Definizione di invecchiamento

Presentazione sul tema: "Definizione di invecchiamento"— Transcript della presentazione:

1 Definizione di invecchiamento
Da Kirkwood, in Evans and Williams Oxford Textbook of Geriatric Medicine, 1992 “L’invecchiamento è un progressivo e generalizzato declino funzionale che conduce alla perdita della risposta adattativa allo stress e a un aumento del rischio di malattie correlate all’età”

2 Giovani e anziani: “sensibilità” ai farmaci
gli anziani presentano una maggiore “sensibilità” ai farmaci (riduzione dell’indice terapeutico) spesso, a parità di dosaggio, i livelli plasmatici nell’anziano sono superiori spesso, a parità di livelli plasmatici e di uptake cellulare, gli effetti sono più intensi l’aumento della sensibilità ai farmaci è dovuto soprattutto a modificazioni recettoriali e post-recettoriali nel [controverso].

3 Modificazioni farmacocinetiche nell’anziano
assorbimento rallentato ma buono la “tetrade”: riduzione dell’eliminazione (metabolismo, escrezione); aumento dell’emivita; aumento delle concentrazioni plasmatiche; ritardo delle concentrazioni plasmatiche di steady state suggerimenti clinici: i dosaggi devono essere tendenzialmente inferiori bisogna attendere più tempo per valutare gli effetti della terapia [controverso]

4 Modificazioni farmacodinamiche nell’anziano (SNC)
Ipotesi: il processo d’invecchiamento cerebrale altera soprattutto la regolazione della neurotrasmissione Ca-dipendente (es. recettori NMDA) e di alcuni neuromediatori (“secondi messaggeri”) producendo: maggiore sensibilità cellulare ai fattori neurotossici (necrosi, apoptosi, “senescenza cellulare precoce”) ridotta capacità di adattamento recettoriale (upregulation e downregulation) alle variazioni della disponibilità sinaptica dei neurotrasmettitori

5 Le 3 indicazioni degli AP nell’anziano
1) “Sintomi psichiatrici” nelle demenze (off-label): behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD; prevalenza: 60% nei pazienti a domicilio, 80% nei pazienti istituzionalizzati soprattutto agitazione, aggressività, deliri/allucinazioni. 2) Delirium o stato confusionale (off-label): delirium tipo iperattivo, in forma grave 3) disturbi mentali “maggiori” (ad esordio precoce o tardivo) schizofrenia, disturbo delirante, terapia acuta dell’episodio maniacale

6 Demenza e AP: dati di utilizzo e alternative
Nobili et al. (2008). Use and misuse of antipsychotic drugs in patients with dementia in Alzheimer Special Care Units. In press. il 60% dei residenti è in terapia con AP (spt risperidone e promazina) dopo 1.5 anni il 52% è ancora in terapia con AP l’82% inizia il trattamento poco dopo il ricovero (mediana 11 gg) è possibile ridurre del 19% i pazienti anziani, con demenza, istituzionalizzati, trattati con AP (Fossey et al. BMJ 332: , 2006). è possibile migliorare significativamente la qualità di cura e i sintomi psichiatrici di pazienti con AD a domicilio e dei caregivers, con interventi integrati, senza ricorrere a AP (Callahan et al., JAMA 295, , 2006).

7 Delirium Il delirium è un deficit acuto dell’attenzione e delle funzioni cognitive (soprattutto memoria, orientamento, identificazione delle persone). E’ presente anche disorganizzazione di comportamento, comunicazione, ritmo sonno-veglia. I pazienti a maggior rischio sono gli anziani con demenza che sviluppano di solito la forma di delirium classificata come “delirium dovuto a eziologie molteplici”.

