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Gene Mutations and Disease
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Mutazioni somatiche: Nuove mutazioni che insorgono casualmente nelle cellule somatiche o nella linea germinale di singoli individui. Le mutazioni “germinali” possono essere trasmesse alla progenie e dunque affermarsi nella popolazione.
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Mutazioni ereditarie o germinali
Egg Sperm Mutation Occurs Fertilized Egg Mutation Reproductive Bone Pancreas Brain Body Cells of Offspring
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Mutazioni acquisite Normal Bone Cell Mutation Occurs Altered Gene
Altered Bone Cells Normal Bone Cells
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Gene Mutations Mismatch Deletion Repetition Deletion
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Tipi di mutazioni Mutazioni puntiformi: di un singolo nucleotide
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creazione del codone di stop
Mutazioni non senso creazione del codone di stop CAG Codone per glicina TAG: Codone di STOP
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Cambiamento di aminoacido
Mutazioni missenso Cambiamento di aminoacido
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Cambiamento di aminoacido
Mutazioni silenti Cambiamento di aminoacido
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Mutazione per inserzione o delezione
Inserzioni /Delezioni puntiformi (Scivolamento della cornice di lettura) Inserzioni /Delezioni di regioni più o meno ampie Ile Ile Phe Gly Sequenza normale 5’- GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC -3’ Sequenza mutata 5’- GAA AAT ATC ATT GGT GTT TCC – Ile Ile Gly
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Le mutazioni rappresentano il combustibile che alimenta il motore dell’evoluzione.
L’insorgenza casuale e costante di mutazioni anche deleterie in una proporzione di individui di una specie può dunque essere vista come il prezzo da pagare alla possibilità di adattamenti evolutivi occasionali.
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La stragrande maggioranza delle mutazioni insorte casualmente non ha alcun effetto visibile (mutazioni neutre); di contro, mutazioni “patogene” possono causare direttamente una malattia genetica o contribuire alla suscettibilità verso una malattia.
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ANOMALIE CROMOSOMICHE
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Quali sono le anomalie cromosomiche
Di numero trisomie Monosomie Di struttura traslocazioni inversioni delezioni duplicazioni
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Gravità delle anomalie cromosomiche
La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni interessati Tanto più grave è lo sbilanciamento cromosomico tanto più precoce sarà l’interruzione di gravidanza
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La frequenza delle anomalie cromosomiche è:
Direttamente correlata con l’età materna Inversamente correlata con l’epoca gestazionale
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Anomalie cromosomiche
Autosomi Trisomia 13 Patau syndrome 1:22000 Trisomia 18 Edwards Syndrome 1:10000 Trisomia 21 Down Syndrome 1:800 Cromosomi sessuali XO Turner Syndrome 1:3000 (femmine) XXX Triplo-X 1:1200 (femmine) XXY Klinefelter Syndrome 1:500 (maschi) XYY Jacobs Syndrome 1:1000 (maschi)
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1. ANEUPLOIDIE (anomalie numeriche)
Malattie dovute ad aberrazioni cromosomiche. 1. ANEUPLOIDIE (anomalie numeriche) - sindrome di Down - sindrome di Klinefelter - sindrome di Turner
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Sindrome di Down Presenza di Tre cromosomi 21
Ritardo Mentale più o meno grave Maggiore predisposizione alle Infezioni, particolare suscettibilità alla Leucemia, possibilità difetti cardiaci congeniti, Predisposizione al diabete mellito
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Sindrome di Down Cranio Piccolo faccia rotonda con fronte bombata,
Caratteristiche somatiche Cranio Piccolo faccia rotonda con fronte bombata, naso piccolo con narici allargate. Pieghe epicantiche sopra gli occhi
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Trisomia del cromosoma 13
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Sindrome di Klinefelter frequenza alla nascita di 1:1000
Ipogonadismo bassi livelli di testosterone, mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e quindi sterilità; sproporzione tra lunghezza degli arti e lunghezza del tronco Altezza superiore alla media
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Sindrome di Turner bassa statura, infantilismo sessuale e sterilità.
malformazioni cardiache, renali, aspetti somatici peculiari
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Anomalie Cromosomiche e Cancro
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Leucemia mieloide cronica
presenza di un cromosoma anomalo, il cosiddetto cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1, origina dalla traslocazione reciproca i cromosomi 9 e 22. Sul cromosoma 9 si trova un oncogene abl, che svolge ruolo importante nella crescita delle cellule normali.
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Traslocazioni cromosomiche
Traslocazione 8>14 del sarcoma di Burkitt Traslocazione 9>22 della leucemia mieloide cronica (cromosoma Filadelfia)
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Leucemia mieloide cronica
il gene abl viene rotto in due pezzi: uno rimane sul cromosoma 9 l'altro si trasferisce sul cromosoma 22 e si fonde con un frammento di un altro gene chiamato bcr In conseguenza di questo scambio genetico si viene a creare un nuovo gene, che prima non esisteva, chiamato bcr/abl. Il nuovo gene di fusione bcr/abl produce una proteina anomala, molto più potente nello stimolare la crescita delle cellule.
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Amplificazione genica
Amplificazione di N-MYC nel neuroblastoma. Il gene normalmente presente sul cromosoma 2p viene amplificato come come una regione integrata nel cromosoma
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Variabilità di trasmissione ed espressione genica
• Anticipazione: il fenomeno per cui l’età di insorgenza di una malattia diminuisce e/o la gravità del fenotipo aumenta da una generazione all’altra Esempi: malattia di Huntington’s, distrofia muscolare miotonica, sindrome da X fragile (nella maggior parte dei casi è il risultato della espansione da ripetizione di triplette nucleotidiche)
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Imprinting: espressione del carattere genetico che è diversa a seconda se sia stato trasmesso l’allele materno o paterno determinato soprattutto da una diversa metilazione del DNA nella linea germinale
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Malattie associate ad espansioni ripetute di trinucleotidi
Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono con l’espressione del gene o della proteina codificata
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Espansione delle ripetizioni nella distrofia miotonica (AD, 1/10.000)
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Malattie del muscolo scheletrico e del sistema nervoso periferico
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Malattie del sistema nervoso centrale
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Sindrome dell’ X fragile
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Sindrome dell’ X fragile
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