SOCIETÀ MULTIETNICA ED ANDROLOGIA: vecchi e nuovi problemi Congresso SIA Sezione Marche, Emilia-Romagna e RSM Camera di Commercio Forlì-Cesena Sala Convegni.

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1 SOCIETÀ MULTIETNICA ED ANDROLOGIA: vecchi e nuovi problemi Congresso SIA Sezione Marche, Emilia-Romagna e RSM Camera di Commercio Forlì-Cesena Sala Convegni Zambelli Forlì, sabato 30 gennaio Dapoxetina: una terapia di scelta V. Gentile Sapienza Università di Roma

2 Dapoxetina

3 Caratteristiche biochimiche
Dapoxetina Caratteristiche biochimiche Dapoxetina [LY ], un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), è strutturalmente simile alla fluoxetina Dapoxetina è il D-enantiomero del LY ed è 3.5 volte più potente come inibitore della ricaptazione della serotonina rispetto al L-enantiomero Modi N et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:

4 Dapoxetina WHO code: G04BX14 = “other urologicals”
Dati suggeriscono che il sito d’azione di dapoxetina sia a livello del tronco cerebrale o nei centri superiori MA Dapoxetina NON é UN ANTIDEPRESSIVO! Dapoxetina WHO code: G04BX14 = “other urologicals” Nuclei centrali afferente efferente Nervo dorsale del pene Nervo pudendo Stimolo motorio al muscolo bulbospongioso Clement et al. (2007) Eur Urol 51(3):825–832; Giuliano & Clement (2006) Eur Urol 50(3):454-66; Giuliano (2007) Trends Neurosci 30(2):79-84

5 Dapoxetina: meccanismo d’azione
Dapoxetina aumenta i livelli di serotonina nello spazio sinaptico attraverso l’inibizione della ricaptazione all’interno del terminale assonale1 Esistono evidenze sperimentali e cliniche che mostrano la capacità di dapoxetina somministrata acutamente / “on demand” di ritardare l’eiaculazione1-3 Il sito d’azione di dapoxetina è sovraspinale e probabilmente coinvolge il nucleo paragigantocellulare laterale (LPGi), una struttura chiave nel controllo dell’eiaculazione2 LPGi – nucleo paragigantocellulare laterale Pryor et al. (2006) Lancet 368: Clement et al. (2007) Eur Urol. 51(3): Buvat et al. Eur Urol 2009,55;957–968 5

6 Farmacocinetica comparativa di dapoxetina vs. altri SSRI
Dapoxetina mostra il profilo farmacocinetico più veloce di tutti gli SSRI Giuliano F. et al Eur Urol 2006;50:

7 Caratteristiche farmacocinetiche
Dapoxetina Caratteristiche farmacocinetiche Dopo 24 ore le concentrazioni plasmatiche di dapoxetina diminuiscono fino al 5% e al 6% delle concentrazioni di picco, rispettivamente negli uomini giovani e anziani Dresser et al. J Clin Pharmacol 2006;46:

8 Caratteristiche farmacocinetiche
Dapoxetina Caratteristiche farmacocinetiche Le concentrazioni non cambiano dopo somministrazioni giornaliere per più giorni consecutivi Modi N et al. J Clin Pharmacol. 2006;46: 8

9 Caratteristiche farmacocinetiche
Dapoxetina Caratteristiche farmacocinetiche Le concentrazioni plasmatiche di dapoxetina non vengono significativamente alterate dall’assunzione di un pasto ad alto contenuto di lipidi Dresser et al. J Clin Pharmacol 2006;46:

10 Dapoxetina: farmacocinetica
Dapoxetina ha un rapido processo di assorbimento ed eliminazione, che risulta in un ridotto accumulo del farmaco1 I dosaggi di 30 e 60 mg mostrano proprietà farmacocinetiche proporzionali alla dose, che non vengono alterate da somministrazioni multiple (frequenza massima di assunzione pari ad una dose al giorno) 2 Le concentrazioni di picco vengono raggiunte entro circa 1.3 ore2 Le concentrazioni dopo 24 ore sono < 5% del valore al picco2 Giuliano (2007) Trends Neurosci 30(2):79-84 Modi et al. (2006) J Clin Pharmacol 46: 10