8 Delirium: tipi clinici
Vengono distinti due tipi clinici di delirium: a) tipo iperattivo, con agitazione psicomotoria – es. manipolazione continua delle lenzuola, tentativi di scendere dal letto in modo rischioso, di rimuovere il catetere - e da accentuazione/distorsione della risposta agli stimoli sensoriali, soprattutto visivi; b) tipo ipoattivo, con sonnolenza, riduzione dell’attività motoria e della risposta agli stimoli sensoriali, fino allo stupor. Il tipo ipoattivo è più frequente negli anziani, di solito causato da ipossia,disturbi metabolici, farmaci ad azione anticolinergica, spesso non viene diagnosticato.

9 Terapia farmacologica dei disturbi psichici nei pazienti anziani con delirium (1)
Indicazione: delirium tipo iperattivo in forma grave; Farmaci di prima scelta (pari efficacia): aloperidolo (0.25 –0.50mg os o im, ripetuto se necessario a intervalli di 4 h fino a un massimo di 10 mg dì), risperidone (dose iniziale: 0.5 mg due volte al dì) olanzapina ( dose iniziale: mg una volta al dì) l’incidenza di effetti extrapiramidali è superiore nei pazienti trattati con aloperidolo a dosi >4.5mg/die rispetto agli altri farmaci, ma non nei pazienti trattati con aloperidolo a dosi <3.5mg.

10 Agitazione e demenza Howard et al (2001)
Agitazione e demenza Howard et al (2001). Guidelines for the management of agitation in dementia. International Journal of Geriatric Psychiatry 16, agitazione: stato di attivazione motoria in eccesso, associato a tensione interna (non è una manifestazione clinica omogenea) deficit cognitivo: uno dei principali fattori di vulnerabilità nelle demenze l’agitazione spesso si associa a irritabilità e aggressività ed è più grave di sera (sundowning) e di notte demenze lievi/moderate: l’agitazione tende a presentarsi come reazione eccessiva demenze gravi e molto gravi: accessi improvvisi , “endogeni”.

11 Demenza: disturbi comportamentali che di solito non migliorano con la terapia famacologica
accumulare o nascondere oggetti urinare/defecare in luoghi inappropriati deambulazione compulsiva (wandering) "invasione" degli spazi altrui (letto, camera, ecc.) comportamenti oppositivi (rispetto a terapie, assistenza, alimentazione, ecc.) verbalizzazioni disturbanti (es. grida, continue richieste) sessualità inappropriata (es. esposizione del corpo, masturbazione esibita) comportamenti appropriativi (es. in bocca oggetti inappropriati , coprofagia)

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13 AP nei “sintomi psichiatrici” delle demenze
indicati quando falliscono altre strategie gli AP sono i farmaci di prima scelta, equivalenti per efficacia vs. BDZ, antidepressivi, betabloccanti, anticonvulsivanti, inibitori delle colinesterasi e memantina seconda scelta (o potenziamento): carbamazepina (300 mg dì) molti autori preferiscono olanzapina e risperidone ma…

14 AP e disturbi motori il rischio di disturbi motori con AP atipici e tipici non è differente (Lee et a. JAGS 53:1374–1379, 2005) gli AP atipici mostrano un minor rischio di effetti extrapiramidali, tuttavia il rischio di cadute è simile a quello degli AP tipici (Hien et al. JAGS 53:1290–1295, 2005: attenzione a: demenza da corpi di Lewy e malattia di Parkinson

15 La prescrizione degli AP nell ‘anziano: principi generali (I)
appropriatezza della prescrizione importanza della diagnosi; considerare la presenza di fattori precipitanti, es. delirium, comorbidità internistica, sintomatologia algica, assenza di stimoli e di strutturazione della giornata descrizione accurata del problema e della sua gravità NB: deliri e allucinazioni non sempre vanno trattati prudenza soprattutto nei sottogruppi a rischio es. patologia cerebrovascolare e cardiaca, Parkinson e demenza di Lewy

16 La prescrizione degli AP nell ‘anziano: principi generali (II)
valutare affidabilità/adesione del paziente e del caregiver, monoterapia dose minima efficace (es. rischio di morte cardiaca correlato alla dose) dose iniziale: anche 1/4 della dose iniziale nel giovane es. perfenazina 2mg/dì, risperidone 0.5mg, olanzapina 2,5mg  prudenza ma... “start low and go slow, but go” frazionare il dosaggio (picchi di concentrazione plasmatica) dose di mantenimento: fare riferimento alle dosi minime nel giovane

