I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore

Presentazione sul tema: "I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore"— Transcript della presentazione:

1 I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore
Fano 7 Ottobre 2007 Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile U.O. Terapia del Dolore -Fano ( PU ) Tel Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD

2 I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore
Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD

3 Oppioidi: come, quando, perché

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5 Da SINTOMO a MALATTIA Dolore cronico
Esperienza soggettiva multidimensionale Terapia personalizzata Da SINTOMO a MALATTIA

6 Componente nocicettiva Componente neuropatica Componente psicologica
Dolore cronico: fenomeno multidimensionale Componente nocicettiva Componente neuropatica Componente psicologica Somatica Viscerale

7 Il dolore cronico in oncologia
Prevalenza del dolore nei pazienti oncologici Il 74% dei pazienti ha dolore Sede unica/plurima 20/80% Nocicettivo/neuropatico/misto 40/10/50%

8 Il dolore cronico è dolore cronico, l’impatto sulla qualità di vita è lo stesso, sia che si tratti di dolore da cancro che di dolore non da cancro. Un dolore di entità rilevante va trattato comunque con oppiacei forti, operando scelte che seguano le necessità del paziente……..

9 Terapia del dolore oncologico: dalla scala OMS di 20 anni fa…
3 Freedom from cancer pain Opioid for moderate to severe pain Nonopioid  Adjuvant 2 Pain persisting or increasing Opioid for mild to moderate pain Nonopioid  Adjuvant Nonopioid  Adjuvant Pain persisting or increasing 1 The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management-medical therapies remain the mainstay of chronic cancer pain management.

10 Terapia del dolore l'attuale piramide OMS
Blocchi neurolitici, impianti intratecali 5% switching degli oppiacei Switching o cambio via di somministrazione 10-20% 3° scalino 2° scalino 75-85% 1° scalino

11 Trasmissione centrale dello stimolo algogeno

12 Azione degli oppiacei Riduzione del rilascio di neurotrasmettitore dal primo neurone Inibizione del neurone di secondo ordine

13 Oppioidi: controllo discendente inibitorio
Talamo Sostanza grigia periacqueduttale Mesencefalo Via endorfinergica Ponte NRM Bulbo Via discendente dopaminergica A-Delta Midollo spinale C

14 Controllo discendente inibitorio
Gli oppioidi endogeni (endorfina, enkefalina, dinorfina) esplicano un azione selettiva sulla neurotrasmissione centrale a livello pre-sinaptico e post-sinaptico. L’inibizione pre-sinaptica blocca il rilascio di sostanza P nelle lamine delle corna posteriori, mentre a livello post-sinaptico viene innalzata la soglia di stimolazione mediante iperpolarizzazione.

15 Paracetamolo Cannabinoidi Monoammine Oppiacei Cannabinoidi Oppiacei Amminoacidi Oppiacei FANS

16 Determinanti nell’effetto degli oppioidi
Biodisponibilità (correlata alla via di somministrazione) Passaggio della BEE Affinità per il recettore Tipo d’azione sul recettore Potenza intrinseca del farmaco

17 ridotto peso molecolare
Passaggio della BEE favorito da: ridotto peso molecolare lipofilia basso grado di ionizzazione scarso grado di legame proteico

18 Passaggio della BEE e lipofilia
Barriera-ematoencefalica Sistema vascolare Sistema nervoso centrale M M F F Fentanyl Morfina molec.idrof

19 Affinità recettoriale
“capacità di un oppioide di legarsi al suo recettore” ELEVATA AFFINITA’ quasi tutte le molecole si legano (morfina) BASSA AFFINITA’ una percentuale limitata di molecole si lega (d-propossifene)

20 Recettori: sottotipi Recettori  (suddivisi in 1 e 2) Recettori k (suddivisi in k1, k2 e k3) Recettori  (suddivisi in 1 e 2) Recettori 

21 Recettori   - ENDORFINA SEDE OPPIOIDE ENDOGENO SOVRASPINALE
ATTIVITA’ PRINCIPALE ANALGESIA EFFETTI COLLATERALI - DEPR. RESPIRATORIA - EFF. GASTROENTERICI