11 L’assorbimento rapido di dapoxetina potrebbe migliorare l’utilità clinica
Gli SSRI antidepressivi devono essere somministrati giornalmente per 1-2 settimane prima di mostrare efficacia contro i sintomi dell’EP I livelli aumentati di serotonina, indotti dagli SSRI, attivano gli autorecettori della serotonina (5-HT1A), contrastando il blocco del reuptake della serotonina che è esercitato dagli SSRI e riducendo così di nuovo i livelli della serotonina Dopo 1-2 settimane di somministrazione cronica avviene la desensitizzazione (down-regulation) degli autorecettori e i livelli della serotonina ricominciano a salire L’assorbimento rapido di dapoxetina potrebbe portare ad un aumento improvviso dei livelli di serotonina che potrebbe essere in grado di sopraffare la capacità compensatoria degli autorecettori 5-HT1A Questo può spiegare la capacità di dapoxetina di migliorare i sintomi dell’EP con la somministrazione “on demand” The ideas in this slide are summarized by Giuliano (2006) TINS 30(2):79–84. The function of serotonin in the central nervous system is controlled by many factors including the 5-HT transporter and the 5-HT1A autoreceptors. When bound by serotonin, the 5-HT1A autoreceptors reduce the firing rate of serotinergic neurones so also inhibiting the activity of serotinergic pathways. Administration of a single dose of a long-acting, antidepressant SSRI causes an increase in synaptic serotonin levels due to 5-HT transporter blockade. However, the increase in synaptic serotonin levels, in turn, causes activation of 5-HT1A autoreceptors, which reduce synaptic serotonin levels again, negating the effect of 5- HT transporter blockade. To be effective, antidepressant SSRIs must be administered daily for several weeks until 5-HT1A autoreceptors are downregulated and the SSRI-induced increase in synaptic serotonin is achieved. The short-acting SSRI dapoxetine is effective on-demand from the first dose. It has been speculated that rapid absorption of dapoxetine overwhelms the 5-HT1A autoreceptors, resulting in an increase in synaptic serotonin levels. Alternatively, the particular properties of dapoxetine may not result in 5-HT1A autoreceptors activation. Giuliano & Clement (2006) Eur Urol 50(3):454-66 Giuliano (2007) Trends Neurosci 30(2):79-84 11

12 Un nuovo farmaco per l’eiaculazione precoce
Dapoxetina Un nuovo farmaco per l’eiaculazione precoce Pryor et al. Lancet : 929–37

13 Conclusioni del lavoro
Dapoxetina, somministrata 1-3 ore prima del coito, è in grado di aumentare significativamente lo IELT, già dalla prima dose Dapoxetina ha migliorato la percezione che il paziente ha del proprio controllo sull’eiaculazione, la soddisfazione del rapporto sessuale, e l’impressione globale riportata dal paziente circa il cambiamento della condizione medica Le partner hanno riferito maggior soddisfazione nei rapporti sessuali Pryor et al. Lancet : 929–37 13

14 Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 14

15 Obiettivo dello studio
Efficacia e sicurezza del trattamento a lungo termine (24 settimane - 6 mesi) con dapoxetina 30 mg e dapoxetina 60 mg al bisogno in uomini affetti da EP Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 15

16 Criteri d’inclusione Uomini > 18 anni con una relazione stabile e monogama da almeno 6 mesi Presenza dei criteri DSM-IV-TR per EP da 6 mesi Distress moderato o difficoltà interpersonali associati all’EP IELT di 2 min nel 75% degli eventi valutabili durante un periodo di screening di 4 settimane Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 16

17 Criteri d’esclusione Storia di patologie mediche o psichiatriche
Ipertensione non controllata o disfunzione cardiaca Eventi medici associati all’onset dell’EP Disfunzione erettile o altre forme di disfunzione sessuale Disfunzione sessuale della partner Ipersensibilità documentata agli SSRI Uso concomitante di antidepressivi Uso di altre forme di terapia per EP (farmacologica o comportamentale) Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 17

