Malattie poligeniche / multifattoriali

Presentazione sul tema: "Malattie poligeniche / multifattoriali"— Transcript della presentazione:

1 Malattie poligeniche / multifattoriali
fattori di rischio genetici + ambientali fattori di protezione genetici + ambientali FATTORI DI RISCHIO

2 MALATTIE COMPLESSE GENI (Poligeniche) MULTIFATTORIALI AMBIENTE

3 Malattie complesse - Geni e ambiente
Le malattie complesse sono controllate da diversi fattori genetici e ambientali, predisponenti e protettivi Quando il numero dei fattori o il tipo di interazione (additiva, moltiplicativa ) raggiunge la soglia critica, la malattia si manifesta Ogni fattore coinvolto ha un basso effetto fenotipico Numero di Fattori di Rischio Frequenza individui soglia

4 Diminuzione del rischio con il diminuire del grado di parentela
con il probando per una malattia multifattoriale

5 Frequenza di labioschisi in parenti di affetti
Grado di parentela con il probando Frequenza (%) Aumento di rischio Estraneo Fratelli Figli Zii Nipoti Cugini I 40x x x x x

6 Ereditarietà nelle malattie complesse
famiglie in cui la malattia è più frequente, ma non secondo proporzioni fisse valutazione del rischio empirico di ricorrenza il rischio si riduce per parenti con grado di parentela > del 1°

7 s = s = AGGREGAZIONE FAMILIARE
prevalenza della malattia nei fratelli di malati prevalenza della malattia nella popolazione Es. diabete di tipo 1 s = 0.06 0.004 = 15

8 AGGREGAZIONE FAMILIARE
Malattia Frequenza Popolazione % Fratelli s Diabete tipo 1 0.4 6 15 Malattia Celiaca 0.3 11 33 Sclerosi Multipla 0.1 2 20 Spondilite Anchilosante 0.13 7 54 Morbo di Chron 0.06 1.2 Lupus Schizofrenia 0.8 8 10 Epilessia 0.5 5 Labioschisi 4 40 Palatoschisi 0.04 100 Lussazione dell’anca Malattia di Alzheimer 1-6 3-14 2-3 Fibrosi Cistica

9 IDENTIFICAZIONE DEI GENI PREDISPONENTI
ANALISI DI ASSOCIAZIONE CASO-CONTROLLO

10 STUDIO DI ASSOCIAZIONE CASO- CONTROLLO
Polimorfismo Genetico Confronto frequenza alleli nei pazienti e controlli MALATI (casi) SANI (controlli) Polimorfismo Confronto della frequenza degli alleli nei pazienti e controlli

11 ASSOCIAZIONE HLA-DR3 E DIABETE DI TIPO 1
Pazienti (%) Controlli (%) p RR 72 39 <0.001 3.9 Frequenze fenotipiche

12 COINVOLGIMENTO GENI HLA IN
MALATTIE AUTOIMMUNI

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14 Associazione di alleli HLA con alcune malattie autoimmuni
MALATTIA ALLELE ASSOCIATO RR Spondilite Anchilosante B27 90 Artropatia reattiva (es. Sindrome di Reiter) 37 Psoriasi Cw6 13 Malattia di Behcet B51 3.8 Morbo Celiaco DQ2 48 Artrite reumatoide DR4 4.2 Diabete di tipo 1 DR3 3.3 6.4 Lupus Eritematoso Sistemico 3 Malattia di Graves 3.7 Miastenia Gravis 2.5 Sclerosi Multipla DRB1*1501 Penfigo Volgare 14

15 E una volta trovati i geni di una malattia multifattoriale ?
Rilevanza del contributo di ciascun gene in termini di RISCHIO GENETICO ? Utile come test predittivo / screening ?

16 UTILITA’ PRATICA DEI MARCATORI GENETICI IDENTIFICATI
Mody: COME MALATTIE MONOGENICHE: CONFERMA DI DIAGNOSI, DIAGNOSI DIFFERENZIALE, IDENTIFICAZIONE PARENTI CHE HANNO EREDITATO MUTAZIONE

17 DIABETE DI TIPO 1: ASSOCIAZIONE CON HLA-DR
Controlli Pazienti Controlli Pazienti 0.95 RR: 15 RR: 21 0.55 Sensibilita’ specificita’ NO VALORE DIAGNOSTICO 0.30 0.02 HLA-DR3 o DR4 HLA-DR3 /DR4

18 VALORE PREDITTIVO DEI MARCATORI GENETICI
DEL DIABETE DI TIPO 1 NELLE FAMIGLIE CATEGORIA RISCHIO (%) FRATELLO 6 Fratello HLA identico Fratello HLA aploidentico 5 Fratello HLA diverso 1 POPOLAZIONE

19 ASSOCIAZIONE DELLA CELIACHIA CON HLA DQ2
Controlli Pazienti 0.90 Sensibilita’ specificita’ NO VALORE DIAGNOSTICO ANALISI E’ PROSEGUITA PER CAPIRNE IL<MECCANISMO 0.30 HLA-DQ2

20 VALORE PREDITTIVO DELLA TIPIZZAZIONE HLA NELLE FAMIGLIE
CATEGORIA RISCHIO (%) FRATELLO/FIGLIO HLA ~20 HLA POPOLAZIONE

21 ASSOCIAZIONE DI APOE con
MORBO DI ALZHEIMER

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23 APOE Allele Frequencies in Controls and Individuals with AD
Normal Controls (n=304) All Individuals with AD (n=233) Individuals with AD and Positive Family History of Dementia  1 (n=85) e2 9.0% 3.9% 5.9% e3 76.5% 60.5% 48.2% e4 13.7% 35.6% 45.9%

24 e2/e2 1.3% 0% e2/e3 12.5% 3.4% 3.5% e2/e4 4.9% 4.3% 8.2% e3/e3 59.9%
APOE Genotypes in Controls and Individuals with AD APOE Genotype Normal Controls (n=304) All Individuals with AD (n=233) Individuals with AD and Positive Family History of Dementia  1 (n=85) e2/e2 1.3% 0% e2/e3 12.5% 3.4% 3.5% e2/e4 4.9% 4.3% 8.2% e3/e3 59.9% 38.2% 23.5% e3/e4 20.7% 41.2% 45.9% e4/e4 0.7% 12.9% 18.8% Modified from Jarvik et al (1996)

25 705 persone con Alzheimer con >60 anni
In presenza di E4 si abbassa l’età di insorgenza

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27 Mayeux et al., NEJM 1998

28 Mayeux et al., NEJM 1998

29 GENOTIPO SENSIBILITA’ SPECIFICITA’
E4/E % % Mayeux et al., NEJM 1998

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