Dottor Roberto Cionini Modena 17 Ottobre 2009

Presentazione sul tema: "Dottor Roberto Cionini Modena 17 Ottobre 2009"— Transcript della presentazione:

1 Dottor Roberto Cionini Modena 17 Ottobre 2009
LE NUOVE VACCINAZIONI Dottor Roberto Cionini Modena 17 Ottobre 2009

2 HPV

3 Distribuzione percentuale dei carcinomi del collo dell’utero, per tipo di HPV in Europa
18 16 33 31 45 35 58 56 73 6 68 11 51 39 66 70 82 52 59 58.1% 73.8% 78.2% 82.2% 85.1% 86.7% 87.9% 88.9% Anche se esistono sottili differenze geografiche nella distribuzione dei tipi che meno frequentemente portano lesioni di tipo canceroso, tra i genotipi ad alto rischio che più spesso causano nel mondo il carcinoma del collo dell’utero (che include sia il carcinoma a cellule squamose che l’adenocarcinoma) sono il tipo 16, seguito dal 18. Questi due tipi sono globalmente responsabili del 70% circa dei carcinomi della cervice uterina. La diapositiva mostra la distribuzione percentuale dei carcinomi della cervice in Europa, su un totale di 4737 casi. Come si vede, il genotipo 16 causa il 58% dei casi ed il 18 il 16%. Ulteriori sei genotipi (45, 31, 33, 52, 58, 35) causano invece il 16% circa dei carcinomi. In totale, quindi, 8 genotipi di HPV causano fino al 90% dei carcinomi della cervice uterina. Il carcinoma della cervice uterina viene suddiviso in due principali tipi istologici: i carcinomi squamocellulari e gli adenocarcinomi; l’infezione da HPV è associata ad entrambi, e la stima del 70% di forme attribuibili ad HPV 16 e 18 si riferisce ai carcinomi della cervice nel loro complesso, indipendentemente dal tipo istologico. 8 tipi di HPV sono responsabili del 90% dei cancri del collo dell’utero * Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) Smith JS, Lindsay L, Hoots B et al. Int J Cancer 2007;121:621-32

4 Dati OMS 2008 Nel mondo 288.000 morti/anno per cancro cervicale
nuovi casi/anno di cui: - Africa: - America Latina: - Asia:

5 Patologie Cervicali e Genitali HPV-correlate in Europa
Altri TUMORI GENITALI: Tumori Vulva e Vagina ~ / anno CANCRO DEL COLLO DELL’UTERO: diagnosi / anno decessi / anno Parkin DM, et al. Cancer incidence in five continents (CIS). Volume VIII. P Daling JR, et al.. Gynecol Oncol 2002;84: Madeleine MM,. J Natl Cancer Inst 1997;89: Ferlay et al, Globocan 2002: IARC Cancer Base No.5. Version 2.0 ARC Press, 2004. LESIONI CERVICALI PRECANCEROSE (CIN 2/3) CIN2/3 / anno LESIONI GENITALI PRECANCEROSE VIN e VAIN ~ / anno Daling JR, et al. Gynecol Oncol 2002;84: Madeleine MM, J Natl Cancer Inst 1997;89: Dodge JA, Gynecol Oncol 2001;83: Van Beurden et al. Cancer 1995;75: Hording U, Gynecol Oncol 1995;56:276-9. Jones RW. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22: Insinga RPAm J Obstet Gynecol 2004;191: Smith J Int J Cancer 2007;121: LESIONI CERVICALI POTENZIALMENTE PRECANCEROSE (CIN 1) CIN1 / anno Clifford GM Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14: CONDILOMI GENITALI Diagnosi di MST più frequente (1 diagnosi su 3 di MST)* (*).

6 La piramide degli esiti delle infezioni da HPV ad alto rischio
1 000 L’incidenza del cancro del collo dell’utero in Italia è del 6,14/ In Italia, come in tutti gli altri paesi, predomina il tipo di cancro a cellule squamose, sia sull’adenocarcinoma sia sugli altri tipi di cancro del collo dell’utero. Nella Figura viene riportata la situazione italiana stimata nel 2004. Ci sono comunque differenze notevolissime tra una regione e l’altra,complessivamente tuttavia l’1,62% di loro mostra all’esame citologico delle alterazioni di significato dubbio, lo 0,83% mostra lesioni di basso grado (CIN-1), lo 0,26% lesioni di alto grado (CIN-2 e CIN-3), e vi sono ben 3500 nuovi cancri del collo dell’utero ogni anno, con circa 1000 decessi stimati per anno.

