Nuove frontiere della chirurgia metabolica

Presentazione sul tema: "Nuove frontiere della chirurgia metabolica"— Transcript della presentazione:

1 Nuove frontiere della chirurgia metabolica
Dr. Amilcare Parisi Direttore Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia Direttore SC Chirurgia Digestiva e Unità del Fegato Azienda Ospedaliera Santa Maria di Terni

2 Chirurgia Bariatrica o “Weight Loss Surgery”
Non è possibile parlare di chirurgia metabolica senza prima definire che cosa si intende per chirurgia bariatrica: La chirurgia Bariatrica indica una varietà di procedure chirurgiche che hanno lo scopo primario di indurre una duratura riduzione del peso corporeo in pazienti con obesità patologica. In generale le procedure di chirurga bariatrica possono ditinguersi in: RESTRITTIVE: Esplicano la loro azione tramite una restrizione meccanica dell’introito calorico MALASSORBITIVE: Esplicano la loro azione tramite una alterazione dell’assorbimento dei nutrienti lungo il tubo digerente MISTE Indica una varietà di procedure chirurgiche che hanno lo scopo primario di indurre una duratura riduzione del peso corporeo in pazienti con obesità patologica RESTRITTIVE: Esplicano la loro azione tramite una restrizione meccanica dell’introito calorico MALASSORBITIVE: Esplicano la loro azione tramite una alterazione dell’assorbimento dei nutrienti lungo il tubo digerente MISTE

3 Bypass digiuno-ileale
1954, Kremer, Linner e Nelson Nel corso della storia, sono mlteplici le procedure chirurgiche utilizzate a scopo baiatrico. Tra queste ricordiamo il bypass digiuno ileale che ha oggi un ruolo solo storico e fu descritto per la prima volta nel 1954.

4 Bypass gastrico 1969, Mason 2010, Tacchino Double Loop Bypass
C’è poi il bypass Gastrico, con le sue diverse varianti tecniche che risulta oggi essere una delle procedura tra le più utilizzate. Double Loop Bypass

5 Diversione bilio-pancreatica Diversione duodenale
1979, Scopinaro 1998, Hess La diversione biliopancreatica di Scopinaro e il Duodenal Switch, variante americana della Diversione di Scopinaro Variante Americana della Diversione

6 Bendaggio gastrico regolabile
1986, Kuzmac C’è poi il bendaggio gastrico regolabile

7 Sleeve Gastrectomy 2005, Regan
E la più recentemente nata, la sleeve gastrectomy

8 Prime evidenze sull’effetto di alcune forme di chirurgia gastrointestinale sul diabete mellito
All’inizio della seconda metà del XX secolo sono apparsi i primi articoli scientifici che descrivevano un effetto positivo sul controllo glicemico da parte di interventi di gastrectomia totale o subtotale eseguiti in pazienti diabetici con neoplasia gastrica Le prime evidenze in letteratura sull’effetto di alcune forme di chirurgia gastrointestinale sul diabete mellito risalgono alla fine della prima metà del 1900 e consistevano nell’osservazione, fortutita, che dopo l’esecuzione di interventi allo stomaco per cancro, quali gastrectomie subtotali, si assisteva in pazienti diabetici ad un miglioramento del controllo glicemico dopo l’intervento The amelioration of diabetes mellitus following subtotal gastrectomy Friedman MN et al. Surg Gynecol Obstet. 1955;100(2):201–4 Amelioration of diabetes mellitus following gastric resection Angervall L et al. Acta Med Scand. 1961;169:743–8

9 Greenville Gastric Bypass
Tuttavia per avere il primo articolo scientifico in letteratura che descrivesse in maniera dettagliata la remissione clinica del diabete dopo un intervento di chirurgia bariatrica (in questo caso un tipo di Bypass Gastrico) dobbiamo attendere il In questo elegante report, Pories e colleghi non solo descrivono una risoluzione del diabete in quasi tutti i pazienti diabetici trattati ma sottolineano anche che la normalizzazione ella glicemia avveniva con una velocità sorprendente, frequentemente entro i primi 10 giorni dall’intervento e anche nel caso in cui prima della chiurgia alcuni di questi pazienti avessero assunto molte unità di insulina. Gli autori ipotizzarono quindi che la normalizazione ella glicemia non potesse dipendere dalla sola perdita di peso e dalla sola restrizione calorica postoperatoria ma dal fatto che ci fosse un effetto indoto dalla procedura chirurgica sul sistema neuroendocrino gastrointestinale.