18 Popolazione in studio Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 18

19 Popolazione in studio Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 19

20 Media dello IELT durante lo studio
Risultati Media dello IELT durante lo studio Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 20

21 Controllo sull’eiaculazione
Risultati Controllo sull’eiaculazione Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 21

22 Soddisfazione nei rapporti sessuali
Risultati Soddisfazione nei rapporti sessuali Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 22

23 Distress personale associato all’eiaculazione
Risultati Distress personale associato all’eiaculazione ‘‘Nell’ultimo mese, quanto sei stato tormentato dalla velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali?” Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 23

24 Difficoltà interpersonali associate all’eiaculazione
Risultati Difficoltà interpersonali associate all’eiaculazione ‘‘Nell’ultimo mese, quanto la velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali ha causato delle difficoltà nella relazione con la tua partner?” Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 24

25 Eventi avversi * * Interruzione dello studio per nausea 1% dapoxetina 30 mg; 2,6% dapoxetina 60 mg Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 25

26 Conclusioni dello studio
Dapoxetina ha prolungato lo IELT, ha aumentato tutti i PRO in modo significativo, compresi il controllo, la soddisfazione, il distress e le difficoltà interpersonali in uomini provenienti da diverse background culturali, ed è risultata ben tollerata durante le 24 settimane d’uso Questi risultati dimostrano dapoxetina migliora l’attività sessuale dal punto di vista relazionale e generale in uomini affetti da EP Buvat J. et al. Eur Urol 2009,55;957–968 26

27 Pooled data Dati aggregati da cinque studi in doppio cieco di Fase III di dapoxetina 012, 013, 3001, 3002 & 3003 27

28 Dapoxetina: programma clinico su più di 6.000 pazienti
Trial Randomizzati Placebo-Controllati di Fase III Studio / regione 012 US 013 US 3002 US/C 3001 Globale 3003 AP Anno di completamento 2004 2005 2007 Numero dei soggetti 1294 1320 1238 1162 1067 IELT X Controllo sull’eiaculazione Soddisfazione nei rapporti sessuali Impressione globale di cambiamento Distress personale Difficoltà interpersonali PRO della partner Effetti da sospensione (DESS) Intravaginal ejaculatory latency time (IELT), the measured by a stopwatch held by the female partner, was the primary efficacy endpoint for the safety and efficacy studies of dapoxetine. Initial clinical studies (012 and 013) also incorporated the patient reported outcome (PRO) measures of control over ejaculation and satisfaction with sexual intercourse. In response to evolving understanding of the importance of distress and interpersonal difficulty in understanding men with PE, the outcome measures of personal distress and interpersonal difficulty were added to the later phase III studies (3001, 3003). In addition, in order to evaluate a potential adverse effect of dapoxetine on sexual function, the International Index of Erectile Function was also added. The abrupt cessation of administration of marketed SSRIs has been reported to result in an SSRI discontinuation syndrome. The 3002 study, a safety study in the US and Canada, was designed specifically to evaluate the potential for withdrawal syndrome, incorporated the Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) checklist to evaluate the potential for such a withdrawal syndrome. The 3001 study, a 6-month safety and efficacy study also included the DESS, as well as the Hamilton Anxiety Scale, The Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, the Beck's Depression Inventory, and the Barnes Akathisia Scale, as in 3002, to determine any effects on mood. AP = Asia-Pacifico; C = Canada; DESS = Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms (Segni e Sintomi che Emergono dopo la Sospensione); US = Stati Uniti 28 28

29 Dapoxetina: studi di Fase III
Numero dello studio Descrizione Soggetti arruolati Centri C (012) C (013) Trial di Fase III di 12 settimane su dapoxetina al bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado moderato o grave 2.614 121 centri in USA C (014) Estensione in aperto degli studi 012 & 013 con una durata di 9 mesi 1.774 121 centri negli USA R PRE-3001 (3001) Trial di Fase III di 24 settimane su dapoxetina al bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado moderato o grave 1.162 143 centri in Europa, America Latina, Messico, Canada, Israele e Sud Africa R PRE-3002 (3002) Trial di Fase III di 9 settimane sugli effetti della sospensione di dapoxetina per il trattamento dell’EP dopo somministrazione cronica giornaliera e dopo somministrazione al bisogno 1.238 91 centri negli USA e Canada R PRE-3003 (3003) 1.067 52 centri in Asia e Australia Studies were broadly similar in design, with a screening phase followed by a treatment phase of 12 weeks (012, 013 and 3003) or 24 weeks (3001). The exception was the 9-week US/Canada safety study The US open-label study 014 lasted 9 months. 29