7 “Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine:Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)” In Usa la raccomandazione di vaccinare i soggetti di sesso femminile di età compresa fra 9 e 26 anni con preferenza per la fascia anni. Catch-up vaccinazione è raccomandata per donne di età compresa fra 13 e 26 anni non precedentemente vaccinate La vaccinazione non rappresenta una alternativa allo screening routinario che deve essere eseguito anche dalle donne vaccinate Markowitz LE,Dunne EF,Saraiya M et all.:Centers for Disease Contro and Prevention. MMWR Recomm.Rep.2007 Mar 23;56(RR-2):1-24

8 “Induction of immune memory following administration of prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine” La schedula a 3 dosi è in grado di determinare livelli anticorpali alti,efficaci e stabili per almeno 5 anni,superiori a quelli osservati a seguito dell’infezione naturale. Essendo in grado di determinare una robusta memoria immunitaria è verosimile che titoli anticorpali alti si mantengano per un tempo più lungo. Sven-Eric Olsson et all.Vaccine 25,Issue 26,Pages ,21 June 2007

9 “Long term efficacy of Human Papillomavirus vaccination”
Presenza di anticorpi sierici a livelli elevati dopo ciclo completo,a 5 anni per il quadrivalente (Gardasil);a 6,4 anni per il bivalente (Cervarix) Ault KA Ginecol.Oncol:2007 Nov 107 (2 Suppl-1):

10 sieropositive per entrambi HPV-16/18
a 6.4 anni Risposta Immune elevata e sostenuta contro HPV-16 e 18 Risposta Anticorpale ELISA Anti-HPV-16 Infezione naturale ≥98% delle donne sieropositive per entrambi HPV-16/18 a 6.4 anni Anti-HPV-18 ELISA Assay Cut-off is 8 EU/ml for HPV-16 and 7 EU/ml for HPV-18 Infezione naturale ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159

11 Più anticorpi nel sangue, più anticorpi a livello della cervice
Elevata correlazione tra anticorpi nel sangue e nella cervice, sito dell’infezione1 Più anticorpi nel sangue, più anticorpi a livello della cervice 1. S. Poncelet et al., 24th International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop PS19-25, (2007).

12 Sicurezza Generale a 6.4 anni
Follow up esteso Vaccino (N=393) n Controlli (N=383) Eventi avversi Donne con almeno un evento avverso riportato 110 (28%) 126 (32.9%) Numero di eventi avversi riportati 149 202 Malattia Cronica di Nuova Insorgenza(NOCD)* Donne con almeno un NOCD riportato 18 (4.6%) 21(5.5%) Numero di NOCD riportati 21 23 Eventi avversi seri (SAE) Donne con almeno un SAE riportato 31 (7.9%) 39 (10.2%) Numero di SAEs riportato 36 46 The safety analysis was performed on the ATP cohort for safety (primary analysis) and on the Total cohort (= ITT) with data collected from the end of study HPV-001 throughout the entire HPV-007 study period. ATP cohort for analysis of safety The ATP cohort for analysis of safety included all evaluable subjects who did not use any investigational or non-registered product (drug or vaccine) or any HPV vaccine other than that used in study HPV-001 during the study period. Total cohort (= ITT cohort) The Total cohort included all enrolled subjects who came at the first visit in study HPV‑007.. For the Total analysis of safety, this included enrolled subjects for whom safety data were available. Results safety in ITT cohort The safety results obtained for AEs, NOCDs and in SAEs in the Total cohort were consistent with those obtained in the ATP cohort for safety Definitions Medically significant AEs, i.e., conditions prompting either emergency room visits or physician visits that are not related to common diseases. Common diseases include: upper respiratory infections, sinusitis, pharyngitis, gastroenteritis, urinary tract infections, cervicovaginal yeast infections, vaginitis, vulvitis, menstrual cycle abnormalities, and injury. New onset chronic diseases, e.g. diabetes mellitus, autoimmune diseases.(If these events meet the criteria of an SAE, then they should be reported as an SAE. These events should be reported as either a nonserious AE or an SAE, but not both) The following were not to be recorded as AEs: physician visits for routine physical examinations/procedures or vaccination, or physician visits for prescription refills. The investigator (or designee) was to inquire about the occurrence of AEs at every visit/contact during the study. The nature of each event, date of onset, outcome, intensity and relationship to the HPV vaccine/placebo administered in study HPV-001 was to be established. *ex. diabete mellito, malattia autoimmune ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159 ITT analisi N = numero di soggetti inclusi in ogni gruppo; n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo

13 Sicurezza nella Riproduzione
Follow up esteso Gravidanze/Esiti in Gravidanza* CervarixTM N=130 Controlli N=131 n % Gravidanza in corso 4 3.1% 9 6.9% Neonato sano 104 80.0% 90 68.7% Aborto spontaneo* 10 7.7% 15 11.5% Interruzioni di Gravidanza 6 4.6% 5 3.8% Gravidanze anomale 1 0.8% 3 2.3% Nati morti Neonati con malformazioni Prematuri 2 1.5% No clinically relevant/ meaningful differences between the vaccine and the control groups None of the SAE were considered as related or possibly related to vaccination by investigator No fatalities in the study The incidence of AEs, NOCDs reported throughout the entire study period was similar or lower in the vaccine group compared to the control group. The number of pregnancies not resulting in normal, healthy infants was low and comparable between the 2 groups *Il totale non include gravidanze ectopiche. ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159 N = numero di donne gravide incluse in ogni gruppo; n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo ITT analisi 13

14 Effetti collaterali (VEARS)
Al 30 Giugno 2008 VEARS ha ricevuto un totale di 9749 segnalazioni di potenziali reazioni avverse dopo vaccinazione HPV. Nel 94% dei casi si trattava di eventi non seri Nel 6% si trattava di eventi seri;per VEARS il limite è compreso fra 10-15%;pertanto gli eventi avversi seri sono minori di quelli riscontrabili per gli altri vaccini

15

16

17 Anaphylaxis following quadrivalent human papillomavirus vaccination
Anafilassi:2,6 casi/ dosi CMAJ.2008 Sep9;179(6): Epub 2008.Sep-1 Brotherton JM MdMphetall

18 Endpoint Vaccine efficacy P-value % 96.1% CI HPV-31/45 100 82.2–100
<0.0001 HPV-31/33/45/52/58 68.2 40.5–84.1 HPV-31/33/35/39/45/52/51/56/58/59 68.4 45.7–82.4 A9 species (HPV-31/33/35/52/58) 66.1 37.3–82.6 A7 species (HPV-39/45/59/68) 77.3 36.0–93.7 0.0009 14 oncogenic HPV types (HPV-16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68) 77.7 63.5–87.0 . 18

19 In conclusion, the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine provided protection against CIN2+ lesions that were associated with HPV-16 and HPV-18 as well as lesions that were associated with non-vaccine types HPV-31,HPV-33, and HPV-45; together, these fi ve types are responsible for about 82% of all cervical cancers Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al 19

20 Lancet Jul 25;374(9686): Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al 20

21 Lancet Jul 25;374(9686): La proporzione di donne con avventi avversi seri, patologie importanti , malattie croniche di nuova diagnosi e nuova insorgenza di malattie autoimmuni è risultata comparabile nei gruppi delle soggette vaccinate con HPV 16/18 vaccine e nei controlli Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al 21

22 Descamps D, Hardt K, Spiessens B, et al. Safety of human papillomavirus
(HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention. A pooled analysis of 11 clinical trials. Human Vaccines 2009 The safety profi le of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine was generally similar to that of the control vaccine. In a pooled analysis of data from almost girls and women participating in phase II and III trials (including our trial), the vaccine was shown to be generally well tolerated, with a favourable safety profile in women of all ages. 22