10 World J. Surg. 22, 936–946, 1998 N Pazienti Preoperatorio
Postoperatorio (1 Anno follow-up) T2DM requiring insulin 32 (All euglycemic in free diet without medicatons) T2DM requiring oral hypoglycemics 108 (All euglycemic in free diet without medicatons) Queste osservazioni furono poi confermate da Scopinaro qualche anno dopo, rafforzando sempre di più l’ipotesi che l’induzione del controllo glicemico ottenuto con alcune forme di chirurgia bariatrica fosse legata ad una azione specifica della chirurgia stessa sul metabolismo glucidico piuttosto che solo sulla perdita di peso e restrizione calorica. World J. Surg. 22, 936–946, 1998

11 Paziente euglicemico da subito dopo la chirurgia
Prima che si verifichi una sostanziale perdita di peso Alcuni importanti studi sperimentali condotti negli ultimi decenni hanno permesso di confermare che gli effetti di alcune procedure di chirurgia bariatrica sul metabolismo glicidico ed in generale sulla malattia diabetica dipendono effettivamente da modificazioni indotte sul sistema neuroendocrino gastrointestinale dalle stesse procedure di chirurgia bariatrica e non sono solo legate alla perdita di peso e alla restrizione calorica. Remissione del diabete: Non solo effetto della perdita di peso Non solo effetto di restrizione calorica J Clin Endocrinol Metab, August 2011, 96(8):2525–2531

12 In tal senso di fondamentale importanza è lo studio condotto dal Prof
In tal senso di fondamentale importanza è lo studio condotto dal Prof. Franceco Rubino nel 2006, che gli ha permesso di formulare, come vedremo, una delle due teorie sul meccanismo d’azione della chirurgia bariatrica sul metabolismo glucidico e quindi sul diabete. La cosidetta IPOTESI DELL?INTESTINO PROSSIMALE o Foregut Hypothesis.

13 Ratto Goto-Kakizaki (GK)
Modello animale normopeso di DMT2 più usato al mondo per la ricerca sul diabete Rubino utilizzo per I suoi esperimenti dei Ratti Goto.Kakizaki, che rappresenta il modello animale normopeso di DMT2 più usato al mondo per la ricerca sul diabete

14 Gastro-digiunostomia Bypass duodeno-digiunale
In breve, Rubino, divise I topi In tre gruppi. Il primo gruppo di topi fu sottoposto ad intervento di bypass duodeno-digiunale, che consiste nell’esclusione al transito dei nutrienti ingeiti del duodeno e del digiuno. Un secondo gruppo di topi fu sottoposto ad intervento di gastro-digiunostomia in cui il digiuno viene anastomizzato allo stomaco ma il duodeno non viene escluso al transito dei nutrienti ed infine un terzo gruppo di topi è stato sottoposto ad una forma di chirurgia placebo. Sham Surgery

15 Sottoponendo poi I tre gruppi di topi ad una prova con carico orale dI glucosio, Rubino constatò che I topi sottoposti a bypass duodeno-digiunale presentavano un controllo della glicemia dopo carico significativamente migliore rispetto agli altri due gruppi in cui il duodeno-digiuno non erano stati esclusi dal contatto con I nutrienti.

16 Reinterventi Peggioramento tolleranza al glucosio Miglioramento
Gastro-digiunostomia Bypass duodeno-digiunale Ma non solo, Rubino sottopose a reintervento il gruppo di topi precedentemente operati di gastro-digiunostomia, sezionando il duodeno a livello del piloro escludendolo quindi al transito dei nutrienti come nel gruppo del bypass duodeno-digiunale. Risottopose quindi questi topi a prova con carico orale di glucosio constatando un miglioramento significativo della tolleranza al glucosio dopo esclusione del duodeno al transito di nutrienti. Reinterventi Peggioramento tolleranza al glucosio Miglioramento tolleranza al glucosio

17 Ipotesi dell’intestino prossimale “Foregut hypothesis”
Il pasaggio di nutrienti attraverso il duodeno ed il digiuno prossimale causerebbe oltre alla secrezione di fattori incretinici (stimolo secrezione insulina) anche la secrezione di un fattore anti-incretinico (che controregola azione insulinica per evitare ipoglicemia). In pazienti predisposti, una stimolazione cronica con particolari nutrienti potrebbe creare uno squilibrio tra rilascio di incretine ed anti-incretine a favore di queste ultime, causando insulino resistenza e quindi diabete mellito tipo 2 Rubino ipotizzo quindi che il pasaggio di nutrienti attraverso il duodeno ed il digiuno prossimale causerebbe oltre alla secrezione di fattori incretinici (stimolo secrezione insulina) anche la secrezione di un fattore anti-incretinico (che controregola azione insulinica per evitare ipoglicemia). In pazienti predisposti, una stimolazione cronica con particolari nutrienti possa creare uno squilibrio tra rilascio di incretine ed anti-incretine a favore di queste ultime, causando insulino resistenza e quindi diabete mellito tipo 2. Disfunzione duodenale (intestinale) contribuisce alla patogenesi del DMT2

