FOSAMAX™ Once Weekly ACTONEL™ Once Weekly Comparison Trial

Presentazione sul tema: "FOSAMAX™ Once Weekly ACTONEL™ Once Weekly Comparison Trial"— Transcript della presentazione:

1 FOSAMAX™ Once Weekly ACTONEL™ Once Weekly Comparison Trial
FOSAMAX™ (alendronato) è un marchio registrato della Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. ACTONEL™ (risedronato) è un marchio registrato della Procter & Gamble Pharmaceuticals.

2 Introduzione Sia alendronato che risedronato sono i bisfosfonati comunemente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale Sono necessari dati provenienti da studi clinici di confronto diretto per aiutare i medici a prendere decisioni su queste opzioni terapeutiche per le donne in post-menopausa con osteoporosi. Ref 1, p 22, ¶3, L1-4 Ref 2, p 2078, C2, ¶1, L1-3 p 2082, C2, ¶3, L1-5 Ref 3, p 1538, Tables 2,3 Ref 4, p 89, C2, ¶1, L1-4 Ref 5, p 1350, C1, ¶1, L1-8 Ref 6, p 9, C2, ¶2, L1-8 Ref 7, p 109, C2, L3-7 Ref 8, p 1372, C3, ¶3, L1-8 Ref 9, p 393, C1, L5-11 Ref 10, Source A, p 5, ¶4, L1-3 Nel corso dell’ultima decade, i bisfosfonati, per primo l’alendronato e successivamente il risedronato, sono divenuti disponibili per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale.1 In uno studio fondamentale, il Fracture Intervention Trial (FIT), l’alendronato ha dimostrato aumenti della densità minerale ossea (DMO) e ridotto il rischio di fratture sia vertebrali che non vertebrali nelle donne in post-menopausa con dassa DMO.2,3 Negli studi VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy), il risedronato ha mostrato benefici sulla DMO e sul rischio di frattura.4,5 Entrambi gli agenti sono ora disponibili in formulazioni in monosomministrazione settimanale approvate sulla base di studi che hanno mostrato aumenti della DMO comparabili a quelli osservati con le formulazioni giornaliere di entrambi i farmaci.6,7 Il modo migliore per valutare la rispettiva efficacia dei due farmaci è quello di esaminare l’evidenza proveniente da confronti clinici head-to-head.8,9 Tuttavia, sino ad oggi, nessuno studio ha confronato direttamente le formulazioni in monosomministrazione settimanale di questi agenti, sebbene l’alendronato una volta a settimana sia stato confronato con il risedronato una volta al giorno. Lo studio descritto in queste diapositive ha confrontato gli effetti dell’alendronato e del risedronato in monosomministrazione settimanale;10 questi risultati possono aiutare i medici a prendre decisioni su queste opzioni di trattamento per le donne in post-menopausa con osteoporosi. Tratto da National Osteoporosis Foundation. Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2003; Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077–2082; Black DM et al J Clin Endocrinol Metabol 2000;85(11):4118–4124; Reginster J et al Osteoporos Int 2000;11(1):83–91; Harris ST et al JAMA 1999; 282(14):1344–1352; McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377.