22 Recettori k DINORFINA SPINALE + CORTICALE ANALGESIA SEDAZIONE + MIOSI
OPPIOIDE ENDOGENO DINORFINA SEDE SPINALE + CORTICALE ATTIVITA’ PRINCIPALE ANALGESIA EFFETTI COLLATERALI SEDAZIONE + MIOSI

23 Recettori  ? SEDE SPINALE OPPIOIDE ENDOGENO ENKEFALINE
ATTIVITA’ PRINCIPALE ANALGESIA EFFETTI COLLATERALI ?

24 Recettori  ? ? SEDE OPPIOIDE ENDOGENO ATTIVITA’ PRINCIPALE - DISFORIA
- ALLUCINAZIONI - STIM. RESPIRATORIA EFFETTI COLLATERALI

25 Azione degli oppiacei sui recettori
Analgesia m m1 m2 k k1 k2 k3 d Agonisti Fentanyl ++++ + Morfina +++ ++ Codeina Ossicodone • Agonisti-antagonisti Buprenorfina Altri effetti, centrali e periferici Attività stimata dei diversi oppiacei per i differenti recettori degli oppioidi, espressa come concentrazione in nM necessaria per occupare il 50% dei siti recettoriali: ++++ 0,01-1 nM; 1,1-10 nM; ++ 10,1-100 nM; + 100, nM. • attività per il recettore K

26 I recettori oppioidi sono presenti anche a livello delle terminazioni nervose periarticolari, e aumentano di numero in seguito a processi infiammatori Stein, 1991

27 Interazione oppioide-recettore
Agonisti puri (morfinomimetici) Agonisti parziali Agonisti-Antagonisti

28 Entrambi i recettori attivati
Agonista oppioide (morfina) μ μ κ κ Agonista Entrambi i recettori attivati azioni oppioidi

29 Agonista - antagonista (nalbuphine)
μ κ Attivazione del recettore κ ma occupazione, senza attivazione, del recettore μ

30 Oppioide agonista parziale
Agonista oppioide Oppioide agonista parziale (Buprenorfina) k k Attivazione parziale

31 Nessuna attivazione del recettore
Agonista oppioide Antagonista oppioide k k Antagonista Nessuna attivazione del recettore naloxone

32 Agonisti-antagonisti:
Analgesici oppioidi Agonisti Morfina Codeina Metadone Tramadolo Fentanyl Ossicodone Antagonisti: Naloxone Agonisti parziali: Buprenorfina Agonisti-antagonisti: Pentazocina

33 Oppiacei disponibili sul mercato italiano
Codeina Tramadolo Buprenorfina Morfina Ossicodone Fentanyl Metadone Deboli (4<VAS<6) Forti (VAS ≥ 7)

34 Dolore nocicettivo di grado moderato
Oppiacei deboli Codeina Tramadolo Buprenorfina Oppiacei forti

35 Oppiacei deboli Codeina 180 mg Tramadolo 400 mg Effetto tetto:
Possibilità di rotazione Stipsi (prevenibile) Non dipendenza

36 Codeina OPPIACEI MINORI Nel dolore da cancro l’associazione
Paracetamolo 500 mg – Codeina 30 mg, somministrata fino ad un massimo di 6 compresse/die, ha prodotto buona analgesia nel 54% dei pazienti trattatti. Vuillemin, 1992

37 Particolarmente utilizzata è l’associazione codeina - paracetamolo
OPPIACEI MINORI CODEINA Particolarmente utilizzata è l’associazione codeina - paracetamolo Effetto analgesico additivo

38 Codeina Effetti collaterali: Costipazione Modesta sedazione Nausea
OPPIACEI MINORI Codeina Effetti collaterali: Costipazione Modesta sedazione Nausea Vomito

39 È efficace nel trattamento del dolore a dosi
OPPIACEI MINORI Codeina È efficace nel trattamento del dolore a dosi comprese tra 30 e 60 mg p.o. Dieci mg sono sufficienti a determinare un’attività antitussigena.