30 Analisi integrata degli studi di Fase III di dapoxetina
Analisi integrata dei cinque studi di Fase III di dapoxetina 012 & 013 (studi USA), 3001, 3002 e 3003 Endpoint inclusi nell’analisi integrata: IELT (dati sulla settimana 12 raggruppati [012, 013, 3001, 3003]) Outcome riportati dai pazienti (raggruppati per settimana 9 [3002] e 12 [012, 013, 3001,3003]) Percezione del controllo sull’eiaculazione Soddisfazione nei rapporti sessuali Distress personale e difficoltà interpersonali associati all’eiaculazione Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C) A pooled, integrated analysis of five Phase III dapoxetine trials has been conducted. Data from the safety extension study (014) was not included in this analysis. Endpoints included pooled data for IELT from the 12-week trials, and Patient Reported Outcomes (PROs) data as measured by the Premature Ejaculation Profile (PEP) questionnaire (3001, 3002 and 3003) or single-item questions (012, 013) 30

31 0 = molto scarsa fino a 4 = molto buona
Misura dei Patient-Reported Outcomes (PRO): the Premature Ejaculation Profile (PEP Questionnaire) Misura Domanda 5 possibili risposte Controllo sull’eiaculazione Nell’ultimo mese, come descriveresti il controllo sull’eiaculazione durante il rapporto sessuale? 0 = molto scarso fino a 4 = molto buono Distress personale legato all’eiaculazione Nell’ultimo mese, sei stato molto stressato dalla velocità con cui giungi all’eiaculazione durante il rapporto sessuale? 0 = estremamente fino a 4 = per niente Soddisfazione dei rapporti sessuali Nell’ultimo mese, la tua soddisfazione nei rapporti sessuali era: 0 = molto scarsa fino a 4 = molto buona Difficoltà interpersonale legata all’eiaculazione Nell’ultimo mese, quanto il problema dell’eiaculazione precoce ha causato delle difficoltà nella relazione sessuale con la tua partner? 0 = tantissimo fino a Patient-reported outcomes were assessed in the dapoxetine clinical trial programme using the Premature Ejaculation Profile (PEP) questionnaire, validated without treatment in one US and one EU observational trial (Patrick et al. and Giuliano et al.). The PEP questionnaire covers the impact of PE and treatment on control of ejaculation, personal distress, satisfaction with sexual intercourse and interpersonal difficulty related to ejaculation. Responses to questions are categorised on a 5-point scale (from 0 to 4). Patrick et al. (2005) J Sex Med. 2: ; Giuliano et al. (2008) Eur Urology 53: 31

32 Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C)
I pazienti e le loro partner valutano il cambiamento globale dell’EP rispetto all’inizio dello studio basandosi su un singolo parametro Si usa la seguente domanda: “Rispetto all’inizio dello studio, descriveresti il tuo problema di eiaculazione precoce come…” Possibilità di risposta su una scala di 7 punti: molto peggiorato (–3), peggiorato (–2), leggermente peggiorato (–1), nessun cambiamento (0), leggermente migliorato (1), migliorato (2), molto migliorato (3) Buvat et al. (2007) Presented at SMSNA 32

33 Parametri importanti per l’EP
3/27/ :58:28 PM Parametri importanti per l’EP Risultati di una recente analisi di studi osservazionali suggeriscono che la percezione di uno scarso controllo dell’eiaculazione ha un ruolo da mediatore centrale per altri outcome dell’EP La percezione del controllo sull’eiaculazione ha un effetto diretto sugli outcome negativi correlati all’EP, mentre lo IELT svolge un ruolo minore Soddisfazione nei rapporti sessuali Difficoltà interpersonali legate all’eiaculazione Percezione del controllo sull’eiaculazione IELT Distress personale legato all’eiaculazione Adapted from Patrick DL, et al. J Sex Med (3):780-8 Giuliano F et al (2008) Eur Urology 53: 33