17 La prescrizione degli AP nell ‘anziano: principi generali (III)
monitoraggio benefici/rischi: particolare attenzione nella fase iniziale della terapia (es. mortalità cardiaca) spt. monitorare gli effetti indesiderati: -che producono conseguenze gravi (cardiotossicità, ipotensione, rischio di eventi cerebrovascolari, sindrome metabolica, disturbi posturali/dell’equilibrio, cadute), -insidiosi (es anticolinergici centrali; chiedere espressamente se più agitato/confuso) -potenzialmente irreversibili (es. TD) se dopo 2-4 settimane la risposta è inadeguata sospendere/modificare la terapia sospensione graduale: spt. per i farmaci prescritti per lungo tempo o ad alte dosi

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19 meta-analisi (33 studi clinici con diversi gradi di controllo)
Schneider et al. JAGS 1990; meta-analisi (33 studi clinici con diversi gradi di controllo) confronto tra NL diversi e tra NL e altri farmaci casistica: soprattutto pazienti con grave demenza, in istituzione, con agitazione conclusioni: i NL sono i farmaci di prima scelta, tra loro equivalenti hanno un’efficacia superiore al placebo il loro impatto clinico è tuttavia modesto (responders: placebo 41%, trattamento attivo 59%, δ 18) Ciò significa che soltanto 18 pazienti agitati con demenza hanno tratto beneficio dal trattamento con NL, al di là dell’effetto placebo. L’effetto è piccolo, dice l’autore, tuttavia il ruolo dei NL per questa indicazione non va minimizzato. Ci si deve interrogare sull’effetto placebo. Gli studi sull’efficacia degli AP nell’agitazione del demente sono quesi sempre fatti in pazienti gravi istituzionalizzati e i dati raccolti su rating-sacles (es NPI) con informazioni ricavate dal personale e sappiamo come il personale sia sesibile al solo fatto di intervenire, fare qualcosa, e come non sia facile determinare se c’è o non c’è stato un miglioramento (sensibilità al cambiamento). Ci si deve interrogare sull’effetto placebo. Gli studi sull’efficacia degli AP nell’agitazione del demente sono quasi sempre fatti in pazienti gravi istituzionalizzati e i dati raccolti su rating-sacles (es NPI) con informazioni ricavate dal personale e sappiamo come il personale sia sensibile al solo fatto di intervenire, fare qualcosa, e come non sia facile determinare se c’è o non c’è stato un miglioramento (sensibilità al cambiamento)

20 Il “dopo-Schneider”: priorità di ricerca
ridurre i non-responders; ridurre l’incidenza di effetti avversi provocati dai NL, soprattutto motori (parkinsonismo e discinesie) e sedativi-ipotensivi; considerare altri outcomes oltre le tradizionali rating-scales

21 Demenza, AP e sintomi psichiatrici: bibliografia essenziale (1)
Schneider et al. (1990). JAGS 38, Meta-analisi. L’effetto dei NL è modesto ma non va sottovalutato; nessun NL è superiore agli altri. 1989 e 1994 : commercializzazione in USA della clozapina e del risperidone. Seconda età anni ’90: primi studi positivi su AP atipici (es. olanzapina, anche memantina) seguiti dal “rapid shift” verso gli AP atipici. : report, warnings, additional warnings (Health Canada, FDA, UK Committee on Safety of Medicines, AIFA): rischio di eventi cerebrovascolari e mortalità da AP atipici usati off-label in pazienti anziani con demenza. Lee et al. (2004). BMJ 329, Meta-analisi. Le evidenze che giustificano la percezione di un vantaggio (efficacia e tollerabilità) degli AP atipici rispetto ai tipici sono limitate. 21