18 Endobarrier

19 Ipotesi dell’intestino distale “Hindgut hypothesis”
Alcune procedure di chirurgia bariatrica (Bypass gastrico e Sleeve gastrectomy) causano un accelerato transito intestinale degli alimenti fino a livello digiuno-ileale (intestino distale) che causa una aumentata esposizione di questa porzione di intestino ai nutrienti con conseguente incremento nel rilascio di ormoni intestinali che hanno un effetto sia sulla regolazione dell’appetito che sull’omeostasi glucidica GLP-1 GIP PYY Altri Oltre all’ipotesi dell’intestino prossimale, c’è un altra ipotesi, cosideta dell’intestino distale o Hindgut Hypothesis, la quale suggerisce che alcune procedure di chirurgia bariatrica (Bypass gastrico e Sleeve gastrectomy) causando un accelerato transito intestinale degli alimenti fino a livello ileale causerebbero una aumentata esposizione di questa porzione di intestino ai nutrienti indigeriti con conseguente incremento nel rilascio di ormoni intestinali che hanno un effetto sia sulla regolazione dell’appetito che sull’omeostasi glucidica.

20 Gastric Bypass Sleeve Gastrectomy Infatti sia il bypass gastrico che la sleeve gastrectomy causano un accelerato svuotamento gastrico ed un rapido ingresso di nutrienti indigeriti nel duodeno con un aumentato contatto dei nutrienti stessi con le cellule “L” intestinali che aumentano la loro secrezione di GLP-1. Physiology (Bethesda) Jan;30(1):50-62. Sia la Sleeve Gastrectomy che il Bypass Gastrico causano un accelerato svuotamento gastrico e un rapido ingresso di nutrienti indigeriti nel digiuno ed ileo con un aumentato contatto dei nutrienti stessi con le cellule “L” intestinali che aumentano la secrezione di GLP-1

21 Glucagon Like Peptide -1 GLP-1
Come noto il GLP-1 ha un importante effetto sui tessuti periferici coinvolti nell’omeostasi glucidica. A livello pancreatico ad esempio stimola la biosintesi di insulina, la proliferazione delle beta cellule riducendone anche l’apoptosi. Aumenta la sensibilità all’insulina del muscolo e riduce la produzione di epatica di glucosio. E’ oggi quindi convinzione diffusa che l’effetto del GLP-1 sia uno tra i più importanti nel determinare l’effetto antidiabetico di molte procedure di chirurgia bariatrica tra cui sicuramente il bypass gastrico e la sleeve gastrectomy.

22 Interposizione ileale e sleeve gastrectomy
Int J Endocrinol Metab. 2011;9(3):

23 I benefici della chirurgia bariatrica si estendono ben oltre la sola riduzione del peso corporeo essendo anche in grado di migliorare o risolvere : In definitiva è comunque ormai consolidata oggi la convinzione che i benefici della chirurgia bariatrica si estendono ben oltre la sola riduzione del peso corporeo essendo anche in grado di migliorare o risolvere numerose condizioni morbose metaboliche tra cui : Diabete mellito tipo 2 Ipertensione arteriosa Dislipidemie Sindrome Metabolica E di ridurre anche l’incidenza di infarto del miocardio e stroke e della “overall mortality” Diabete mellito tipo 2 Ipertensione arteriosa Dislipidemie Sindrome Metabolica Riduzione incidenza di infarto del miocardio e stroke e della “overall mortality”

24 Chirurgia Metabolica 1978, Buchwald e Varco
“La manipolazione chirurgica di un organo o di un sistema di organi normali allo scopo di ottenere un risultato biologico benefico per la salute” Gastrectomie e vagotomie per ulcera peptica Diversione portale per malattie da accumulo di glicogeno Bypass ileale parziale per iperlipidemia Per questo motivo si parla sempre più di chirurgia metabolica. Una delle prime definizione di chirurgia metabolica fu scrtta nell’ormai lontano 1978 da Buchwald e Varco. Questi autori definirono la chirurgia metabolica come “La manipolazione chirurgica di un organo o di un sistema di organi normali allo scopo di ottenere un risultato biologico benefico per la salute”. E’ palese che in questa definizione rientrano una grande varietà di procedure chirurgiche, il cui obietivo è di trattare condizioni estremamente eterogenee tra cui ad esempio: Gastrectomie e vagotomie per ulcera peptica Diversione portale per malattie da accumulo di glicogeno Bypass ileale parziale per iperlipidemia Buchwald H, Varco RL. Metabolic surgery. New York: Grunne and Stratton; 1978.