40 Vie di somministrazione
CODEINA Vie di somministrazione OS

41 TRAMADOLO OPPIACEI MINORI Debole azione sui recettori 
Ridotti effetti collaterali Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico) Buona potenza analgesica

42 Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico)
Buona potenza analgesica

43 TRAMADOLO Effetti collaterali Nausea Vomito Sedazione Secchezza fauci
OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Effetti collaterali Nausea Vomito Sedazione Secchezza fauci

44 TRAMADOLO Assenza di depressione respiratoria
OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Assenza di depressione respiratoria Utilità in pazienti con problemi respiratori, anziani, defedati

45 TRAMADOLO Indicazioni
OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Indicazioni Cervicalgie e dorsalgie Dolori articolari Dolore associato ad osteoporosi Dolore postoperatorio Dolore da colica Dolore da cancro (II scalino) Dolore ostetrico Dolore toracico (compresi angina e infarto)

46 Vie di somministrazione
TRAMADOLO Vie di somministrazione OS Rettale E.V. I.M.

47 Tramadolo Basso potenziale di abuso Mancanza di effetti epatotossici Mancanza di effetti cardiotossici Effetto tetto

48 Dolore nocicettivo di grado severo
Oppiacei forti morfina metadone fentanyl buprenorfina Ossicodone

49 Morfina Fentanyl Ossicodone Buprenorfina Tramadolo
Oppioidi nel trattamento del dolore cronico oncologico e non Razionale di una scelta Morfina Fentanyl Ossicodone Buprenorfina Tramadolo

50 Morfina (Oramorph®, MS Contin®, Skennan®)
Sciroppo, gocce, fiale Durata di azione: 3-4 ore Indicazione: breakthrough pain Formulazioni “continuous release”: cpr, cps Durata di azione: 8-12 ore Indicazione: dolore nocicettivo continuo

51 Vie di somministrazione
MORFINA Vie di somministrazione OS Rettale E.V. I.M. Sottocutanea Intratecale

52 Metadone (Eptadone®) Formulazione: sciroppo, fiale
Durata d’azione: 8-12 ore Basso potenziale psichico Basso costo Potenziale accumulo di metaboliti a lunga durata d’azione Incompleta cross-reattività con gli altri oppioidi forti Controindicazioni: Pazienti anziani Pazienti defedati

53 Metadone > morfina maggior potenza maggiore biodisponibilità
assenza di metaboliti attivi

54 Vie di somministrazione
Fentanyl Vie di somministrazione Via Transmucosale Via transdermica

55 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanyl: la molecola
AGONISTA PURO assenza di effetto tetto ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA: elevata lipofilia basso peso molecolare ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI μ Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15):

56 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: confronto tra le formulazioni
gel contenente fentanil lamina protettiva membrana porosa cerotto a reservoir strato adesivo RESERVOIR MATRICE molecole di fentanil cute circolo sistemico lamina protettiva strato adesivo con fentanil sistema a matrice molecole di fentanil cute circolo sistemico

57 Che cosa è il BTP? Il breakthrough pain consiste
in un aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi) R.K. Portenoy, 1990

58 BTP o Dolore Episodico Intenso
Definizioni “Aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi)” “Transitoria esacerbazione del dolore che compare in una situazione di dolore persistente altrimenti stabile” Portenoy, Pain 1990 Qui abbiamo un’altra definizione del DEI del prof. Mercadante del 2002. Mercadante, Cancer 2002

59 Dolore Cronico - Trattamento Controllo costante del dolore
Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication Controllo costante del dolore Dolore Persistente Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

60 Dolore Episodico Intenso - Trattamento
Dose fissa a orari fissi DEI – non controllato Dolore Persistente Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

61 Over Medication: trattamento inadeguato
Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici Over Medication Terapia analgesica di base - ATC DEI Dolore Persistente Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

62 Short onset 25% rapid OT absorption
Fentanyl moves across the blood brain barrier in 3-5 minute ACTIQ

63 DEI - Trattamento corretto Trattamento “al bisogno”
Terapia di base e terapia al bisogno Trattamento “al bisogno” Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) Dolore Persistente Terapia analgesica di base - ATC Tempo

