Workshop 2: Il paziente con problematiche neuropsichiatriche e neurocognitive Moderatori: E. Sagnelli, F. Suter Discussant: F.v. Schloesser Strategie di.

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1 Workshop 2: Il paziente con problematiche neuropsichiatriche e neurocognitive Moderatori: E. Sagnelli, F. Suter Discussant: F.v. Schloesser Strategie di scelte terapeutiche V. Tozzi

2 Guidelines and Clinical Expertise: the Italian Algorithm to build the future with the patients Roma, Istituto Superiore Sanità 15-16 dicembre 2010 Conference Chairmen: Mauro Moroni - Vincenzo Vullo Workshop 2: Il paziente con problematiche neuropsichiatriche e neurocognitive Strategie di scelte terapeutiche Valerio Tozzi INMI L. Spallanzani - Roma

3 HIV Fattori di rischio CV Invecchiamento

4 Agire sui fattori di rischio per deficit cognitivi Demenze vascolari, m. Alzheimer, HAND: Invecchiamento fisiologico:

5 Agire sui fattori di rischio per deficit cognitivi Demenze vascolari, m. Alzheimer, HAND: Bassi livelli di istruzione Etilismo Trauma cranico commotivo Fumo Diabete Infarto, accidenti cerebrovascolari Dislipidemia Obesità Inattività fisica Basso nadir CD4 Invecchiamento fisiologico: Bassi livelli di istruzione Inattività mentale Inattività fisica Isolamento sociale- relazionale

6 Costituzione della Repubblica Italiana Articolo 34 Listruzione inferiore, impartita per almeno 8 anni, è obbligatoria e gratuita.

7 Costituzione della Repubblica Italiana Articolo 34 Listruzione inferiore, impartita per almeno 8 anni, è obbligatoria e gratuita.

8 Agire sui fattori di rischio per deficit cognitivi Demenze vascolari, m. Alzheimer, HAND: Bassi livelli di istruzione Etilismo Trauma cranico commotivo Fumo Diabete Infarto, accidenti cerebrovascolari Dislipidemia Obesità Inattività fisica Basso nadir CD4 Invecchiamento fisiologico: Bassi livelli di istruzione Inattività mentale Inattività fisica Isolamento sociale- relazionale

9 HAND: strategie di terapia ARV Ricercare attivamente la presenza di deficit cognitivi Prevenire il calo dei CD4 Nel paziente con HAND iniziare precocemente la terapia ARV Privilegiare farmaci a maggiore penetrazione SNC Monitorare la risposta alla terapia Ricercare la presenza di dissociazione plasma/SNC nei non responders

10 Kaplan-Meier plots of the probability of remaining cognitively impaired in the 94 cognitively impaired HIV+ patients, by month of HAART 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Months since HAART 01224486036 Proportion remaining impaired Tozzi V, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 45: 174-82

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12 Tozzi et al. JAIDS 2007

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14 Randomized Studies with HAART in naive-patients: HIV RNA <400 copies/ml at Week 48 (ITT) 01020304050607080 Study 863: Kaletra+d4T+3TC 2 DuPont 006: EFV+ZDV+3TC 3 Agouron 542: NFV BID+d4T+3TC 4 Atlantic: IDV+d4T+ddI 5 Agouron 542: NFV TID+d4T+3TC 4 Atlantic: 3TC+d4T+ddI 5 Atlantic: NVP+d4T+ddI 5 DuPont 006: EFV+IDV 3 Glaxo 3005: ABC+ZDV+3TC 6 DuPont 006: IDV+ZDV+3TC 3 Glaxo 3005: IDV+ZDV+3TC 6 DuPont 043: EFV+d4T+3TC 1 Percentage of patients 1 Luskin-Hawk et al., 37 th IDSA 1999, Abstract 349; 2 Rockstroh et al., 5 th International Congress on Drug Therapy in HIV-Infection 2000, Glasgow, UK, Poster 43; 3 Staszewski et al., 7 th ECCATHI 1999, Lisbon, Portugal, Abstract 129; 4 Viracept Prescribing Information, Agouron Pharmaceuticals Inc, 2001; 5 Squires et al., 13 th International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa, Abstract LbPeB 7046; 6 Katlama et al., 8 th CROI 2001, Chicago, USA, Abstract 316.

