma in sei parti per il trattamento dellasma Parte 1:Obiettivi del trattamento a lungo termine Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire gli episodi asmatici e le riacutizzazioni Mantenere la funzionalità respiratoria il più possibile a livelli normali Mantenere i normali livelli di attività, incluse le attività fisiche Evitare gli effetti collaterali del trattamento farmacologico dellasma Prevenire lo sviluppo di una limitazione irreversibile al flusso aereo Prevenire la mortalità per asma Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire gli episodi asmatici e le riacutizzazioni Mantenere la funzionalità respiratoria il più possibile a livelli normali Mantenere i normali livelli di attività, incluse le attività fisiche Evitare gli effetti collaterali del trattamento farmacologico dellasma Prevenire lo sviluppo di una limitazione irreversibile al flusso aereo Prevenire la mortalità per asma

73 Programma in sei parti per il trattamento dellasma Il trattamento più efficace consiste nel prevenire linfiammazione delle vie aeree eliminando i fattori causali Lasma può essere controllata efficacemente nella maggior parte dei pazienti, anche se non può essere guarita I fattori principali che contribuiscono alla mortalità e morbilità per asma sono la sottodiagnosi e il trattamento inadeguato Il trattamento più efficace consiste nel prevenire linfiammazione delle vie aeree eliminando i fattori causali Lasma può essere controllata efficacemente nella maggior parte dei pazienti, anche se non può essere guarita I fattori principali che contribuiscono alla mortalità e morbilità per asma sono la sottodiagnosi e il trattamento inadeguato.

74 Programma in sei parti per il trattamento dellasma Parte 2: Valutazione e monitoraggio della gravità dellasma mediante segnalazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria Programma in sei parti per il trattamento dellasma Parte 2: Valutazione e monitoraggio della gravità dellasma mediante segnalazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria Segnalazione dei sintomi Uso di farmaci sintomatici Sintomi notturni Limitazione alle attività Spirometria per la valutazione iniziale. Picco di flusso espiratorio per le valutazioni seguenti: Valutazione della gravità Valutazione della risposta al trattamento Monitoraggio domiciliare del PEF Importante per i pazienti con scarsa percezione dei sintomi Riportare in un diario le misurazioni quotidiane Valuta la gravità e predice i peggioramenti Guida luso di un sistema a zone per lautogestione dellasma Emogasanalisi arteriosa per riacutizzazioni gravi Segnalazione dei sintomi Uso di farmaci sintomatici Sintomi notturni Limitazione alle attività Spirometria per la valutazione iniziale. Picco di flusso espiratorio per le valutazioni seguenti: Valutazione della gravità Valutazione della risposta al trattamento Monitoraggio domiciliare del PEF Importante per i pazienti con scarsa percezione dei sintomi Riportare in un diario le misurazioni quotidiane Valuta la gravità e predice i peggioramenti Guida luso di un sistema a zone per lautogestione dellasma Emogasanalisi arteriosa per riacutizzazioni gravi

75 Parte 3: Evitare lesposizione ai fattori di rischio Programma in sei parti per il trattamento dellasma Parte 3: Evitare lesposizione ai fattori di rischio Ridurre lesposizione agli allergeni degli ambienti interni Evitare il fumo di tabacco Evitare le emissioni degli autoveicoli Identificare gli irritanti presenti sul luogo di lavoro Analizzare il ruolo delle infezioni nello sviluppo dellasma, specialmente in bambini e lattanti Ridurre lesposizione agli allergeni degli ambienti interni Evitare il fumo di tabacco Evitare le emissioni degli autoveicoli Identificare gli irritanti presenti sul luogo di lavoro Analizzare il ruolo delle infezioni nello sviluppo dellasma, specialmente in bambini e lattanti

76 Farmaci per il controllo dellasma: Glucocorticosteroidi inalatori ß-agonisti a lunga durata dazione Antagonisti recettoriali dei leucotrieni Glucocorticosteroidi orali Metilxantine a lento rilascio Cromoni Parte 4: Trattamento farmacologico Programma in sei parti per il trattamento dellasma Parte 4: Trattamento farmacologico

77 Terapia Farmacologica Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 -agonisti inalatori a rapida azione Glucocorticosteroidi sistemici Anticolinergici Metilxantine ad azione rapida

