L’iperglicemia prolungata determina importanti patologie

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2 L’iperglicemia prolungata determina importanti patologie

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4 interessanti l’endotelio vascolare
Un elemento centrale nella patologia da iperglicemia è rappresentato da danni interessanti l’endotelio vascolare GLUCOSIO Microcircolo retina, rene, nervi periferici Alterazioni retiniche (cecità) Insufficienza renale Neuropatie periferiche Endotelio arterie medio calibro Aterosclerosi Neoformazione matrice extracellulare e alterazioni elasticità Alterazioni endoteliali, aumento della permeabilità ed edemi, vasospasmo Danno endoteliale, adesione di leucociti e piastrine RIDUZIONE DEL LUME VASALE, SCLEROSI, TROMBOSI,

5 Vie metaboliche responsabili del danno da iperglicemia
AUMENTATA FORMAZIONE DI SORBITOLO E FRUTTOSIO MEDIATA DA ALDOSIO REDUTTASI II. PRODUZIONE DI ADVANCED GLYCATION END-PRODUCTs (AGE) III. AUMENTATA PRODUZIONE DI DIACILGLICEROLO E ATTIVAZIONE DI PROTEIN CHINASI C IV. AUMENTO DELLA VIA DI FORMAZIONE DELLA ESOSAMINA

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7 – “Reactive Oxygen Intermediates” -
Tutti i danni da iperglicemia sembrano derivare da una primitiva aumentata produzione di ROIs – “Reactive Oxygen Intermediates” - Aldosio reduttasi N-acetil glucosamina

8 - O2- GLUCOSIO GLUCOSIO 6-P FRUTTOSIO 6-P FRUTTOSIO 1,6-DIP SORBITOLO
UDP-N-ACETILGLUCOSAMINA transchetolasi Pentosio-5P Eritrosio-5P Via dei pentoso P Tiamina (B1) + GLICERALDEIDE 3-P 1,3 DIP-GLICERATO Gliceraldeide 3-P deidrogenasi (GAPDH) O2- - PIRUVATO DIACILGLICEROLO METILGLIOSSALE MITOCONDRIO

9 Poly ADP-ribose polymerase
Gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi L’aumentata formazione di radicali dell’ossigeno da parte dei mitocondri come conseguenza di un’aumentata metabolizzazione del glucosio in cellule in cui il trasporto di questo non è regolato dall’insulina comporta un inibizione di della gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi e, di conseguenza, un accumulo di metaboliti che vengono utilizzati per la formazione di sorbitolo, N-acetiglucosamina, diacilglicerolo e mettilgliossale

10 I. AUMENTATA FORMAZIONE DI SORBITOLO E FRUTTOSIO
D-GLUCOSIO D-SORBITOLO D-FRUTTOSIO CHO HCOH CH2OH Aldol reduttasi CH2OH HCOH Sorbitol deidrogenasi CHO CO HCOH CH2OH NADPH + H+ NAD NADP+ NADH + H+

11 Elevato NADH/NAD Stress ossidativo Gliceraldeide 3-P AGEs

12 II. PRODUZIONE DI ADVANCED GLYCATION END-PRODUCTs (AGE)

13 1 3 2

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15 III. AUMENTATA PRODUZIONE DI DIACILGLICEROLO E ATTIVAZIONE DI PROTEIN CHINASI C
GLUCOSIO GLUCOSIO 6-P FRUTTOSIO 6-P GLICERALDEIDE 3-P DI-IDROSSI ACETON-P a GLICEROL-3-P DIACIL GLICEROLO

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17 IV. AUMENTO DELLA VIA DI FORMAZIONE DELLA ESOSAMINA
GLUCOSIO GLUCOSIO 6-P FRUTTOSIO 6-P GLUCOSAMINA 6-P UDP-N-ACETILGLUCOSAMINA Glutamina:fruttosio 6-P amidotransferasi (GFAT) Acetilglucosaminazione di fattori di trascrizione o altre proteine