3 Come Agiscono I Bisfosfonati nell’Osteoporosi
Microarchitettura e mineralizzazione mantenuta/migliorata Turnover Osseo Densità Minerale Ossea Rischio di Frattura Forza Dell’osso Ref 11, p 2692, C2, ¶1, L1-2, C2, ¶3, L4 p 2695, C1, ¶2, L2-4 Ref 12, p 150, C1, ¶7, L1-6, C2, ¶2, L1-20 Ref 13, p 1694, C1, ¶3, L1-9, C2, L1-5, p 1699, C2, ¶1, L7-10 Ref 14, p 235, C2, ¶2, L1-12 Ref 15, p 1475, C2, ¶,1, L4-7 p 1477, C2, L4-7, C2, ¶6, L3-6, p 1479, C2, ¶3, L14-16 C2, ¶3, L9-14 Ref 14, p 235, Ref 16, p 389, C2, ¶1, L1-3 Il turnover osseo, un principale indicatore del rischio di frattura, è il rapporto tra formazione e riassorbimento osseo. Quando il riassorbimento osseo eccede la formazione, viene perso osso.12 Il principale meccanismo d’azione dei bisfosfonati è l’inibizione del riassorbimento osseo, che risulta in un ridotto turnover.12 Nelle donne in post-menoapusa con osteoporosi, la riduzione della velocità del turnover osseo determina aumenti della DMO.13,14 Sebbene l’aumento della DMO sia associato in modo indipendente ad un ridotto rischio di frattura, è un fattore critico che il nuovo osso formato durante la terapia sia di qualità normale per ottenere maggiore forza e resistenza alle fratture.15,16 Studi istomorfometrici hanno confermato che il trattamento con i bisfosfonati produce nuovo osso di qualità normale, con normale architettura lamellare e mineralizzazione.16 Riassumendo, i bisfosfonati agiscono riducendo il turnover osseo, aumentando la densità minerale ossea ed aumentando la forza dell’osso, giocando quindi un ruolo fondamentale nella riduzione del rischio di fratture.15,17 Sebbene i bisfosfonati possono avere un meccanismo d’azione simile, I risultati dello studio mostrano che i bisfosfonati non sono egualmente efficaci. Tratto da Rodan GA, Fleisch HA J Clin Invest 1996;97:2692–2696; Chesnut CH III et al Am J Med 1995;99:144–152; Garnero P et al J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1693–1700; Wasnich RD, Miller PD J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):231–236; Chavassieux PM et al J Clin Invest 1997;100(6):1475–1480; Adami S Bone 1995;17(4):383–390.

4 FOSAMAX™ ACTONEL™ Comparison Trial (FACT) Disegno dello Studio
FOSAMAX una volta a settimana vs. ACTONEL una volta a settimana Studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, con comparatore attivo 1053 donne in post-menopausa da 78 centri negli US randomizzate (1:1) a: alendronato 70 mg (n = 520) e risedronato placebo o risedronato 35 mg (n = 533) e alendronato placebo Calcio≥1000 mg e vitamina D 400 UI una volta al giorno Per tutte la valutazioni DXA e di laboratorio (DXA a 0, 6 e 12 mesi) sono stati impiegati laboratori centralizzati e centri di Quality Assurance Il FOSAMAX™ ACTONEL® Comparison Trial (FACT) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, con comparatore attivo che ha valutato1053 donne in post-menopausa in 78 centri negli US. Le pazienti sono state randomizzate 1:1 a ricevere 12 mesi di terapia o con alendronato 70 mg una volta a settima più risedronato placebo una volta a settimana, o risedronato 35 mg una volta a settimana più alendronato placebo una volta a settimana. Le pazienti sono state istruite ad assumere un minimo di1000 mg of calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. Un laboratorio centrale ha valutato tutti i dati biochimici. Un centro di quality assurance ha valutato i risultati densitometria a doppio raggio-X (DXA), che sono stati ottenuti a 0, 6 e 12 mesi.10,11 FOSAMAX™ (alendronato) è un marchio registrato della Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. ACTONEL® (risedronato) è un marchio registrato della Procter & Gamble Pharmaceuticals. Ref 10, Source A p 5, ¶3, L15, ¶4, L1-3,7-11, ¶5, L1-3; p 6, ¶2; p 9, ¶1, L1-2 Source B, p 7, Dosage; p 54, #2, ¶1&2 DXA=dual-energy x-ray absorptiometry FOSAMAX™ (alendronate) is a trademark of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. ACTONEL® (risedronate) is a registered trademark of Procter & Gamble Pharmaceuticals.