78 Management of asthma: 2004 update the GINA guidelines Systemic steroids Asthma severity MildIntermittent MildPersistent Moderate Persisten t SeverePersistent Avoidance of risk factors, immunotherapy Short-acting beta-2 agonists as needed Low-dose inhaled steroids Combination of long-acting beta2 agonists with inhaled steroids, and/or LTRA, theophylline

79 Farmaci antiasmatici raccomandati Step 1: Adulti Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni Step 1: Intermittente Nessuno Nessuno Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 - agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

80 Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2: Adulti Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Step 2: Lieve Persistente Glucocorticosteroi di inalatori (< 500 μg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornalieraGlucocorticosteroi di inalatori (< 500 μg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornaliera Antileucotrieni Antileucotrieni Cromoni Cromoni Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 - agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

81 Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3: Adulti Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Step 3: Moderato persistente Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 1000 μg BDP o equivalenti) Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 1000 μg BDP o equivalenti) più β 2 - agonisti inalatori a lunga durata dazione Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, or Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, or Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più teofillina a lento rilascio, o Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più teofillina a lento rilascio, o Glucocorticosteroidi inalatori a dosi più alte (> 1000 μg BDP o equivalenti) Glucocorticosteroidi inalatori a dosi più alte (> 1000 μg BDP o equivalenti) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 - agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

82 Treatment with montelukast 10 mg + budesonide 800 g –Was comparable to doubling the budesonide dose to 1600 g –Had a faster onset of action than doubling the budesonide dose to 1600 g Both treatments were well tolerated, with a significantly (P<0.05) lower incidence of respiratory adverse events with montelukast + budesonide 800 g compared with budesonide 1600 g Clinical Observation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy Montelukast + Budesonide vs higher-dose budesonide

83 Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, Fabbri LM, Greening A, Haahtela T, Holgate ST, Picado C, Leff JA. Montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy-trial). Respir Med. 2000 Jun;94(6):612-21. IMPACT Laggiunta di montelukast in pazienti i cui sintomi non sono bene tollerati dal fluticasone inalatorio, potrebbe fornire un controllo clinico equivalente al salmeteroloLaggiunta di montelukast in pazienti i cui sintomi non sono bene tollerati dal fluticasone inalatorio, potrebbe fornire un controllo clinico equivalente al salmeterolo Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy

84 GOAL study: Aiming for T OTAL OR WELL C ONTROLLED ASTHMA GOAL was designed to test prospectively whether sustained asthma control assessed using a composite measure derived from GINA / NIH guidelines Undulating terrain characterized by peaks and valleys requiring flexible dosing of treatmentUndulating terrain characterized by peaks and valleys requiring flexible dosing of treatment Flat mountain top maintained by regular treatment

85 Farmaci antiasmatici raccomandati Step 4: Adulti Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni Step 4 Grave persistente Glucocorticosteroidi inalatori Glucocorticosteroidi inalatori ( > 1000 μg BDP o equivalenti) più β 2 - agonisti a lunga durata dazione più uno o più dei seguenti, se necessario: più uno o più dei seguenti, se necessario: - Antileucotrieni - Antileucotrieni - Teofillina a lento rilascio - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto) - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto) Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino- sinusite, sensibilità ad ASA, etc) Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino- sinusite, sensibilità ad ASA, etc) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß 2 - agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

86 Classificazione di Gravità dellasma rispetto alla terapia di fondo in atto e indicazioni per i successivi adattamenti Livello attuale della terapia di fondo Livello attuale della terapia di fondo STEP 4 Corticosteroidi in. + β 2 -agonisti lunga durata + altri farmaci STEP 3 Corticosteroidi in. + β 2 -agonisti lunga durata STEP 2 Corticosteroidi in. STEP 1nessuna Livello attuale dei sintomi e della funzione STEP 4 Grave Persistente STEP 3 Moderato Persistente STEP 2 Lieve Persistente STEP 1 Intermittente Lieve persistente Moderato persistente Grave persistente Lieve persistente Moderato persistente Grave persistente Valutare step-down Moderato persistente Grave persistente Grave persistente Grave persistente Grave persistente Grave persistente Grave persistente Valutare step-up Grave persistente Grave persistente Valutare step-up

87 Lassenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste allinterno e tra le classi di gravità Lottenuto controllo dellasma per lungo tempo (3 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste allinterno e tra le classi di gravità (D) Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia con corticosteroidi inalatori o con la combinazione fissa CSI+LABA può essere incrementata per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di corticosteroidi inalatori per uso regolare (B) Step-up e step-down

88 INDICAZIONI ALLIMMUNO TERAPIA NELLASMA LITS può essere indicata nei pazienti con asma allergica, da lieve a moderata, specialmente quando lasma è associata a rinite, in accordo con le indicazioni già definite. Lo scopo è quello di ridurre i sintomi ed il consumo di farmaci, nonché di interferire con la storia naturale della malattia. Limmunoterapia ed il trattamento farmacologico non sono mutuamente esclusivi. Limmunoterapia non deve essere somministrata a pazienti con asma severa persistente o non adeguatamente controllata dalla terapia.