23 25th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE
MAY , MALMÖ, SWEDEN Immunogenicity and safety of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine up to 7.3y The HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine offers high and sustained antibody levels and 100% seropositivity against both HPV-16 and HPV-18 up to 7.3 years after vaccination with a favourable safety profile. This is the longest follow-up reported for any licensed HPV vaccine. De Carvalho et al 23

24 Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009; 24

25 Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009; 25

26 Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009; 26

27 Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Discussione Currently, no serologic correlate has been defined for protection afforded by HPV vaccines. Preclinical data suggest that transudation of neutralizing antibodies to the site of infection constitutes the primary mechanism for protection against HPV- 16/18 infection following vaccination with HPV L1 VLPs. Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009; 27

28 Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Discussione Although the clinical importance of these differences in immune response is unknown, they may represent determinants of duration of protection against HPV-16 and -18. Long-term follow-up studies evaluating the duration of immune response and efficacy in disease prevention for both vaccines are necessary to determine the clinical relevance, if any, of the immunological differences observed between vaccination with Cervarix™ and Gardasil ®. Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009; 28

29 I vaccini sono nuovi, per cui non vi sono dati globali di certezza
I vaccini sono nuovi, per cui non vi sono dati globali di certezza. L’unica certezza è che ogni anno si perdono circa 1500 donne. Se aspettassimo il 2020 (studio finlandese), perderemmo donne

30 dopo 18 mesi dopo 33-38 mesi dopo 51 - 60 mesi* HPV 16 HPV 18 100% 86%
Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) – Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Vaccino dopo 18 mesi dopo mesi dopo mesi* HPV 16 HPV 18 Gardasil (1) 100% 86% 76% 98,80% 65% Cervarix (2) 99,70% 99% *51-53 mesi con Cervarix; 60 mesi per Gardasil; 1) con Luminex test; 2) con Elisa Test

31 Seropositivity rate at Month 24 (95% CI)
Gardasil Seropositivity Rates for Anti-HPV 6, 11, 16, and 18 (N=2818) ultimo dato di immunogenicità presentato all’FDA dalla Merck HPV type Seropositivity rate at Month 24 (95% CI) Anti-HPV 6 95.7% (94.5, 96.6%) Anti-HPV 11 97.6% (96.8, 98.3%) Anti-HPV 16 99.6% (99.2, 99.9%) Anti-HPV 18 73.9% (71.8, 75.9%) Vaccinated Women years The Month 7 seropositivity rate for each of the 4 vaccine HPV types was nearly 100%. This slide presents serology data out to Month 24 in adult subjects who had all data points (N=2818). It is noted that seropositivity remained at >95% for HPV 6, 11, and 16, but fell to 73.9% by Month 24 for HPV 18. The GMT level remained above the seroconversion point. There was no evidence of breakthrough cases of HPV 18 related disease reported at this time point, so the significance of the lower seropositivity rate for HPV-18 is unclear that this time. It appears that antibody levels are generally maintained at or above the level seen in subjects who have natural infection at least out to Month 24. US FDA review of the Gardasil License Application

32 A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-18
Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-18 Natural infection PSEUDO Assay Cut-off is 40 ED50 for both HPV-16 and HPV-18 Titers determined on HPV16/18 ELISA positive/ DNA negative subjects Sieropositività ≥98%

33 a 6.4 anni protezione crociata mantenuta verso le infezioni incidenti dai tipi HPV- 45 e 31
Analisi combinata dello studio iniziale di efficacia e dello studio di follow-up esteso Tipi HPV Cervarix® Controlli Efficacia Vaccinale n % 95 % CI HPV-45 5 21 78 HPV-31 13 30 60 For the analysis of efficacy against infection with individual oncogenic HPV types, the ATP cohort included subjects who had received three vaccine doses (in HPV-001) and who were DNA negative for the specific HPV type considered in the analysis at Month 0 and Month 6 (in HPV-001). Number of subjects included in each group for HPV-45 CervarixTM:N= 460 AL(OH)3:N= 438 Number of subjects included in each group for HPV-31 CervarixTM:N= 455 AL(OH)3:N= 430 Value for 5.5 years in ITT cohort HPV vs % ( ) HPV vs %( ) HPV-16, 18, 45 e 31: Responsabili di 80% dei carcinomi squamosi di >80% degli adenocarcinomi ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159 ATP analisi n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo

34 AS04: improving immune response
*Wilcoxon’s non Parametric(p <0.05) * 1000 600 400 200 8 16 32 48 24 40 Vaccine =Al(OH)3 =AS04 Anti-V5 HPV-16 GMT Ab tit (EU/ml) 800 Anti-J4 HPV-18 Adapted from Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24:

35 AS04 and B cell production
4000 8000 12000 16000 day 60 day 210 HPV16 pre 1000 2000 3000 HPV18 =Al(OH)3 =AS04 Median Q3 Q1 3.6 x* 2.2 x HPV specific B cell: frequency vaccine * statistically significant (p<0.05, Wilcoxon’s test)

36 Serum and mucosal antibodies
Anti-HPV-16 Anti-HPV-18 3 15-25 years R = 26-45 years R = 2.5 46-55 years R = 2 Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in CVS Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in CVS 1.5 1 0.5 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum Presentazione di T. Schwarz – Eurogin 2007 M. Stanley, D. R. Lowy, I. Frazer, Vaccine 24 Suppl 3, S106 (2006) S. L. Giannini et al., Vaccine 24, 5937 (2006)

37 “Eficacia,immunogenicità e sicurezza del vaccino ricombinante quadrivalente contro il Papillomavirus umano (tipi 6,11,16,18)in donne di anni:uno studio randomizzato in doppio cieco” N.Munoz et all. Lancet 2009;373: Nella popolazione PPE l’efficacia è stata: 90,5% nei confronti del 1° endpoint co-primario (incidenza combinata dell’infezione di durata superiore o uguale a 6 mesi e della malattia cervicale e genitale esterna correlate all’HPV 6,11,16,18 83,1% nei confronti del 2° endpoint co-primario (incidenza combinata dell’infezione di durata superiore o uguale a 6 mesi e della malattia cervicale e genitale esterna correlate all’HPV 16,18 Nella popolazione ITT l’efficacia è stata: 74,6%nei confronti dell’infezione e 30,9% nella malattia cervicale esterna da HPV 6,11,16,18.

38 A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-16
Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-16 Natural infection PSEUDO Assay Cut-off is 40 ED50 for both HPV-16 and HPV-18 Titers determined on HPV16/18 ELISA positive/ DNA negative subjects Sieropositività ≥98%

39 VARICELLA

40 Dalle 7 alle 11 ospedalizzazioni Circa 42 mila casi di varicella
Varicella ... in Italia: 1 caso di varicella Al minuto Circa 1440 casi Dalle 7 alle 11 ospedalizzazioni Al giorno Circa 42 mila casi di varicella Al mese

41 Varicella ... in Italia: casi anno

42 LETALITÀ PER VARICELLA IN SOGGETTI SANI
Numero di morti per casi < 1 1-14 15-19 20-29 > 30 anni

43 Ospedalizzazioni per varicella per classi di età
numero di casi/anno Lombardia Toscana Lazio Puglia 0-14 anni 15-64 anni > 65 anni

44 Encefalite post-varicella per classi di età
numero di casi/anno Lombardia Toscana Lazio Puglia 0-14 anni 15-64 anni > 65 anni

45 Encefaliti postvaricella 2002 158
82.3%

46 confronto tra meningiti batteriche e encefaliti varicellose 2002
varicella confronto tra meningiti batteriche e encefaliti varicellose 2002 GVR fimp 2004

47 confronto tra meningiti meningococciche ed encefaliti varicellose 2002
varicella confronto tra meningiti meningococciche ed encefaliti varicellose 2002 GVR fimp 2004