5 Criteri per la partecipazione allo studio
Pazienti ambulatoriali non istituzionalizzate 40 anni di età (25 se in menopausa chirurgica) e 6 mesi in post-menopausa Osteoporosi (T-score –2.0) a livello del trocantere , del collo del femore, del femore in toto o della colonna lombare Nessun bisfosfonato entro l’anno precedente o per più di due anni entro gli ultimi cinque anni Nessun estrogeno o analoghi degli estrogeni (SERM) entro i precedenti 6 mesi, o PTH entro l’anno precedente Nessuna alterazione a carico dell’esofago che potrebbe causare un ritardo nello svuotamento (es.: stenosi, acalsia) La popolazione di pazienti era composta da donne ambulatoriali non istituzionalizzate di almeno 40 anni di età (o di almeno 25 anni di età se in menopausa chirurgica) e in postmenopausa da almeno sei mesi. Era necessario che le pazienti fossero affette da osteoporosi, definita come un T-score di almeno –2.0 a livello del trocantere, del femore in toto, del collo femorale o della colonna lombare. Le pazienti sono state escluse se stavano assumendo o avevano recentemente assunto qualsiasi trattamento che potesse influenzare il turnover osseo, compresi i bisfosfonati, entro l’anno precedente lo studio, o per più di due anni entro gli ultimi 5 anni: estrogeni o analoghi degli estrogeni (modulatori selettivi del recettore estrogenico [SERM] come il raloxifene) entro i precedenti 6 mesi o ormone paratiroideo (PTH) entro l’anno precedente. Come raccomandato nella scheda tecnica dell’alendronato, le pazienti con alterazioni dell’esofago che causano un ritardo nello svuotamento (es.: stenosi, acalasia) sono state escluse. Non vi erano altri criteri di esclusione GI. Ref 10, Source A, p 5, ¶4, L3-6; Source B, p 19, n.1; p 19, n.2,3; p 18,h Source C (WPC), p 2, Contraindications Bullet 1 SERMs=modulatori selettivi del recettore per l’estrogeno; PTH=ormone paratiroideo

6 Endpoint dello Studio Primario Secondari
DMO a livello del trocantere femorale a 12 mesi Secondari DMO a livello del femore in toto,del collo femorale e della colonna lombare a 12 mesi Marker biochimici di turnover osseo (BSAP, P1NP, CTx, e NTx urinario) a 3, 6 e 12 mesi Percentuale di pazienti con aumeni della DMO 0% e 3% Modificazione della DMO a livello di tutti i siti a 6 mesi Profilo di tollerabilità e sicurezza, compresa la percentuale di pazienti con qualsiasi evento avverso a carico del tratto GI superiore a 12 mesi L’obiettivo primario di questo studio era di valutare la modificazione percentuale media rispetto al basale della DMO a carico del trocantere femorale dopo 12 mesi di trattamento.10 Gli obiettivi secondari, comprendevano la differenza tra i gruppi di trattamento nella variazione percentuale media rispetto al basale della DMO del femore in toto, del collo femorale e della colonna lombare anteroposteriore (AP) a 12 mesi; la modificazione percentuale media rispetto al basale dei markers biochimici di turnover osseo (fosfatasi alcalina ossea sierica [BSAP], propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1[P1NP],C-telopeptide sierico [CTx], e NTx urinario) a 3, 6 e 12 mesi. Altri obiettivi secondari erano la differenza tra i gruppi di trattamento nella percentuale di pazienti con aumenti della DMO di almeno 0% e 3%, la modificazione percentuale della DMO a livello di tutti i siti a 6 mesi e la sicurezza e la tollerabilità globali, compresa la percentuale di pazienti con qualsiasi evento a carico del tratto gastrointestinale (GI) superiore a 12 mesi.10 Ref 10, Source A, p 5, ¶5 p 6, ¶1-5; p 3, ¶5, L2-4 DMO=densità minerale ossea; BSAP=fosfatasi alcalina ossea sierica; P1NP=Propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1; CTx=C-telopeptide sierico; NTx=N-telopeptide corretto per la cretinina; GI=gastrointestinale