89 FUTURE TERAPIE DELLASMA nuovi corticosteroidi inalatori nuovi corticosteroidi inalatori monosomministrazione giornaliera (mometasone) attivazione locale (ciclesonide) possibili minor effetti collaterali a lungo termine anticorpi monoclonali umanizzati anti-IgE efficaci nellasma e nella rinite allergica indicati nellasma grave (riduzione delle riacutizzazioni inibitori della PD4 (roflumilast, cilomilast) effetto broncodilatatore ed antinfiammatorio efficaci come CSI a bassa dose indicati in particolari fenotipi (ad es. nei pazienti senza eosinofilia)

90 Pazienti a rischio di morte per asma o con asmaquasi-fatale Asma grave: Pregresso episodio di rischio di morte (ventilazione meccanica, acidosi respiratoria, ricovero in terapia intensiva). Ricovero ospedaliero o visita in pronto soccorso per asma nel corso dellanno precedente Terapia con tre o più farmaci antiasmatici Utilizzo eccessivo di ß2 agonisti Difficoltà a mantenere il controllo dellasma Parte 5: Programma in sei parti per il trattamento dellasma Parte 5: Trattamento delle riacutizzazioni gravi dellasma: necessità di ricovero ospedaliero

91 Trattamento delle riacutizzazioni gravi dellasma: necessità di ricovero ospedaliero Caratteristiche comportamentali e psicosociali dei pazienti a rischio: 1. 1.Scarsa aderenza alla terapia 2. 2.Patologie psichiatriche 3. 3.Abuso di alcoolici o droghe 4. 4.Obesità 5. 5.Gravi problematiche sociali o familiari

92 Invio in Ospedale Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF Asma severo o a rischio di morte Trattamento iniziale 2 agonisti a breve durata dazione (fino a 3 somministrazioni/30 min.) Corticosteroidi sistemici Risposta incompleta o scarsa Risposta buona Terapia domiciliare (controllo a breve) Trattamento a domicilio Asma Acuto Asma Acuto

93 Trattamento in Pronto Soccorso Asma Acuto Buona risposta Osservazione per almeno 1 ora Se stabile, dimissione con consiglio di controllo specialistico entro 20gg Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS Trattamento iniziale Broncodilatatori; cortisonici sistemici, O 2 se necessario Risposta incompleta/cattiva Consulenza specialistica pneumologica Buona risposta Dimissione Cattiva risposta Ricovero Insufficienza respiratoria Ricovero in Pneumologia - UTIR o Unitàdi Terapia Intensiva Valutazione funzionale

94 Fernando D. Martinez, M.D. Arizona Respiratory Center The University of Arizona Safety of Long-Acting Beta 2 -Agonists Fernando D. Martinez, M.D. Arizona Respiratory Center The University of Arizona

95 FDA/GSK, Package Insert for ADVAIR, approved March 3, 2006

96

97 Controversies About Safety of Regular Use of Short-Acting Beta 2 -Agonists n The epidemics of asthma deaths in the UK and New Zealand appear to be related to adverse effects of these drugs on airway function and airway hyperresponsiveness Sears, JACI 2002; 110:S322 frequent use of short-acting beta-agonists has been associated with increased risk of death and near- death from asthma…the increased use of short- acting beta-agonists in these situations is symptomatic of poor asthma control, which is the underlying cause of the untoward outcome frequent use of short-acting beta-agonists has been associated with increased risk of death and near- death from asthma…the increased use of short- acting beta-agonists in these situations is symptomatic of poor asthma control, which is the underlying cause of the untoward outcome Nelson, JACI 2006; 117:3

98 Serevent UK Nationwide Surveillance Study n 16 wk, 2:1 salmeterol:salbutamol randomization ratio, double-blind trial in parallel groups n Inclusion criteria included age >12 yrs and a clinical requirement for regular bronchodilator treatment n 16,787 randomized to salmeterol, 8,393 to salbutamol n Among patients with moderate and severe asthma, 72% and 83%, respectively, were taking inhaled corticosteroids concomitantly Castle et al, BMJ, 1993:306:1034