25 La definizione di Buchwald e Varco del 1978 ha interesse solo storico:
2014, Rubino La definizione di Buchwald e Varco del 1978 ha interesse solo storico: Non è consistente con i principi che solitamente guidano la definizione di altre discipline chirurgiche SISTEMA-ORGANO (DIGESTIVA, GASTROINTESTINALE) MALATTIA o GRUPPO MALATTIE (ENDOCRINA, ONCOLOGICA) Oggi, dopo ventenni di progressi e studi nella chirurgia bariatrica gasrointestinale e dei suoi effetti sul diabete ed altre patologie metaboliche, quella definizione di Buchwald e Varco ha secondo Rubino un interesse solo storico. In questo lavoro recentemente pubblicato da Rubino e colleghi, gli autori sostengono che la definizione data da Buchwald e Varco non consistente con i principi che solitamente guidano la definizione di altrediscipline chirurgiche e che ne prevedono di indicare il SISTEMA od ORGANO bersaglio (DIGESTIVA, GASTROINTESTINALE) e la MALATTIA o GRUPPO MALATTIE (ENDOCRINA, ONCOLOGICA) che ci si prefigge di trattare con la chirurgia. Per questo hanno definito la chirurgia metabolica gastrointestinale come una ampia specialità chirurgica in cui interventi chirurgici gastrointestinali vengono usati con l’intento primario di trattare il diabete ed altre malattie metaboliche Questa definizione quindi: - Descrive gli organi bersaglio (tratto gastrointestinale) e lo scopo della chirurgia (malattie metaboliche, diabete) Indipendente dal tipo di procedura e dal BMI del paziente - Indipendente dal fatto che il target dell’intervento sia o meno patologico, ma si basa sull’assunzione che l’operazione metta in atto meccanismi che vadano oltre la semplice restrizione meccanica all’introito calorico e al malassorbimento “La chirurgia Metabolica Gastrointestinale può essere considerata come una ampia specialità chirurgica in cui interventi chirurgici gastrointestinali vengono usati con l’intento primario di trattare il diabete ed altre malattie metaboliche” - Descrive gli organi bersaglio (tratto gastrointestinale) e lo scopo della chirurgia (malattie metaboliche, diabete) Indipendente dal tipo di procedura e dal BMI del paziente Indipendente dal fatto che il target dell’intervento sia o meno patologico, ma si basa sull’assunzione che l’operazione metta in atto meccanismi che vadano oltre la semplice restrizione meccanica all’introito calorico e al malassorbimento

26 Weill Cornell Medical College, Presbyterian Hospital, New York
2 diverse Strutture operative Chirurgia Metabolica / Chirurgia Bariatrica In struttura di chirurgia metabolica: Età piu avanzata (46 vs 42) Meno donne (58% vs 78%) BMI più basso (42 vs 48) Più diabetici Più Ipertesi Più Dislipidemici Più malattie cardivascolari Più pz con > 3 comorbidità Diabetici con malattia più severa Ma non solo, Rubino e colleghi hanno anche condotto uno studio in cui hanno confrontato le caratteristiche dei pazienti trattati chirurgicamente presso i due reparti di uno stesso ospedale (Presbyterian Hospital di New York) di cui uno di sola chirurgia bariatrica, l’altro di sola chirurgia metabolica. Gli autori hanno rilevato che nella struttura di chirurgia metabolica i pazienti avevano una età media più avanzata, le donne erano in proporzione meno rispetto al gruppo chirurgia bariatrica, I pazienti avevan un BMI mediamente più basso, c’erano più diabetici, ipertesi, dislipidemici, più pazienti con malattie cardiovascolari e con più di 3 comorbidità oltre al fatto che I pazienti diabetici avevano un diabete più avanzato e mal controllato.