48 Varicella: complicanze
Dipartimento di Pediatria, Firenze Dimissioni tra 1 gennaio giugno 2006 in bambini< 18 anni 349 bambini ricoverati di cui 13 (3.7%) avevano comorbilità significative 261 bambini (74.8%) di età media 41 mesi con complicanze di varicella di cui Disturbi neurologici in 100 bambini (38,3%), Infezioni della cute e dei tessuti molli in 63 bambini (24,1%), Infezioni delle basse vie respiratorie in 57 bambini (21,8%) Anomalie ematologiche in 24 bambini (9,2%) Mortalità 0.4% (1/261 bambini) La varicella è associata a potenziali complicanze gravi ed ospedalizzazioni anche in soggetti sani senza fattori predisponenti Varicella: complicanze Una recente casistica condotta a Firenze su 349 bambini ricoverati per varicella ha evidenziato comorbidità significative in soli 13 soggetti. Le complicanze più frequenti sono state a carico del sistema nervoso, della cute e delle basse vie respiratorie. Questa pubblicazione evidenzia ancora una volta che ospedalizzazioni e complicanze potenzialmente gravi colpiscono maggiormente soggetti senza fattori predisponenti. Marchetto S et al Acta Paediatr Oct;96(10):1490-3 Marchetto S et al Acta Paediatr Oct;96(10):1490-3

49 Sieroprevalenza della varicella nelle donne in età fertile
Indagine condotta in Toscana tra gennaio 2001 e dicembre 2002 728 donne di età compreso tra 17 e 42 anni Suscettibilità alla varicella Sieroprevalenza della varicella nelle donne in età fertile In assenza di vaccinazione universale contro la varicella, la maggior parte dei bambini sono colpiti dall’infezione nella prima infanzia. Tuttavia, una casistica italiana recente ha evidenziato un tasso di sieronegatività significativo in giovani donne, in particolare sotto i 25 anni di età (circa il 30%). Questo dato è da prendere in considerazione in quanto la varicella in gravidanza può portare ad esiti sfavorevoli sia nel feto/neonato che nella madre. Alfonsi V et al, Vaccine 2007; 25(32): Età (anni) Complessivamente ~ 20% donne in età fertile sono suscettibili alla varicella Alfonsi V et al, Vaccine 2007; 25(32):

50 Quanto costa un caso di varicella?
Bambino Adulto Costi diretti (€) visite 23 15 ricoveri 8.2 47.2 farmaci 14 20.6 Costi indiretti (€) 80-120 710 * * 11 giorni in media di assenza dal lavoro Coudeville e Giaquinto, Pharmacoeconomics, 2004 Giaquinto C, Studio Pedianet 2001 Fornaro, Pediatr Infect Dis J. 1999 Coudeville Vaccine. 1999

51 Impatto della vaccinazione anti-varicella sull’utilizzo del sistema sanitario in USA
Zhou F et al., JAMA 2005;294: Livello in epoca pre-vaccinale 120 100 ospedalizzazioni -88% visite -59% costi -74% pre-vaccino 80 post-vaccino 60 40 Inizio della vaccinazione: 1995 20

52 Varicella diagnosi principale (COD.052)
Ricoveri per varicella come diagnosi principale (Italia) 1648 ricoveri N ospedalizzazioni Ricoveri per varicella come diagnosi principale (Italia) Anche se la maggior parte dei casi di varicella sono benigni, 1648 ricoveri sono stati registrati nel 2004 in Italia. Varicella diagnosi principale (COD.052)

53 Vaccini VARILRIX (GSK): virus vivo attenuato (OKA-rit),ottenuto per diffusione virale in colture di cellule diploidi umane VARIVAX (MERK): ceppo vivo attenuato OKA coltivato su cellule diploidi umane

54 mortalità/100.000 0,041 mortalità/100.000 66 Bianchi 0,037
Decline in Mortality Due to Varicella after Implementation of Varicella Vaccination in the United States Nguyen H. Q., Jumaan A. O., Seward J. F.   N Engl J Med 2005; 352: , Feb 3, 2005. Programma vaccinazione mortalità/ 0,041 mortalità/ Bianchi 0,037 66 mortalità/ 0,014 mortalità/ Negri 0,066

55 M. Lo Giudice

56

57 M. Lo Giudice

58

59 Sieronegatività stratificata per classi di età in 11 Paesi (ESEN)
Belgio Classi di età < 5 anni 5-9 anni 10-14 anni 15-19 anni 20-29 anni 48,8 12,6 5,8 5,1 3,3 Finlandia 69,1 22,9 6,9 3,0 Germania 67,4 13,8 4,4 5,9 2,3 Irlanda 58,7 18,3 8,1 5,7 6,2 Israele 51 9,4 4,7 10,8 4,9 Italia 78,3 38,9 18,1 11,2 Lussemburgo 27 9,9 3,4 2,8 3,2 Olanda 49,3 2,2 1,2 ,3 0,0 Regno Unito 52,4 21,7 10,3 7.1 Slovacchia 67,1 30,1 8,8 3,7 Spagna 66,8 24,1 8,3 Gabutti G, 2009