7 Metodi statistici Analisi primaria per la DMO
Intention-to-treat modificata (mITT) Analisi primaria per markers biochimici Per protocollo (PP) Potenza del 90% per rilevare una differenza dell’1,2% tra alendronato e risedronato al un livello di alfa statisticamente significativo di 0.05 L’analisi primaria di efficacia per gli endpoint relativi alla DMO è stata basata su un approccio intention-to-treat modificato (mITT), che includeva tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano assunto almeno una dose e avevano una misurazione al basale ed almeno una misurazione nel corso del trattamento. Per i pazienti che si sono ritirati dallo studio, l’ultimo valore in corso del trattamento è stato riportato a tutti i successivi intervalli di tempo.11 L’analisi primaria per i markers biochimici è stata basata su un approccio per-protocollo, senza dati riportati. L’analisi delle esperienze avverse ha incluso tutti i pazienti randomizzati al trattamento che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Lo studio è stato disegnato per rilevare con una potenza del 90% una differenza dell’1,2% nella modificazione percentuale rispetto al basale della DMO tra alendronato e risedronato ad un livello di alfa statisticamente significativo di 0,05.11 Ref 10, Source B, p 42, ¶7, L1-8; p 43, ¶4, L1-3; p 44, L1-3 p 43, L2-3; p 44, ¶6, L1-5; p 43, ¶1, L1-2; p 8, L2-5

8 Pazienti coinvolti 79 sospensioni (14.8%) 82 sospensioni (15.8%)
1759 pazienti a screening 706 esclusi 1053 pazienti randomizzati Risedronato 533 randomizzati 527 trattati Alendronato 520 randomizzati 515 trattati 82 sospensioni (15.8%) Eventi avversi clinici=33 (6.3%) Persi al follow-up=14 Trasferiti=4 Consenso ritirato=29 Deviazione dal protocollo=2 Eventi avversi di laboratorio=0 79 sospensioni (14.8%) Eventi avversi clinici=33 (6.2%) Persi al follow-up=9 Trasferiti=3 Consenso ritirato=28 Deviazione dal protocollo=5 Eventi avversi di laboratorio=1 Dei 1759 pazienti screenati, 706 sono stati esclusi dallo studio. Dei rimanenti 1053 pazienti randomizzati, 11 non hanno ricevuto alcun farmaco in studio; di conseguenza vi sono stati 515 pazienti trattati nel gruppo alendronato e 527 pazienti trattati nel gruppo risedronato. Vi sono state 82 sospensioni nel gruppo alendronato e 79 nel gruppo risedronato, la maggior parte delle quali causate da eventi avversi di tipo clinico (33 pazienti in ogni gruppo) o ritiro del consenso (29 pazienti nel gruppo alendronato e 28 in quello risedronato). Dei 464 pazienti che hanno assunto alendronato e dei 481 che hanno assunto risedronato che sono stati inclusi nell’analisi mITT, 438 e 454 pazienti, rispettivamente, hanno completato lo studio.10 Ref 10, Source A, p 9, ¶1,2 + calc: 520–5=515 533–6=527; p 21, Table 1, L1, calc: = 1759 438 a termine (84.2%) 454 a termine (85.2%)

9 Caratteristiche demografiche al basale
Alendronato 70 mg OW (n=520) Risedronato 35 mg OW (n=533) Totale (n=1053) Età (anni) 64.2 64.8 64.5 Anni dalla menopausa 18.3 18.7 18.5 Razza (% Caucasica) 94.4 96.1 95.3 Disordini tratto GI superiore (%) Frattura dopo i 45 anni* (%) 125 (24) 60 (11.5) 139 (26.1) 66 (12.4) 264 (25.1) 126 (12.0) I gruppi di trattamento erano omogenei per quanto riguarda le caratteristiche demografiche e cliniche al basale. L’età media delle pazienti era di 64,5 anni, ed il tempo medio dalla menopausa era di 18,5 anni. Circa il 95% delle pazienti in ogni gruppo era di razza Caucasica ed una media del 25% in ogni gruppo aveva una storia di un disordine a carico del tratto GI superiore.10 Circa il 12% di tutte le pazienti randomizzate aveva una storia di frattura a carico del femore, della colonna o del polso dopo l’età di 45 anni.10 Ref 10, Source A, p 9, ¶3, L2; p 23, Table 3, L10,19; p 25, Table 4, cont., L3,19 p 9, ¶3, L4-6 *Femore, colonna o polso OW = una volta a settimana (Once Weekly)