27 Offrire la chirurgia per trattare il dabete od altre malattie metaboliche piuttosto che la sola obesità cambia significativamente le caratteristiche demografiche e cliniche dei candidati alla chirurgia. Questo ha importanti conseguenze pratiche su vari aspetti relativi alla cura di questi pazienti Questo suggerisce che offrire la chirurgia gastrointestinale per trattare il dabete od altre malattie metaboliche piuttosto che la sola obesità cambia significativamente le caratteristiche demografiche e cliniche dei candidati alla chirurgia e questo ha importanti conseguenze pratiche su vari aspetti relativi alla cura di questi pazienti. Sono molte infatti le differenze che possono essere riscontrate tra chirurgia metabolica e bariatrica. Anzitutto la condizione che si prefigge di trattare la chirurgia bariatrica è l’obesità patologica, mentre la chirurgia metabolica si prefigge di trattare l’obesità metabolica, il diabete e la sindrome metabolica. I criteri per l’indicazione alla chirurgia bariatrica sono peso-centrici, mentre nella chirurgia metabolica oltre al BMI vanno considerate altre caratteristiche come la circonferenza della vita, emoglobina glicata, c-peptide e la presenza di altre patologie associate che aumentano il rischio cardio vascolare (ipertensione, dislipidemia, apnee notturne…). Anche I targets per valutare il successo del trattamento cambiano, nella chirurgia bariatrica si considera in tal senso una perdita superiore al 50% del peso in eccesso, mentre nella chirurgia metabolica il controllo glicemico, lipidico la riduzione del rischio cardiovascolare oltre alla perdita di peso. Le procedure chirurgiche sono sostanzialmente le stesse, fatta eccezzione per alcune procedure sperimentali tipiche della chirurgia metabolica come ad esempio l’interposizione ileale o l’utilizzo di devices come l’endobarrier. Cambia anche la composizione del team multidisciplinare per le cure del paziente, infatti mentre per la chirurgia bariatrica è sufficiente disporre di un chirurgo, del nutrizionista e dello psicologo, nella chirurgia metabolica ci si dovrebbe avvalere anche della collaborazione di un endocrinologo, di un cardiologo oltre che di figure in grado di educare il paziente in merito alla malattia diabetica. Inoltre sono sostanzialemente differenti I meccanismi con cui le due forme di chirurgia agiscono essendo sostanzialmente semplici e soprattutto meccanici (malassorbitivi-restrittivi) quelli della chirurgia bariatrica mentre sono estremamente complessi e basati su segnali neuroendocrini e metabolici quelli dell’azione della chirurgia metabolica.

28 In sostanza quindi Rubino basa la sua definizione di chirurgia metabolica sull’obiettivo primario di questa forma di chirurgia, in tal modo la chirurgia bariatrica indica solo uno dei possibili utilizzi della chirurgia metabolica qualora la perdita di peso sia l’obiettivo primario. Al contrario nel caso in cui ci si prefigga l’intento primrio di trattare il diabete o l’obesità legata ad altre malattie metaboliche, si dovrebbe parlare di chiurgia metabolica o di diabetes surgery.

29 Buchwald et al.: Systematic Review e Meta-analisi (2009) Remissione o miglioramento del DMT2 nell’ 87% dei pazienti dopo chirurgia bariatrica 99% 87% 87% 85% 81% Ma detto ciò, quali sono gli effetti, l’efficacia della chirurgia metabolica sul diabete? La metanalisi di Buchwald del 2009 che ha sistematicamente raccolto le evidenze di 621 studi e oltre pazienti ed ha indicato una percentuale di remissione del diabete nel 78% dei pazienti trattati con diverse procedure di chirurga bariatrica ed un miglioramento del diabete stesso nell’87% DEI PAZIENTI. Systematic review e meta-analisi di 621 studi e includente 135,246 pazienti totali Nel complesso, il DMT2 è andato in remissione o è migliorato nell’87% (78% remissione) dopo chirurgia bariatrica Buchwald H, Estok R, Farbach K, et al. Weight and Type 2 Diabetes after Bariatric Surgery: Systematic Review and Meta-analysis. Am J Med. 2009;122(3): Figure adapted from source data. Data included includes 621 studies with 888 treatment arms & 135,246 patients; 103 treatment arms with 3188 patients reported on resolution of diabetes.

30 Diabetes remission E più recentemente, anche sulla base di dati che provengano da RCTs con brevi periodi di follow-up (1-2 anni) che hanno confrontato la chirurgia bariatrica versus terapia medica convenzionale per il diabete, la chirurgia bariatrica si è dimostrata significativamente più efficace nell’indurre una remissione del diabete mellito tipo 2, ed in generale nel raggiungere i target di controllo glicemico in pazienti obesi diabetici. La stessa review pubblicata sul BMJ indica infatti che la remissione del DMT2 dopo chirurgia bariatrica è 22 volte superiore rispetto a quella ottenuta con la terapia medica convenzionale. Revisione sistematica e Metanalisi Chirurgia bariatrica vs. trattamento non chirurgico per obesità e comorbidità obesità-relate (DMT2) 11 RCTs (follow-up 1-2 anni) 796 pazienti (BMI 30-52) “La remissione del diabete ottenuta con la chirurgia bariatrica è 22 volte superiore (P=0.002) rispetto a quella ottenuta con la terapia medica convenzionale” Gloy VL et al. BMJ 2013; 347: f5934