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25 Demenza, AP e sintomi psichiatrici: bibliografia essenziale (2)
Herrmann et al. (2004). Am J Psychiatry 161, 1113–1115. Studio epidemiologico. L’uso di olanzapina e risperidone non è associato a un significativo aumento del rischio di stroke rispetto all’uso di AP tipici. Sink et al. (2005). JAMA 293, Meta-analisi. Tra le sostanze esaminate (APs, antidepressivi, anticonvulsivanti, inibitori delle colisterasi, memantina), risperidone e olanzapina presentano le migliori evidenze di efficacia. Tuttavia gli effetti sono modesti ed esiste un maggior rischio di stroke. Schneider et al. (2005). JAMA 294, Meta-analisi. Gli AP atipici possono essere associati a un modesto aumento del rischio di mortalità rispetto al placebo. 25

26 Perché gli AP aumentano il rischio di morte e di eventi cerebrovascolari a breve termine?
NB. Gli eventi cardiaci (es. scompenso, morte improvvisa) e le infenzioni (soprattutto polmonite) sono le cause principali di morte. -attività anticolinergica (alterazioni di pressione e frequenza cardiaca), - prolungamento dell’intervallo QT (ritardi di conduzione) -fibrillazione, aritmie ventricolari -miocardite da clozapina -ipotensione ortostatica -alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico -modificazioni serotonergiche (aggregazione piastrinica + /-) -sintomi extrapiramidali (disfagia)

27 Demenza, AP e sintomi psichiatrici: bibliografia essenziale (3)
Gill et al. (2005). BMJ 330: Studio epidemiologico. I pazienti anziani con demenza in trattamento con AP atipici e atipici presentano un rischio di stroke ischemico simile. Wang et al. (2005). NEJM 353, Studio coorte, retrospettivo. Gli AP convenzionali presentano un aumento del rischio di mortalità negli anziani almeno pari agli AP atipici. Gli AP convenzionali non devono essere usati per sostituire gli AP atipici quando essi vengono sospesi a seguito del warning FDA. Schneider et al. (2006). NEJM 355, [CATIE-AD] Studio clinico controllato (effectiveness). Nel trattamento di psicosi, aggressività e agitazione in pazienti con AD, gli effetti indesiderati degli AP atipici superano i vantaggi. 27

28 Clinical AP Trials of Intervention Effectiveness–AD (CATIE-AD).
NEJM 355, , 2006 Metodo. Studio multicentrico (n 42), in doppio cieco con controllo placebo; 421 pazienti con AD moderata o grave, associata a psicosi aggressività o agitazione ; randomizzazione: olanzapina (dose media 5.5 mg), quetiapina (56.5 mg), risperidone (1.0 mg) o placebo; le dosi venivano modificate in base alla necessità; follow up: fino a 9 mesi Misure di outcome: (a) permanenza in trattamento (sospensione per qualsiasi ragione); (b) N di pazienti con almeno un “miglioramento minimo” alla scala Clinical Global Impression of Change. 28

29 Sponsorship. Lo studio è stato finanziato dal NIMH.
Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, Effectiveness. Abbiamo utilizzato il tempo di permanenza in trattamento come misura pragmatica di outcome ….poiché essa contiene il giudizio del paziente, del caregiver, e del clinico rispetto all’efficacia e alla tollerabilità. Sponsorship. Lo studio è stato finanziato dal NIMH. Le industrie farmaceutiche hanno messo a disposizione i farmaci e non sono state coinvolte nel disegno dello studio, nell’analisi dei dati e nell’interpretazione dei risultati. A proposito della sponsorship. 29

30 Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38.
Risultati. La sedazione era più frequente nei pazienti in trattamento con gli AP atipici rispetto al placebo, soprattutto con olanzapina, il cui uso era associato anche a un aumento della confusione. Con risperidone e olanzapina i sintomi extapiramidali erano un motivo frequente di sospensione della terapia. …La rilevanza clinica della iperprolattinemida indotta di risperidone è incerta. Nei pazienti in terapia con olanzapina e risperidone il peso è aumentato, nel placebo è diminuito. Il rischio di sindrome metabolica da AP negli anziani richiede ricerche ulteriori. 30