10 T-score della DMO al basale*
Sito Alendronato (n=520) Risedronato (n=533) Totale (n=1053) Trocantere –1.58 Femore in toto –1.76 –1.78 –1.77 Collo femorale –2.12 –2.16 –2.14 Colonna lombare –2.26 –2.23 –2.24 Un criterio per l’inclusione in questo studio era un T-score di almeno –2.0 o a livello del trocantere,del femore in toto, del collo femorale o della colonna lombare. Come mostrato in questa diapositiva i T-scores al basale erano simili nei due gruppi di trattamento. Il punteggio medio a livello del trocantere era –1,58 in entrambi i gruppi e i punteggi medi per tutte le pazienti a livello del femore in toto, del collo femorale e della colonna lumbare (AP) erano –1,77, –2,14, e 2,24, rispettivamente.10 Ref 10, Source A p 9, ¶4, L2-3; p 27, Table 5, L2,8,14,20 *punteggi medi

11 DMO del trocantere Variazione media % Basale Mese 6 Mese 12 5.0
Alendronato (n=464) Risedronato (n=481) 4.5 4.0 p<0.001 3.5 3.4% 3.0 p<0.001 2.5 2.1% 2.0 1.5 1.0 Al mese 12, l’alendronato è risultato del 67% più efficace rispetto al risedronato a livello del trocantere femorale. La modificazione percentuale media rispetto al basale era del 3,4% con alendronato e del 2,1% con risedronato, che rappresenta una differenza tra trattamento dell’1,4% in favore dell’alendronato (IC al 95%: 0,8%–1,9%, p<0.001). L’effetto dell’alendronato si è reso evidente dal mese 6 (p<0.001 vs. risedronato).10 L’alendronato ha soddisfatto quindi l’ipotesi dello studio: l’alendronato avrebbe fornito un aumento maggiore della DMO a livello del trocantere femorale rispetto al risedronato. 0.5 Ref 10, Source A, p 10, ¶1, L1-7 p 6, ¶ 6 0.0 Basale Mese 6 Mese 12 Differenza tra trattamento=1.4 %, p<0.001.

12 DMO del femore in toto Variazione media % Basale Mese 6 Mese 12 5.0
Alendronato (n=464) Risedronato (n=481) 4.5 4.0 3.5 3.0 p<0.001 2.5 p<0.001 2.2% 2.0 1.5 1.2% 1.0 Al mese 12, l’alendronato è risultato del 92% più efficace del risedronato per quanto riguarda la DMO a carico del femore in toto. Al mese 12, la DMO media del femore in toto è aumentata del 2,2% rispetto al basale nel gruppo alendronato e dell’1,2% nel gruppo risedronato. La differenza tra trattamento era dell’1,1% (IC al 95%: 0,7%–1,4%, p<0.001 vs. risedronato).10 0.5 Ref 10, Source A, p 12, ¶1, L1-6 0.0 Basale Mese 6 Mese 12 Differenza tra trattamento=1.1%, p<0.001.

13 DMO del collo femorale Variazione media % Basale Mese 6 Mese 12 5.0
Alendronato (n=464) Risedronato (n=481) 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 p=0.005 2.0 p=0.035 1.6% 1.5 1.0 0.9% Al mese 12, l’alendronato è risultato del 78% più efficace rispetto al risedronato a livello del collo femorale. La variazione percentuale media rispetto al basale era dell’1,6% con alendronato e dello 0,9% con risedronato. La differenza tra trattamento a 12 mesi era dello 0,7% (IC al 95%: 0,2%–1,29%, p=0.005 vs. risedronato).10 0.5 Ref 10, Source A, p 13, ¶1, L1-6 0.0 Basale Mese 6 Mese 12 Differenza tra trattamento=0.7%, p=0.005.