31 www.thelancet.com/diabetes-endocrinology, Vol 2, February 2014
Questi rilevanti risultati ottenuti nei sopra citati trials randomizzati, ed in altri RCTs recentemente pubblicati, hanno fatto sì che nell’ambiente scientifico internazionale stia sempre più maturando la convinzione che la chirurgia bariatrica, ed in particolare la chirurgia metablica, non debba essere considerata come mera alternativa alle terapie convenzionali per l’obesità ed il diabete solo dopo il fallimento delle cure tradizionali, ma utilizzata con l’intento di prevenire le complicanze di queste patologie e quindi anche in fasi più precoci della loro storia naturale. Anche l’ uso del BMI come parametro principale per guidare l’indicazione alla chirurgia bariatrica è progressivamente sempre più messo in discussione. Vol 2, February 2014

32 Ciò che ci si chiede è sostanzialmente se oggi, sulla corta di tutte le evidenze disponibili e soprattutto dopo una analisi critica di queste, sia la chirurgia bariatrica/metabolica pronta o matura per essere considerata a pieno titolo e senza riserve tra le terapie del diabete in pz obesi anche in una fase precoce della sua storia naturale e non necessariamente solo una sorta di ultima spiaggia quando ormai tute le terapie “convenzionali” hanno fallito??

33 Criteri dell’ American Diabetes Association (ADA) per definizione remisione del diabete
Purtroppo la risposta è ad oggi no. Infatti la recente pubblicazione di nuovi criteri da parte dell’ADA e anche ell’IDF per la definizione della remissione del diabete anche dopo chirurgia metabolica hanno portato ad un consistente ridimensionamento dei tassi di successo della chirurgia sul diabete. Questi criteri risultano essere infatti estremamente più stringenti rispetto a quelli più arbitrari utilizzati prima della loro pubblicazione. Secondo I criteri dell’ADA infatti si può definire remissione completa del diabete in caso di emoglobina glicata inferiore a 6%, glicemia a digiuno inferiore a 100mg/dl, il tutto della durata di almeno 1 anno in assenza di terapia farmacologica. Fondamentale risulta in tal senso l’innovazione relativa all’introduzione del criteio temporale (durata di almeno 1 anno) assente nelle pregrese definizioni. Ad esempio la definizione di remissione del diabete utilizzata da Buchwald nella meta-analisi prima citata, che rappresenta sicuramente una pietra miliare nel campo delle evidenze rispetto alla chirurgia del diabete, per definire remissione el diabete era sufficiente una HbA1c <6.5% o una glicemia a digiuno <100 mg/dl senza teraie antidiabetiche in atto.

34 Studi che hanno valutato la remissione del diabete con utilizzo dei nuovi criteri dell’ American Diabetes Association (ADA) Se andiamo a valutare I tassi di remissione del diabete dopo chirurgia bariatrica negli studi più recenti che hanno utilizzato I nuovi criteri ADA per la definizione di remissione ci accorgiamo che le percentuali di successo sono ben diverse da quelle ottenute con la definizone di Buchwald o simili e vanno dal 24% se si considerano follow-up più lunghi (5-6 anni) al 53% ad 1 anno.

35 Totale di 55 pazienti con DMT2 34 Bypass gastrico
21 Sleeve gastrectomy Tassi di remissione diabete calcolati con diversi criteri Un recente studio che ha investigato I tassi di remissione dopo bypass gastrico e sleeve gastrectomy utilizzando sia I vecchi criteri di Buchwald che I nuovi criteri ADA ha evidenziato che usando I vecchi criteri I tassi di remissione el diabete arrivavano al 92.7% mentre utilizzando I criteri pre la remissione completa dell’ADA questi tassi scendono al 43.6% Obes Surg Nov;24(11):1881-7

36 4434 pazienti sottoposti a Bypass Gastrico
Interventi eseguiti nel periodo 68.2% hanno avuto una remissione completa del diabete (durata media remissione 8.3 anni) Il 35% di questi hanno ri-sviluppato diabete nei 5 anni successivi alla remissione Fattori predittivi di ripresa del diabete sono risultati essere: Scarso controllo glicemico preoperatorio Uso di insulina Lunga durata del diabete Inoltre è ormai risaputo che in pazienti andati in contro a remissione del diabete dopo chirurgia bariatrica, il diabete può ripresentarsi. In uno studio condotto su 4434 pazienti sottoposti a bypass gastrico, il 68.2% sono andati incontro a remissione del diabete ma il 35% di questi ha nel corso del tempo (in particolare nei 5 anni successivi) risviluppato il diabete. Obes Surg.2013 Jan;23(1):

37 RISCHI BENEFICI NOTI (Complicanze chirurgiche e nutrizionali)
Ad oggi quindi, sostanzialmente, è il rapporto rischio-beneficio che non permette di utilizzare la chirurgia bariatrica tra le terapia di prima linea per la cura del diabete tipo 2 in pazienti obesi ed in particolare in classe 1 e 2 di obesità. I rischi infatti, sono ben noti e legati alle complicanze chirurgiche e nutrizionali,mentre i benefici non sono ancora, come detto, appropriatamente delineati. BENEFICI NOTI (Complicanze chirurgiche e nutrizionali) NON ANCORA CHIARAMENTE QUANTIFICATI