60 La vaccinazione anti-VVZ nel mondo
vaccinazione universale contro la varicella a 1 anno di età in tutti i nuovi nati negli Stati Uniti (1996), Canada, Brasile, Giappone, Corea, Australia, Uruguay, Germania, Finlandia in Italia, vaccinazione universale a 1 anno di età in Sicilia (2002), nel Veneto, in Puglia, in Toscana e in altre Regioni con vaccino monocompotente o con MPRV in Italia vaccinazione a 12 anni per i suscettibili, in quasi tutte le Regioni italiane

61 Incidenza di varicella per gruppi di età e per anno. Sicilia 2003-2007

62 Copertura vaccinale in USA per varicella
Anno Tasso di copertura 1996 15% 1997 25,9% 1998 43,2% 1999 57,5% 2000 67,8% 2001 76,3% 2002 80,6% 2003 84,8% 2004 87,5% 2005 87,9% MMWR 2004, 53: / 2005, 54:272-4/ 2005, 54:717-21; 55:988-93, 2006

63 Incidenza di casi di varicella per 1000 abitanti, per età 1995-2000, Antelope Valley
Valore di p < 1 anno 19.7 4.8 0.001 1-4 anni 48.8 7.5 0.002 5-9 anni 54.9 20.5 0.2 10-14 anni 10.8 3.4 15-19 anni 3.1 0.4 0.01 20 anni e più 0,8 0.007 Totale 10.3 2.5 Seward J.F. et al. (CDC), JAMA 287:606-11, 2002

64 Le criticità relativa benignità della varicella
temuto trasferimento del virus vaccinico dal vaccinato al convivente suscettibile frequenza della varicella breakthrough dopo 1 dose dubbi sulla durata dell’immunità anche dopo 2 dosi effetti collaterali spiacevoli rapporto fra vaccinazione contro la varicella e frequenza dell’herpes zoster

65 Trasmissione del virus vaccinale
la trasmissione del virus Oka da un vaccinato a un suscettile è eccezionale solo 5 volte, con 6 casi secondari, su centinaia di milioni di dosi nel mondo il rischio è presente solo se sviluppa un esantema varicelloso in un soggetto vaccinato nella pratica è possibile non tener alcun conto della trasmissibilità del virus vaccinale Red Book, 28° ed., 2009, pag. 724

66 Varicella breakthrough
comparsa di varicella a distanza di tempo dalla vaccinazione contro la varicella la varicella breakthrough è tanto più frequente quanto maggiore è il tempo dalla vaccinazione nel 50% dei casi si tratta di una forma lieve con meno di 50 elementi la contagiosità di una forma lieve è inferiore a quella di una forma di media entità o grave

67 Varicella breakthrough
comparsa di varicella a distanza di tempo dalla vaccinazione contro la varicella la varicella breakthrough è tanto più frequente quanto maggiore è il tempo dalla vaccinazione nel 50% dei casi si tratta di una forma lieve con meno di 50 elementi la contagiosità di una forma lieve è inferiore a quella di una forma di media entità o grave

68 Efficacia delle due dosi
Pediatr Infect Dis J :678-81 In una scuola elementare con 880 studenti sono vaccinati con una dose il 97% e con due dosi il 39% 53 bambini, che avevano ricevuto una dose, e 25 bambini che avevano ricevuto due dosi, si ammalano di varicella tutti quelli che avevano ricevuto una dose e l’80% di quelli che avevano ricevuto due dosi si ammalano di una forma lieve varicella, con meno di 50 elementi