14 DMO della colonna lombare
5.0 Alendronato (n=466) Risedronato(n=481) Variazione media % 4.5 p<0.001 4.0 3.7% 3.5 p=0.002 3.0 2.6% 2.5 2.0 1.5 1.0 Dopo 12 mesi di trattamento, l’alendronato è risultato del 46% più efficace rispetto al risedronato a livello della colonna lombare. Gli aumenti della DMO della colonna lombare erano del 3,7% per l’alendronato e del 2,6% per il risedronato. Questo risultato riflette una differenza tra trattamento dell’1,2% (IC al 95%: 0,7%–1,6%, p<0.001 vs. risedronato).10 0.5 0.0 Ref 10, Source A, p 11, ¶1, L1-7 Basale Mese 6 Mese 12 Differenza tra trattamento=1.2 %, p<0.001.

15 Risposta della DMO a livello della colonna lombare
100 p<0.001 Alendronato (n=466) Risedronato (n=481) 87% 80 76% p<0.001 60% 60 % di pazienti 41% p<0.001 40 35% 23% 20 La percentuale di pazienti che ha manifestato perdite di DMO a carico della colonna lombare (AP) di almeno il 3% è stata significativamente più elevata nel gruppo risedronato (4%) rispetto al gruppo alendronato (1%) (p=0.008). Per contro, la percentuale di pazienti che ha presentato aumenti della DMO di almeno 0%, 3%, e 5% è stata significativamente più elevata nel gruppo alendronato (tutti i valori di p<0.001 vs. risedronato).10 p=0.008 Ref 10, Source A, p 31, Table 9, L1,2,4,5,6, 11-14 4% 1% –3% 0% 3% 5% Variazione % della DMO

16 Risposta della DMO a livello del trocantere femorale
100 Alendronato (n=464) Risedronato (n=481) p<0.001 85% 80 68% p=0.002 60 51% % di pazienti 41% p<0.001 40 31% p<0.001 20% 20 I risultati osservati a livelo del trocantere femorale sono risultati simili a quelli della colonna lombare (AP): la percentuale di pazienti che ha manifestato perdite di DMO a livello del trocantere femorale di almeno il 3% era significativamente più elevata con risedronato (11%) rispetto ad alendronato (5%) (p<0.001). Per contro, una percentuale significativamente più elevata di pazienti nel gruppo alendronato ha presentato aumenti della DMO di almeno 0% (p<0.001), 3% (p=0.002) e 5% (p<0.001).10 11% 5% –3% 0% 3% 5% Ref 10, Source A, p 29, Table 7, L1,2,5,6, 11-14 Variazione % della DMO

17 Marker di Riassorbimento Osseo
Alendronato 70 mg OW Risedronato 35 mg OW –20 –20 p<0.001 –40 –40% –40 p<0.001 Variazione media % p<0.001 –53% –55% –60 p<0.001 –60 p<0.001 p<0.001 –74% –80 –80 Data below Ref 10, Source D, P 9, 10 Table 2 P 3 Fig 1A P 12, 13 Table 4 Fig 2A Differenza tra trattamento 13% Differenza tra trattamento 19% –100 A tutti gli intervalli di tempo (mesi 3, 6 e 12), l’alendronato ha determinato riduzioni significativamente maggiori (p<0.001) dei marker di riassorbimento osseo (NTx e CTx) rispetto al risedronato. Le differenze a favore dell’alendronato si sono rese evidenti già al mese 3. I valori di NTx sono stati espressi come nmol (BCE)/mmol (creatinina). Dai valori al basale della media geometrica (ritrasformati) di 44,6 e 41,5, rispettivamente, sono state osservate al mese 12, riduzioni del 53% (alendronato) e del 40% (risedronato). Questo ha rappresentato una differenza tra trattamento del 13% (IC al 95%: –16,6–8,5, p<0.001 vs. risedronato).10,11 I valori al basale della media geometrica (ritrasformati) per CTx erano 357,4 nel gruppo alendronato e 337,1 nel gruppo risedronato. Al mese 12, sono state osservate riduzioni medie del 74% e del 55% con alendronato e risedronato, rispettivamente, che rappresentano una differenza tra trattamento del 19% (IC al 95%: –22,7–15,6, p<0.001 vs. risedronato).10,11 BCE=equivalenti di collagene osseo –100 Basale Mese 3 Mese 6 Mese 12 Basale Mese 3 Mese 6 Mese 12 Alendronato n = Risedronato n = NTx urinario CTx sierico