38 Cosa va fatto nell’immediato futuro?
Individuare fattori o categorie di pazienti che correlino con una maggiore possibilità di ottenere una remissione (anche duratura) del diabete dopo chirurgia metabolica

39 Durata malattia diabetica
Importante fattore predittivo per : Ottenimento remissione del diabete Durabilità del controllo glicometabolico e della remissione DMT2 Negli ultimi mesi sono cresciute vertiginosamente le evidenze, derivanti principalmente da studi osservazionali e non randomizzati, che indicano che la durata della malattia diabetica al momento della chirurgia sia un importante fattore predittivo per l’ottenimento della remissione del diabete ed in generale per il successo in termini di durabilità del controllo glicometabolico. JAMA, 2014 Jun 11;311(22): Diabetes Care 2013; 36: 20-6 Ann Surg, 2013 Oct;258(4):628-36 Diabet Med, 2013; 30: e127-34 Obes Surg, 2013; 23:

40 Chirurga bariatrica Ripristino funzionalità e massa beta-cellulare
Perdita funzione e massa beta-cellulare è progressiva in pazienti con DMT2, indipendentemente da attuale farmacoterapia Se la funzionalità beta-cellulare risulta sufficientemente ed irreversibilmente deteriorata al momento della chirurgia neanche l’incremento della sensibilità insulinica, legata alla perdita di peso indotta dalla chirurgia bariatrica, è sufficiente per indurre una remissione del diabete e comunque un controllo glicemico duraturo Si ipotizza che il nesso tra durata della malattia diabetica e le possibilità di ottenere migliori outcomes nella cura del diabete sia legata anche al fatto che la chirurgia bariatrica sia in grado di ripristinare la funzionalità e la massa beta cellulare attraverso meccanismi metabolico-ormonali non ancora completamente chiariti. Sappiamo anche che questa perdita di funzione e massa beta cellulare pancreatica è progressiva e non può essere interrotta dalle convenzionali cure farmacologiche e che se la funzionalità beta cellulare risulta sufficientemente ed irreversibilmente deteriorata al momento della chir bariatrica anche un incremento della sensibilità insulinica legata alla perdita di peso non è più sufficiente ad ottenere la remissione del diabete e comunque un controllo glicemico duraturo dopo la chirurgia bariatrica. Beta cellule pancreatiche J Clin Endocrinol Metab Nov;98(11):4391-9 Ann Surg May;257(5):894-9 Surg Endosc Nov;25(11): J. Clin. Med. 2014, 3(3), J Clin Endocrinol Metab Sep;96(9):E1372-9

41 Memoria Metabolica Un altra ipotesi per cui l’esecuzione precoce della chirurgia bariatrica potrebbe essere vantaggiosa per i pazienti è quello relativa al concetto della memoria metabolica secondo il quale un periodo, anche transitorio, di controllo glicemico intensivo che si verifichi precocemente dopo la diagnosi del diabete, è in grado di avere un effetto protettivo sullo sviluppo A LUNGO TERMINE delle complicanze micro e macrovascolari. Murray P et al. Curr Atheroscler Rep Nov;12(6):432-9 ACCORD Study Group. N Engl J Med (24):

42 Studio randomizzato controllato
Riduzione rispetto al baseline dei valori medi di HbA1c a 3 mesi dalla randomizzazione : GRUPPO TERAPIA MEDICA INTENSIVA: - 1.1% GRUPPO CHIRURGIA BARIATRICA (SGL): - 2.4% Infatti, come dimostrato da recenti studi randomizzati tra cui quello mostrato nella slide, la chir bar è risultata in grado di promuovere una riduzione dei livelli di HbA1c più efficace non solo in termini quantitativi ma anche in termini di rapidità con cui questa riduzione si verifica rispetto alla terapia medica convenzionale la quale risulta significativa già entro i primi tre mesi dalla chirurgia. Terapia medica Sleeve Gastrectomy Bypass gastrico N Engl J Med 2012;366:

43 STUDI RANDOMIZZATI CONTROLLATI
Chirurgia Bariatrica VS. Terapia medica convenzionale per obesità e DMT2 RCTs Autore / anno Durata media del diabete al baseline (anni) % Pazienti in terapia insulinica al baseline Liang 2013 7 100% Ikramuddin 2013 9 50% Schauer 2012 8.5 47,1% Mingrone 2012 6 NR Dixon 2008 * < 2 Wentworth 2014 * <5 16% (Chir) 4% (Med) Helperin 2014 10.5 79% (Chir) 42% (Med) Courcoulas 2014 43.5% (Chir) 26% (Med) Nonostante questi risultati per certi versi sensazionali ottenuti dalla chirurgia nella cura del DMT2 in pazienti obesi, ad oggi nessuno studio randomizzato, o non randomizzato, ha valutato l’effetto della chirurgia bariatrica eseguita alla diagnosi del diabete e quindi il più precocemente possibile durante la storia naturale conosciuta della malattia. Tutti gli studi randomizzati ad oggi pubblicati hanno infatti preso in considerazione pazienti con diabete di medio-lunga durata o già in trattamento insulinico e frequentemente con un diabete mal controllato utilizzando quindi la chirurgia bariatrica, come una sorta di ultima spiaggia per la cura del diabete, o comunque solo dopo il fallimento delle terapie mediche convenzionali. *Bendaggio gastrico

44 IPOTESI L’esecuzione della chirurgia bariatrica alla diagnosi del DMT2 potrebbe offrire il massimo beneficio in termini di: - Raggiungimento dei target di controllo glicemico - Ottenimento e durabilità della remissione del DMT2 - Potenzialità di prevenire le complicanze micro e macrovascolari anche senza la necessità di assumere farmaci Tutto ciò associato alla possibilità di ottenere una perdita di peso appropriata ed un miglioramento della qualità di vita in pazienti obesi affetti da DMT2 La nostra ipotesi è invece che la chirurgia bariatrica se eseguita alla diagnosi del diabete e quindi il più precocemente possibile durante la storia naturale conosciuta della malattia, possa offrire il massimo beneficio in termini sia di controllo glicemico che di ottenimento e durabilità della remissione del DMT2 con la potenzialità quindi di prevenire le complicanze micro e macrovascolari senza necessità di assumere farmaci o comunque riducendone significativamente l’assunzione. Tutto ciò associato alla possibilità di ottenere una perdita di peso appropriata e un miglioramento della qualità di vita.

45 Sleeve gastrectomy laparoscopica versus terapia medica convenzionale in pazienti con nuova diagnosi di diabete mellito tipo 2 e BMI Kg/m2: studio randomizzato controllato Lo scopo del nostro studio è quindi quello di confrontare l’efficacia della terapia medica convenzionale versus chirurgia bariatrica nell’ottenimento della risoluzione biochimica del DMT2, di una appropriata perdita di peso e di valutare l’impatto dei due trattamenti nella qualità della vita in pazienti con recente diagnosi di DMT2 (entro 8 mesi dalla diagnosi) e con un BMI compreso tra Kg/m2. Come vedremo l’ntervento di chirurgia bariatrica che verrà eseguito sarà quello di sleeve gastrectomy laparoscopica OBIETTIVI Confrontare efficacia della terapia medica convenzionale (TMC) versus chirurgia bariatrica in pazienti obesi (BMI 30-42Kg/m2) con recente diagnosi (<8 mesi) di DMT2 in termini di: Risoluzione biochimica e remissione del DMT2 Perdita di peso Qualità della vita

46 DISEGNO DELLO STUDIO CMO
Studio randomizzato controllato, parallelo, unblinded CMO Centro Multidisciplinare per la cura e lo studio dell’ Obesità Il disegno dello studio è quello di uno studio randomizzato controllato, parallelo, unblinded e multicentico. Allo studio parteciperanno due strutture dell’Ospedale di Terni, Il Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia diretto dal Dr. Amilcare Parisi, Principal investigator dello studio, che sarà il centro COORDINATORE dello studio e sarà il centro dove verranno eseguite tutte le procedure chirurgiche ed il Dipartimento di Diabetologia, Dietetica e Nutrizione clinica diretto dal Dr. Giuseppe Fatati. Questi due centri attualmente fanno parte del Centro Multidisciplinare per la cura dell’Obesità presso l’Ospedale di Terni. Allo studio parteciperà un ulteriore centro ossia il Dipartimento di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche dell’Ospedale Sandro Pertini di Roma diretto dal Prof. Sergio Leotta. Multicentrico Azienda Ospedaliera Terni Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia Dr. Amilcare Parisi (PI) Dr. Stefano Trastulli Dr. Jacopo Desiderio Dr. Roberto Cirocchi Ospedale Sandro Pertini Roma Unità Operativa Complessa di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche Prof. Sergio Leotta Azienda Ospedaliera Terni Dipartimento di Diabetologia, Dietetica e Nutrizione Clinica Dr. Giuseppe Fatati

47 SAMPLE SIZE e TIMELINES
100 pazienti totali 50 per braccio di trattamento Il numero di pazienti che abbiamo pianificato di arruolare è di un totale di 100, 50 per braccio di trattamento. Durata totale massima pianificata dello studio 9 anni Reclutamento 3 anni Follow-up minimo di 6 anni

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