34 Variazione della media aritmetica dello IELT (DS)
* 3.6 (3.85) * 3.1 (3.91) 1.9 (2.43) IELT (min) 0.9 (0.48) 0.9 (0.49) 0.9 (0.49) <<Note to client: Data for this graph were from Table 12 in Module 2.7, the clinical efficacy summary for the integrated analysis.>> (n = 1.608) (n = 1.613) (n = 1.611) (n = 1.468) (n = 1.497) (n = 1.449) Basale Endpoint *P <0.001 vs placebo. DS, deviazione standard; IELT, intravaginal ejaculatory latency time. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2) 34

35 Percezione del controllo sull’eiaculazione
“Durante l’ultimo mese, come descriveresti il controllo sull’eiaculazione durante i rapporti sessuali:” (molto scarso, scarso, modesto, buono, molto buono) 32.4% * 26.2% * 8.0 Percentuale dei soggetti che riportano un controllo sull’eiaculazione “buono” o “molto buono” 4.3 12.4% 1.7 24.4 21.9 10.7 0.3% 0.6% 0.4% Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 1.853) (n = 1.614) (n = 2.101) (n = 1.682) (n = 1.489) (n = 1.893) Basale Endpoint *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2)

36 Soddisfazione nei rapporti sessuali
“Durante l’ultimo mese, come descriveresti la soddisfazione nei rapporti sessuali:” (molto scarsa, scarsa, modesta, buona, molto buona) * 45.5% * 37.9% 11.8 8.1 Percentuale dei soggetti che riportano una soddisfazione nei rapporti sessuali “buona” o “molto buona” 25.6% 3.6 33.7 14.8% 14.8% 13.8% 29.8 2.5 3.0 2.7 22.0 12.3 11.8 11.1 Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 1.853) (n = 1.614) (n = 2.101) (n = 1.682) (n = 1.489) (n = 1.892) Basale Endpoint *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2)

37 Distress personale legato all’eiaculazione
“Durante l’ultimo mese, qual era il grado di distress causato dalla velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali:” (estremo, parecchio, moderato, lieve, per niente) 71.1% 71.3% 68.9% 20.6 20.2 19.4 Percentuale dei soggetti che riportano un grado di distress legato all’eiaculazione “Estremo” o “Parecchio” 39.7% * 9.0 * 21.1% 28.1% 50.5 51.1 49.5 6.2 4.5 30.7 21.9 16.6 Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 987) (n = 742) (n = 1.235) (n = 909) (n = 689) (n = 1.123) Basale Endpoint *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2)

38 Difficoltà interpersonali legate all’eiaculazione
“Durante l’ultimo mese, qual era il grado di difficoltà di relazione con la partner causata dalla velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali:” (estremo, parecchio, moderato, lieve, per niente) 38.8% 35.7% 6.5 31.6% 6.8 Percentuale dei soggetti che riportano un grado di difficoltà interpersonali legate all’eiaculazione “Estremo” o “Parecchio” 5.4 20.6% 16.0% * 4.5 28.9 32.3 26.2 2.6 10.0% * 16.1 3.1 13.4 6.9 Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 987) (n = 742) (n = 1.235) (n = 909) (n = 689) (n = 1.123) Basale Endpoint *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2)

39 Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C)
“Rispetto all’inizio dello studio, descriveresti il problema dell’eiaculazione precoce come:” * 38.9% * 30.7% 15.6 Percentuale dei soggetti che riportano che il problema dell’EP è “Migliorato” o “Molto migliorato” 10.2 14.8% 3.8 23.3 20.5 11.0 Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 1.682) (n = 1.487) (n = 1.889) *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2)