31 Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38.
Risultati. Nessuna differenza significativa rispetto a: 1) tempo di permanenza in trattamento : olanzapinea (mediana 8.1 sett.), quetiapina (5.3), risperidone (7.4), and placebo (8.0) (P = 0.52). 2) miglioramento alla scala CGIC. Conclusioni. Nei pazienti Alzheimer con psicosi, aggressività e agiatzione gli effetti negativi degli AP atipici controbilanciano quelli positivi. 31

32 Editorial Karlawish J. Alzheimer’s Disease
Editorial Karlawish J. Alzheimer’s Disease. Clinical Trials and the Logic of Clinical Purpose. NEJM 355, , 2006 …Gli studi clinici controllati sono logicamente ed eticamente giustificati nella misura in cui riflettono la pratica clinica e contribuiscono al suo miglioramento. ….Se si sceglie un indicatore di esito che non viene utilizzato nella pratica clinica, i risultati saranno difficili da interpretare e non produrranno miglioramenti della pratica clinica. (I risultati dello studio CATIE-AD) e i dati sull’efficacia di interventi integrati nella gestione dei problemi comportamentali della demenza di Alzheimer, indicano che gli AP atipici hanno un ruolo limitato, anche se a volte sono necessari. Questi farmaci devono probabilmente venire prescritti in contesti di cura che consentono di ottimizzare il rapporto benefici/rischi.

33 Demenza, AP e sintomi psichiatrici: bibliografia essenziale (4)
Howard et al. (2007). NEJM 357, Studio clinico controllato (3 mesi). Donepezil (10 mg die) non è superiore al placebo nella terapia dell’agitazione in pazienti con malattia di Alzheimer. Ra et al. (2009)NEJ M 360, Studio epidemiologico. I pazienti in trattamento con AP tipici e atipici presentano un aumento del rischio di morte cardiaca imporvvisa che è simile ed è correlato alla dose. 33

34 Farmaci antidemenza, nootropi, “cognitive enhancers”: 3 linee di ricerca
- terapia delle demenze -terapia del deficit cognitivo associato a schizofrenia, depressione maggiore, disturbo bipolare deficit cognitivo come fattore di rischio di disabilità a lungo-termine potenziamento delle funzioni cognitive nei “sani” “stimolanti” di attenzione e funzioni esecutive (es. metilfenidato, modafinil).

35 La diagnosi di ATS è obsoleta
Hachinski V, Lassen N, Marshall J (1974). Multi-infarct dementia. A cause of mental deterioration in the elderly. Lancet ii, 35

36 The streetlight fallacy
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37 Spagnoli A and Tognoni G (1983). "Cerebroactive" drugs
Spagnoli A and Tognoni G (1983). "Cerebroactive" drugs. Clinical pharmacology and therapeutic role in cerebrovascular disorders. Drugs 26, A proposito degli indicatori, ricordare il Convegno a IMN sui CVD e l’uso dell’EEG quantificato. Aggiungere che all’inizio era in primo rilievo il tema dei rct e della statistica (how to cheat with statistics), ora lo sono gli outcomes (rilevanza clinica) e la sponsorship.

38 Summers W. K. , Masjovski L. V. , Marsh G. M. et al. (1986)
Summers W.K., Masjovski L.V., Marsh G.M. et al. (1986). Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type. New England Journal of Medicine 315,

39 Farmaci antidemenza (1)
Inibitori delle acetilcolinesterasi: aumentano l’attività colinergica centrale e periferica (fisostigmina, tacrina) donepezil, rivastigmina, galantamina Memantina: inibizione dell'eccitotossicità da glutammato effetti indesiderati più frequenti: - gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea, perdita di appetito, epatotossicità [metabolismo epatico], dolori addominali); - bradicardia - agitazione (memantina) Pazienti a rischio: asma, BPCO, insufficienza renale, difetti di conduzione cardiaca, bradicardia, malattia ulcerosa