15 Randomized Studies with ARVs in patients with HAND: Changes (?) in NC performance at Week ?? (ITT) 01020304050607080 ZDV (vs placebo) 1 Percentage of patients 1 Schmitt, 1988. 2 Sidtis, 1993. 3 Price, 1999, 4 Clifford, 2005, 5 Brew, 2007. 6 Clifford, 2009. 7 Winston, 2010. ABC-stable HAART vs placebo-stable HAART 5 ZDV (vs placebo) 2 NVP-ZDV-ddI (vs ZDV-ddI vs ZDV-ddI ) 3 EFV-ZDV-3TC vs EFV-ZDV-3TC-ABC vs ZDV-3TC-ABC 4 EFV-ZDV-3TC vs EFV-ZDV-3TC-ABC vs ZDV-3TC-ABC 6 EFV-TDF-FTC vs AZV/rtv-TDF-FTC vs ZDV-ABC-TDF-FTC 7

16 01020304050607080 Percentage of patients 1 Brew, 2007. ABC-stable HAART vs placebo-stable HAART 1 Randomized Studies with HAART in patients with HAND: CSF HIV RNA <40 (?) copies/ml at Week ?? (ITT) CSF HIV RNA -0.64 log CSF HIV RNA -0.26 log p=NS

17 Studies on effects of ARV therapy on cognition (yrs 1988-2005) Author, yearDesignCD4 n. pts (% Imp) ARV / HAARTEffects of HAART/ARVPersistent impairm Mts F-up NP Battery (controlled) Drugsn.BetterNo diffWorseYesNotestdom Schmitt, 88Rand, c281ZDV vs pla1--466 Sidtis, 93Rand, c49140 (100)ZDV vs pla1--1676 Tozzi, 93Obs16530 (100)ZDV112118 Ferrando, 98Cross296130 (37)HAART--n.a.64 Price, 99Rand, c251.313NVP-….41343 Tozzi, 99Obs1726 (81)PI-NRTI15118 Sacktor, 99Obs364411 (87)PI-NRTI2433 Tozzi, 01Obs11428 (57)PI-NRTI45118 Suarez, 01Obs10091 (58)HAART3933 Cohen, 01Obs65126HAART--3655 Sacktor, 02Cross178523 (75)HAART y/nn.a.87 Richardson, 02Cross416149 (42)HAART y/nn.a.88 Marra, 03Prosp25925IDV-NRTI4CSF--243 Ferrando, 03Obs249141 (62)PI-NRTI3064 Sacktor, 03Prosp28149 (100)HAART--1822 Letendre, 04Prosp11731 (100)HAARTCSF--15209 Robertson, 04Prosp22648 (62)HAARTCSF--6136 Cysique, 04Cross229141 (40)HAART y/nn.a.10 Clifford, 05Rand, c219303EFV-….3--632

18 Studies on effects of ARV therapy on cognition (yrs 2006-2010)

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21 CPE: studi con end point su test neuropsicologici e HIV RNA liquor CysiqueTozziEllisLetendreMarra StudioUCSD CITNIIDALLRTCHARTERACTG 736 N° pazienti371852,63665326 CPE: VL CSF VLNo CSF VL N° di test NP6153No TNP4 CPE: Test NP Meglio -Stabile ProspetticoSi ControllatoNo Test NP normalizz.SiNo - Cysique et al, Neurology 2009, 73(5):342-8; Tozzi et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2009;52:56–63; Ellis et al, Annual Meeting American Neurological Association 2009; Letendre, CROI 2009; Marra et al, AIDS 2009, 23(11):1359-66

22 Canestri, CID 2010

23 RMN cerebrale Esame liquor 5 Inizio o ottimizzazione ART con farmaci ad elevata penetrazione/efficacia nel SNC 7,8 Dopo 6 mesi: Anamnesi e EO mirati, esame NP e IADL Miglioramento Proseguimento ART 7,8 Non miglioramento Ottimizzazione ART 7,8 Diagnosi: HAD, MND Diagnosi: ANI Trattamento e monitoraggio di HAND Valutazione HIV RNA su plasma e liquor 5 Ricerca ed eventuale trattamento di altre cause Se 2 fattori di rischio 6

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25 RMN cerebrale Esame liquor 5 Inizio o ottimizzazione ART con farmaci ad elevata penetrazione/efficacia nel SNC 7,8 Dopo 6 mesi: Anamnesi e EO mirati, esame NP e IADL Miglioramento Proseguimento ART 7,8 Non miglioramento Ottimizzazione ART 7,8 Diagnosi: HAD, MND Diagnosi: ANI Trattamento e monitoraggio di HAND Valutazione HIV RNA su plasma e liquor 5 Ricerca ed eventuale trattamento di altre cause Se 2 fattori di rischio 6