40 Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C) negli uomini con IELT  1 minuto al basale: uomini che riportano “Migliorato” o “Molto migliorato” “Rispetto all’inizio dello studio, descriveresti il tuo problema di eiaculazione precoce come:” (scala di 7 punti: molto peggiorato, peggiorato, leggermente peggiorato, nessun cambiamento, leggermente migliorato, migliorato, molto migliorato) * 34.9% * uno stato di EP “migliorato” o “molto migliorato” Percentuale dei soggetti che riportano 25.2% 9.4% (n = 848) (n = 874) (n = 854) *P < vs placebo. EP. eiaculazione precoce IELT, intravaginal ejaculatory latency time. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med (s2)

41 Interruzioni dovute a Nausea: 0,1% placebo; 0,9% 30 mg; 3,0% 60 mg
Eventi avversi più comuni verificatisi in ≥2% dei soggetti: dati aggregati Interruzioni dovute a Nausea: 0,1% placebo; 0,9% 30 mg; 3,0% 60 mg Nessun effetto deleterio su funzione erettile o libido, misurato mediante IIEF (International Index of Erectile Function) McMahon et al. (2008) Presentato all’ESSM/ISSM

42 Dapoxetina: tollerabilità
La maggior parte degli eventi avversi sono stati di grado lieve o moderato e si sono verificati durante le prime 4 settimane di trattamento1 Gli eventi avversi (EA) più comuni riportati negli studi clinici sono stati nausea, vertigini, cefalea e diarrea1 L’incidenza di EA è stata più alta nel gruppo 60 mg rispetto al gruppo 30 mg1,2,3 Il tasso di interruzioni del trattamento dovute agli EA è stato di 1.0%, 3.5% e 8.6% rispettivamente nei gruppi placebo, 30mg e 60mg1 Gli eventi avversi gravi sono stati poco frequenti: 0.6% e 0.5% rispettivamente per 30mg e 60mg di dapoxetina versus 0.9% per placebo1 La tollerabilità di entrambe le dosi di dapoxetina si mantiene anche con l’uso a lungo termine4,5 In generale, dapoxetina non è associata al peggioramento di altri aspetti della funzionalità sessuale4 Nessuna evidenza di effetti deleteri sull’umore e sullo stato d’ansia e di sindrome da sospensione4,6 1. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; 2. Pryor et al. (2006) Lancet 368: ; 3. Buvat et al. (2009) Eur Urol 4. Casey et al. (2008) Presented at EAU; 5. Shabsigh et al. (2006) Presented at AUA; 6. Giuliano et al. (2008) Presented at EAU 42

43 Sincope con perdita di coscienza (soggetti trattati con dapoxetina)
Negli studi clinici si sono verificati casi di sincope, ma sono stati giudicati gestibili È stata eseguita una revisione approfondita di tutti i casi di sincope verificatisi negli studi clinici e c’è stata una verifica anche da parte di un Board di esperti esterni: la percentuale di incidenza è risultata bassa La sincope è stata considerata di origine vasovagale, associata alla riduzione della PA, all’aumento della FC e a bradicardia Nessun caso è stato associato a tachiaritmia L’incidenza dei casi di sincope è risultata maggiore on-site rispetto a off-site, entro le prime 3 ore di assunzione del farmaco, dopo la prima dose o in associazione ad altre procedure dello studio es. prelievo ematico Sincope Placebo n = 2435 Dapoxetina [tutti i dosaggi] n = 5929 Tutti i casi di sincope 2 (0.08%) 30 (0.51%) Vera sincope con perdita di coscienza 1 (0.04%) 15 (0.25%) Sincope con perdita di coscienza (soggetti trattati con dapoxetina) Con: Consegna di Istruzioni al paziente NON si è più verificato nessun caso di sincope (somministrazione in 1161 soggetti; 368 soggetti hanno ricevuto 1a dose) Cases of syncope (fainting), characterized as loss of consciousness, were observed with dapoxetine in the clinical trials. However, a thorough review of all syncope data by external experts found the rate of syncope to be low and dapoxetine-associated syncope to be vasovagal in aetiology with the majority occurring during the first 3 hours after dosing, after the first dose, or associated with study-related procedures in the clinic setting (such as blood draw and orthostatic manoeuvres and blood pressure measurements). Study amendments including the removal of orthostatic manoeuvres and special instructions to patients taking dapoxetine resulted in the avoidance of further syncope. # Soggetti # LOC % Fase 1 776 5 0.64 Fase 2 314 1 0.32 Fase 3 4839 9 0.19 Data on file