40 Farmaci antidemenza (2)
Donepezil (Aricept, Memac) dose iniziale 5 mg, una volta al dì; dopo 4-6 settimane, se necessario, passare a 10 mg in unica dose. Galantamina (Reminyl) dose iniziale 4 mg x 2 dì; se necessario passare a 8-12mg x2 dì (dose di mantenimento). Rivastigmina (Exelon, Prometax): dose iniziale 1.5 mgx2 dì; se necessario passare a 3 mgx2 o 4.5 mgx2 o 6 mgx2, con intervalli di 2 settimane. Memantina (Ebixa, Namenda) dose iniziale 5mg x1 dì; dose mantenimento: 10 mgX2 dì

41 Demenza: il problema delle misure di outcome
indicatori biologici (es EEG, progressione dell’atrofia ippocampale) deficit cognitivo (es. ADAS-Cog, MMSE) declino funzionale (es. CIBIC, ADL) sintomi psichiatrici qualità di vita (autovalutazione del paziente) istituzionalizzazione stress del caregiver costi assistenziali

42 Due pareri recenti American College of Physicians and American Academy of Family Physicians (2008). Current Pharmacologic Treatment of Dementia: A Clinical Practice Guideline …. Ann Intern Med. 2008;148: ; Ann Inter Med 148, Conclusioni: la terapia della demenza con inibitori delle colinesterasi e con memantina può produrre risultati statisticamente significativi a livello cognitivo e funzionale ma di rilievo clinico marginale. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (2005). The Clinical and Cost-Effectiveness of Donepezil, Rivastigmine, Galantamine, and Memantine for Alzheimer’s Disease NICE è un’organizzazione indipendente, finanziata dal governo, fondata nel 1999 che dà indicaioni al British National Health Service

43 NICE e farmaci antidemenza (1)
2001: NICE raccomanda al NHS di rendere rimborsabili donepezil, rivastigmine e galantamine per i pazienti con demenza di Alzheimer di grado lieve o moderato. 2004: AD2000 collaborative group (2004). Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease: randomised double-blind trial. Lancet 2004; 363: 2105–15. Finanziato dal NHS, follow up di 3 anni, AD lieve o moderata (MMSE 10-26). “…Non abbiamo visto differenze significative tra donepezil e placebo in relazione a rischio di istituzionalizzazione, progressione della disabilità, sintomi psicologici e comportamentali, psicopatologia dei caregiver, costi per le cure, tempo che il caregiver dedica all’assistenza diretta o alla supervisione del paziente, eventi clinici intercorrenti, mortalità, dosi differenti (donepezil 5mg e 10 mg). Interpretatione dei risultati. Donepezil non è “cost effective” e i benefici sono al di sotto della soglia minima di rilevanza clinica. La demenza di Alzheimer ha bisogno di terapie più “effective” degli inibitori delle colinesterasi.”

44 NICE e farmaci antidemenza (2)
2005: Draft of revised guidelines (28 rct più 6 meta-analisi) Donepezil, rivastigmina e galantamina non sono raccomandati nella terapia della demenza di Alzheimer lieve o moderata. Memantina non è raccomandata nel trattamento della demenza di Alzheimer “moderately severe to severe”. 2006: Final Appraisal Determination Donepezil, galantamina e rivastigmina sono raccomandati come opzioni nella gestione di pazienti con “mild to moderately severe AD” (MMSE 10-20); restrizioni: centri specialistici, follow up a 1, 3, 6 mesi; interrompere il trattamento quando MMSE <10 Memantina non è raccomandata.

45 Pelosi A, McNulty S, Jackson G (2006)
Pelosi A, McNulty S, Jackson G (2006). Role of cholinesterase inhibitors in dementia care needs rethinking. BMJ 333, 491–493. Il rilievo dato dal NHS alle “memory clinics” centrate sulla prescrizione di farmaci che rallentano il declino cognitivo sta sottraendo risorse ai servizi che offrono cure integrate a lungo-termine. Il ruolo di queste cliniche deve essere rivisto assieme alla rimborsabilità dei farmaci anticolinesterasici.