64 Fisiologia Mucosa Orale
Grande superficie Temperatura uniforme Alta permeabilità Molto vascolarizzata Assorbimento elevato e rapido

65 Fentanil citrato orale transmucosale ACTIQ
200 mcg 400 mcg 600 mcg 800 mcg 1200 mcg

66 Possibilità di rotazione Stipsi (prevenibile)
Agonisti parziali BUPRENORFINA 1,2 mg s.l. 200 mcg/h + 0,8 mg s.l. Effetto tetto Possibilità di rotazione Stipsi (prevenibile) Dipendenza non dimostrata

67 Buprenorfina (Temgesic®)
Via orale (sublinguale) Via endovenosa Via intramuscolare Utilizzabile per le acuzie dolorose Possibilità di allucinazioni

68 Buprenorfina (Transtec®)
Dolore da cancro di intensità moderata-severa Dolore non da cancro severo che non risponde ad analgesici non oppiacei Applicazione ogni tre giorni Sistema a matrice

69 vantaggi del cerotto a matrice
Buprenorfina TDS: vantaggi del cerotto a matrice Nel cerotto a matrice, il principio attivo è uniformemente distribuito e viene rilasciato secondo gradiente di concentrazione (forza osmotica) Ne consegue che: Il rilascio costante ed uniforme garantisce concentrazioni ematiche stabili, senza “picchi” minore rischio di effetti collaterali e senza “valli” minore rischio di scopertura analgesica La copertura analgesica è garantita fino a 4 giorni Il principio attivo non può essere estratto rendendo impossibile l’uso improprio Buprenorfina è distribuita in modo omogeneo all’interno della matrice adesiva polimerica in forma disciolta. Il tutto si è potuto realizzare con l’impiego di speciali eccipienti che sono incorporati nella matrice adesiva (tali eccipienti non sono tossici e non causano irritazione cutanea) Il rilascio di buprenorfina dal cerotto avviene per diffusione passiva dalla matrice garantendo una quantità costante e protratta nel tempo del farmaco ceduto Budd, 2003

70 Buprenorfina TDS: il sistema a matrice
Cerotto di prima generazione a serbatoio Il rilascio del farmaco è regolato da apposita membrana Cerotto di ultima generazione a matrice I sistemi a serbatoio sono quelli di prima generazione e sono costituiti da un serbatoio, contenente il farmaco in forma liquida, e da una membrana che ne controlla il rilascio. Un danno accidentale al cerotto può provocare un rilascio eccessivo di principio attivo e quindi la il rischio di sovradosaggio Il sistema a matrice, caratterizzato da una tecnologia più avanzata, è stato realizzato per garantire un rilascio del farmaco più sicuro e preciso. Il farmaco, infatti, è incorporato in una matrice polimerica che elimina il rischio di un eccessivo rilascio di principio attivo in caso di danno al cerotto Il rilascio del farmaco avviene per diffusione osmotica Budd, 2003

71 Ossicodone Rapporto dose ossicodone/morfina = ½
Via di somministrazione: per os Dosaggi disponibili: cpr mg Due somministrazioni/die

72 Ossicodone Depalgos (Ossicodone + Paracetamolo)
Oxicontyn ( Ossicodone ) (rilascio prolungato )

73 Compulsory slide

74 Oppiacei: Razionale della scelta
1. Fentanyl transdermico: elevata potenza, no effetto tetto, elevata compliance 2. Ossicodone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance (1 cpr x 2/die), dolore viscerale 3. Morfina: elevata potenza, no effetto tetto,ridotta compliance (1cpr x 3/die) 4. Metadone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance, cinetica imprevedibile (1 x 2/die) 5. Buprenorfina transdermica: potenza intermedia, effetto tetto, elevata compliance 6. Tramadolo: potenza ridotta, effetto tetto, buona compliance (1 cpr/die) 7. Codeina: potenza ridotta, effetto tetto, scarsa compliance (4-6 cpr/die) Buprenorfina

75 …il futuro…. Caratteristiche del sito recettoriale degli oppioidi
Genotipo del paziente Fine, J Pain 2001; 2: 195-6

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