99 Serevent UK Nationwide Surveillance Study: Results n 12 asthma-deaths in salmeterol group, 2 in salbutamol group (2.3 vs. 0.8 /1000 patient-yrs: RR=3.0, p=0.10) n 12 asthma-deaths in salmeterol group, 2 in salbutamol group (2.3 vs. 0.8 /1000 patient-yrs: RR=3.0, p=0.10) n 14 asthma-deaths were in patients with severe disease. For 10/14 patients, their asthma could possibly have been more appropriately treated by earlier or higher doses of glucocorticosteroids n However, allocation to therapy being randomized, this explanation could not explain the excess deaths in the salmeterol group Castle et al, BMJ, 1993:306:1034

100 Salmeterol MDI 42mcg BID + Usual Care (n=13,176) No inhaled long- acting beta 2 -agonist > 12 years of age Placebo MDI BID + Usual Care (n=13,179) Clinic Visit 28 week treatment period Phone contact every 4 weeks 28 week supply of study medication provided R SMART Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial Nelson et al. Chest 2006; 129:15

101 Salmeterol (n=13,176) Placebo (n=13,179) Age, mean 39.2 39.1 Sex, n (%) Female Male 8334 (64) 4703 (36) 8337 (64) 4686 (36) Ethnic Origin, n (%) Caucasian African American Hispanic Asian Other 9281 (71) 2366 (18) 996 (8) 173 (1) 230 (2) 9361 (72) 2319 (18) 999 (8) 149 (1) 224 (2) Baseline Characteristics Peak Expiratory Flow (% Predicted)84.083.8 Nelson et al. Chest 2006; 129:15

102 Asthma Medications at Baseline SalmeterolPlacebo Concurrent Medications, n (%) n=13,176 n=13,179 Subjects using asthma medications at Baseline12,715 (97)12,660 (96) Subjects with no asthma medications at Baseline461 (3)519 (4) Inhaled or oral beta 2 -agonists (excluding inhaled LABAs)12,059 (92)12,043 (91) Inhaled corticosteroids6127 (47)6138 (47) Methylxanthines1766 (13)1767 (13) Leukotriene modifiers1437 (11)1402 (11) Nelson et al. Chest 2006; 129:15

103 SMART Results All Patients and Ethnic Subgroups RR (95% CI)SAL nPLA n1° Endpoint 7.26 (0.89, 58.94)71 4.92 (1.68,14.45)194 3.88 (0.83, 18.26)82 5.82 (0.70, 48.37)61 1.08 (0.55, 2.14)1716 2.29 (0.94, 5.56)167 4.10 (1.54, 10.90)205 1.05 (0.62, 1.76)2928 Asthma Death Asthma Death or Life Threatening Experience Respiratory Death 4.37 (1.25, 15.34)133 1.71 (1.01, 2.89)3722 2.16 (1.06, 4.41)2411 Respiratory Death or Life Threatening Experience 1.40 (0.91, 2.14)5036 TotalN=13176 N=13179 CaucasianN=9281N=9361 African AmericanN=2366N=2319.031.062.125.25.54211686432128 2° Endpoints

104 Total N=13176 N=13179 ICSN=6127N=6138 Non-ICSN=7049N=7041 RR (95% CI)SAL nPLA n1° Endpoint Asthma Death Asthma Death or Life Threatening Experience Respiratory Death or Life Threatening Experience SMART Results All Patients and by ICS Use at Baseline.031.062.25.54211686432128 9090 2.39 (1.10, 5.22)219 2.28 (0.88, 5.94)146 1.60 (0.87, 2.93)2717 1.35 (0.30, 6.04)43 1.24 (0.60, 2.58)1613 2.01 (0.69, 5.86)105 1.21 (0.66, 2.23)2319 4.37 (1.25, 15.34)133 1.71 (1.01, 2.89)3722 2.16 (1.06, 4.41)2411 1.40 (0.91, 2.14)5036 Respiratory Death 2° Endpoints.125

105 Increased Contractile Responses in ASM of Mice Overexpressing the β 2 Adrenoceptor McGraw et al, J Clin Invest 2003;112:619*p=0.02, ** p<0.001

106 Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento Asma bronchiale

107 Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dellApparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Seminari interni del primo trimestre Corso Integrato di Malattie dallApparato Respiratorio e Chirurgia Toracica Anno Accademico 2005-2006 ASMA BRONCHIALE