44 Istruzioni per il paziente
Per evitare rischio di sincope o ipotensione ortostatica informare i pazienti di: Assumere dapoxetina con un bicchiere pieno d’acqua Non assumere dapoxetina se sei disidratato Se hai la sensazione di svenire sdraiati immediatamente Non alzarti rapidamente dopo essere stato seduto o sdraiato a lungo Se hai la sensazione di svenire non guidare o utilizzare macchinari pericolosi Informa il medico in caso di svenimento durante l’assunzione del farmaco Eseguire un test ortostatico prima di iniziare la terapia Data on file

45 gli inibitori della fosfodiesterasi-5
Dapoxetina, un nuovo trattamento dell’eiaculazione precoce, non ha interazioni farmacocinetiche con gli inibitori della fosfodiesterasi-5 Studio crossover, in aperto, randomizzato (n=24 uomini) che paragona dapoxetina 60 mg dapoxetina 60 mg + tadalafil 20 mg dapoxetina 60 mg + sildenafil 100 mg Dapoxetina non ha interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con tadalafil o sildenafil, e le associazioni sono risultate ben tollerate Dresser et al. IJIR 2006;18: 45

46 Nessun cambiamento nella funzione orgasmica e nel desiderio sessuale dopo trattamento con dapoxetina
0.1 0.1 0.1 -0.2 0.0 -0.1 Variazione media dal basale Score IIEF Dapoxetine treatment was associated with a low incidence of sexual function-related adverse events as determined by IIEF scores for orgasmic function and sexual desire compared with baseline. Placebo Dapoxetina 60 mg PRN Dapoxetina 60 mg QD Placebo Dapoxetina 60 mg PRN Dapoxetina 60 mg QD Funzione orgasmica Desiderio sessuale PRN: al bisogno; QD: ogni giorno Codice dello studio: R PRE-3002 (3002) Casey et al. (2008) Presented at EAU 46

47 Conclusioni riassuntive
Diversi possibili nuovi agenti terapeutici sono stati proposti negli ultimi anni Il farmaco più ampiamente e intensamente studiato è dapoxetina, che dà un significativo miglioramento dello IELT e degli aspetti dell’ EP valutati dai pazienti (PRO). Dapoxetina è ben tollerata Oggi dapoxetina è l’unico trattamento per l’EP approvato dall’EMEA e potrebbe rappresentare il trattamento di prima linea per questa disfunzione Eventuali nuovi farmaci hanno bisogno di ulteriori studi e dovrebbero essere paragonati all’efficacia di dapoxetina in trial randomizzati e controllati 47

48 SSRI nell’eiaculazione precoce Problematiche aperte
Dapoxetina Nessun antidepressivo è attualmente approvato per il trattamento dell’EP Dapoxetina è approvata per il trattamento dell’EP e non è un antidepressivo (WHO code “other urologicals”) Gli studi clinici sull’EP hanno principalmente misurato gli effetti dei farmaci sullo IELT, trascurando la soddisfazione soggettiva del paziente Gli studi clinici di dapoxetina sull’EP hanno valutato gli effetti del farmaco sullo IELT ed anche sui PROs (PEP questionnaire) Gli studi pubblicati spesso hanno una bassa numerosità campionaria Gli studi di fase III di dapoxetina hanno valutato oltre 6000 pazienti Gli effetti collaterali di questi farmaci, specie quelli riguardanti la sfera sessuale, spesso non sono accettati dai pazienti Dapoxetina è ben tollerata e non ha mostrato effetti negativi sulla sfera sessuale Dapoxetina ha una farmacocinetica tale che ne permette un uso in on demand. Non ha dato evidenza di sindrome da astinenza dopo sospensione del trattamento Problema della somministrazione cronica e della sindrome da astinenza dopo sospensione del trattamento