18 Marker di Formazione Ossea
Alendronato 70 mg OW Risedronato 35 mg OW –20 –20 –28% –40 p<0.001 –41% –40 Variazione media % –48% p<0.001 p<0.001 –60 –60 p<0.001 –64 % p<0.001 p<0.001 –80 –80 Differenza tra trattamento 13% Differenza tra trattamento 16% –100 –100 Oltre a ridurre i marker di riassorbimento osseo, l’alendronato ha determinato riduzioni significativamente (p<0.001) maggiori dei marker di formazione ossea (BSAP e P1NP) rispetto al risedronato a tutti gli intervalli di tempo (mesi 3, 6 e 12). Nel loro insieme, questi risultati indicano una precoce riduzione globale del turnover osseo già dal mese 3. Dai valori al basale della media geometrica (ritrasformati) di BSAP di 13,9 e 14,3 µg/L nei gruppi alendronato e risedronato, rispettivamente, sono state osservate al mese 12, riduzioni del 41% e del 28%. Questo ha rappresentato una differenza tra trattamento del 13% (IC al 95%: –15.3–9.6, p<0.001 vs. risedronato).10,11 I valori al basale della media geometrica (ritrasformati) del P1NP erano di 46,8 nel gruppo alendronato e di 45,8 nel gruppo risedronato. Al mese 12, i valori medi si sono ridotti del 64% e del 48% con alendronato e risedronato, rispettivamente, rappresentando una differenza tra trattamento del 16% (IC al 95%: –18,9–12,9, p<0.001 vs. risedronato).10,11 Basale Mese 3 Mese 6 Mese 12 Basale Mese 3 Mese 6 Mese 12 Data below; Ref 10, Source D, P 5, Fig 3A Page 14, 15 Table 5 P 6, Fig 4A P 16, 17 Table 6 Alendronato n = Risedronato n = BSAP P1NP sierico

19 Esperienze Avverse Numero (%) di pazienti Alendronato 70 mg OW (n=515) Risedronato 35 mg OW (n=527) 1 esperienza avversa clinica 394 (76.5) 399 (76.1) Esperienze avverse serie 45 (8.7) 41 (7.8) Sospensioni a causa di esperienze avverse 33 (6.4) 33 (6.3) Un obiettivo dello studio era quello di valutare i profili globali di sicurezza e tollerabilità in tutte le pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco in studio. Globalmente, una esperienza avversa clinica è stata riportata dal 76% dei pazienti in ogni gruppo di trattamento. Le esperienze avverse serie non sono state comuni, con una percentuale del 9% nel gruppo alendronato e dell’8% in quello risedronato. Trentatrè pazienti in ciascun gruppo hanno sospeso il trattamento a causa di una esperienza avversa.10 Globalmente, non vi sono state significative differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda il profilo delle esperienze avverse di tipo clinico.10 Ref 10, Source A, p 6, ¶3; p 7, ¶5; p 42, Table 16, L2,4 p 42, Table 16, L5,6,8,10, Footnote 3 Table 16, C7 Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento

20 Esperienze avverse a carico del tratto GI superiore
Numero (%) di pazienti Alendronato 70 mg OW (n=515) Risedronato 35 mg OW (n=527) 1 Esperienza avversa a carico del tratto GI superiore 116 (22.5) 106 (20.1) Sospensioni per esperienza avversa a carico del tratto GI superiore 13 (2.5) 16 (3.0) Ref 10, Source A, p 43, Table 17, L2,5,8,10 Table 17, C7 Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento Esperienze avverse a carico del tratto GI superiore sono state riportate dal 22,5% dei pazienti nel gruppo alendronato e dal 20,1% dei pazienti in quello risedronato.10 Questi eventi hanno determinato la sospensione del trattamento in una minoranza di pazienti: 2,5% nel gruppo alendronato e 3% in quello risedronato. Globalmente, non vi sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda il profilo delle esperienze avverse a carico del tratto GI superiore.10

21 Riassunto A 6 e 12 mesi, l’alendronato ha determinato aumenti della DMO significativamente maggiori al trocantere femorale*, al femore in toto*,al collo femorale** ed alla colonna lombare*** rispetto al risedronato Riduzioni maggiori degli indici di turnover osseo (BSAP, P1NP, CTx e NTx urinario) sono state osservate con alendronato rispetto a risedronato a 3, 6 e 12 mesi. Un numero significativamente maggiore di pazienti ha mostrato aumenti della DMO ≥3% a livello del trocantere (p=0.002) e della colonna lombare (p<0,001) con alendronato rispetto al risedronato Globalmente (compreso il tratto GI superiore), il profilo di sicurezza e tollerabilità di alendronato e risedronato sono risultati simili I risultati dello studio FACT hanno mostrato che rispetto al risedronato, l’alendronato ha determinato aumenti significativamente maggiori della DMO al trocantere femorale ed al femore in toto (p<0.001 a 6 e 12 mesi), al collo femorale (p=0.035 al mese 6 e p=0.005 al mese 12), e alla colonna lombare (AP) (p=0.002 al mese 6 e p<0.001 al mese 12 ).10 L’alendronato ha inoltre determinato riduzioni maggiori dei marker biochimici di turnover osseo (CTx,, NTx,BSAP e P1NP) rispetto al risedronato a 3, 6 e12 mesi. 11 Una percentuale di pazienti significativamente più elevata ha presentato aumenti della DMO maggiori del 3% al trocantere femorale (p=0.002) e alla colonna lombare (AP) (p<0.001) con alendronato rispetto al risedronato dopo 12 mesi di terapia.10 Alendronato e risedronato hanno mostrato un simile profilo di tollerabilità e sicurezza, compresa l’incidenza di eventi avversi a carico del tratto GI superiore.10 Ref 10, Source A, p 10, ¶1, L5-7; p 11, ¶1, L5-7; p 12, ¶1, L4-6; p 13, ¶1, L4-6 Source D, p 3, Fig 1A; p 4, Fig 2A; p 5, Fig 3A; p 6, Fig 8 p 29, Table 7, L5; p 31, Table 9, L5 p 19, #6 *p<0.001 ai mesi 6 e12; **p=0.035 al mese 6 e p=0.005 al mese 12; ***p=0.002 al mese 6 e p<0.001 al mese 12

22 Conclusioni In questo studio head-to-head, alendronato 70 mg OW ha determinato maggiori aumenti della DMO e riduzioni maggiori dei marker di turnover osseo rispetto al risedronato 35 mg OW. Il superiore effetto antiriassorbitivo dell’alendronato è stato osservato già al terzo mese. Questi risultati sono conformi con quelli di precedenti studi clinici e sono importanti per i medici per fare delle considerazioni quando valutano le opzioni di trattamento per le donne in menopausa con osteoporosi. In questo studio head-to-head, alendronato 70 mg OW ha determinato maggiori aumenti della DMO e riduzioni maggiori dei markers di turnover osseo rispetto al risedronato 35 mg OW.10 Il superiore effetto antiriassorbitivo dell’alendronato è stato osservato già al terzo mese, come dimostrato dalle riduzioni dei marker di turnover osseo.11 Questi risultati sono conformi con quelli di precedenti studi clinici9,18 e sono importanti per I medici per fare delle considerazioni quando valutano le opzioni di trattamento per le donne in menopausa con osteoporosi.8 Ref 10, Source A, p 19 #1,2,4 Source D, p 3, Fig 1A; p 4, Fig 2A; p 5, Fig 3A; p 6, Fig 8 Ref 9, p 392, C2, ¶4, L1-4; p 393, C1, L1-4 Ref 17, p 574, C2, ¶1, L2-5 Ref 8, p 1372, C3, ¶3, L1-8 Tratto da McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377; Hosking D et al Curr Med Res Opin 2003;19:383–394; Cranney A et al Endocr Rev 2002;23(4):570–578.

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25 FACT (FOSAMAX™ ACTONEL® Comparison Trial) Risultati ad 1 anno
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