69 Convulsioni febbrili dopo ProQuad
dopo MPRV (prima dose) il rischio relativo per convulsioni in corso di febbre è di 2,2 volte superiore in confronto all’uso di MPR + V (p < 0,05). questo rischio è concentrato fra il 5° e il 12° giorno dopo la vaccinazione dopo 0-30 giorni il rischio è simile il rischio non è più presente alla seconda dose L’ACIP ha tolto la preferenza per il vaccino MPRV nelle raccomandazioni 2008 Un fenomeno simile non è stato descritto dopo la vaccinazione con Priorix tetra CDC, MMWR 2008, 57:258-60; Jacobsen SJ et al, Vaccine 2009, 27:

70 Varicella versus herpes zoster
la varicella è la manifestazione primaria in un soggetto suscettibile; l’herpes zoster è dovuto alla riattivazione del VVZ, latente nei gangli nervosi l’herpes zoster può insorgere in soggetti vaccinati con VVZ con una frequenza minore che dopo la varicella è possibile comunque che in un futuro lontano i casi di herpes zoster possano aumentare per la riduzione dei richiami esogeni asintomatici, legati alla diminuzione del numero dei casi di varicella, grazie alla vaccinazione

71 Ped.Infec.Dis.J. June 2009 Civen R. et all
Riduzione dell’incidenza di H.Z. in soggetti vaccinati per varicella rispetto ai soggetti che avevano contratto la malattia naturale.

72 Ped.Inf.Dis.J. 2009 Aug;28(8):746-8 Angelini P.et all
Segnalato un caso di Anemia Aplastica insorta 3 settimane dopo la vaccinazione in un soggetto immunocompetente. Si tratta di un evento possibile,raro,che deve essere sempre tenuto in considerazione dai medici

73 - 5:100.000 casi di VZV infezione
Vaccine 2009 Mar 18,27 (13): “Acute Cerebellar Ataxia in the Netherlands:a study on the association with vaccination and varicella zoster infection” Incidenza di ACA (Atassia Cerebellare Acuta) in bambini di età inferiore a 5 anni - 0,15: dosi di vaccino - 5: casi di VZV infezione

74 “Modelling the impact of varicella vaccination on varicella and zoster” Karhunen M,Leino T Epidem.Infect.2009 Oct 2:1-13 La vaccinazione determinerà nei prossimi 50 anni un aumento di casi di varicella in giovani adulti (35 anni) Tuttavia la schedula a 2 dosi sarà in grado di ridurre drasticamente la trasmissione del virus della varicella nella popolazione

75 ROTAVIRUS

76 THE FACE OF ROTAVIRUS Diarrhea Vomiting Dehydration Shock Death                                      

77 Paesi industrializzati Paesi in via di sviluppo
Rotavirus: ogni anno sono responsabili a livello mondiale di circa 1/3 degli episodi di diarrea acuta L’incidenza di RVGE è simile nei paesi industrializzati ed in quelli in via di sviluppo1 Bacteria ndd Rotavirus Calicivirus Escherichia coli Parassiti Altri batteri Paesi industrializzati Adenovirus Astrovirus Paesi in via di sviluppo 1Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570 Figure:Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. In: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:1659

78 Il Virus Reoviridae VP6 VP7 VP4 A Sotto-gruppo Gruppo Tipo G P
(2) Reoviridae II Gruppo B VP6 (7) C, D, E, F, G Famiglia Tipo Le due proteine strutturali VP7 (G protein) e VP4 (P protein) inducono la produzione di Ab neutralizzanti VP7 VP4 G P (1-14 ) (1-14) G1P[8] G2P[4] G3P[8] G4P[8] G9P[8] Modificato da 1Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570; 2Santos N, Hoshino Y. Rev Med Virol 2005;15:29-56

79 Nomenclatura dei ceppi di rotavirus
G1 P[8] Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il sierotipo\genotipo G1 Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il genotipo P [8] G2 P[4] Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il sierotipo\genotipo G2 Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il genotipo P [4]

80 Nomenclatura dei ceppi di rotavirus
G1 P1A[8] Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il sierotipo\genotipo G1 Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il sierotipo P1 (sottotipo P1A) ed il genotipo P [8] G2 P1B[4] Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il sierotipo\genotipo G2 Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il sierotipo P1 (sottotipo P1B) ed il genotipo P [4]

81 Protezione fornita dall’infezione naturale
La maggior parte dei bambini sono infettati più di una volta L’infezione naturale attenua la severità delle infezioni successive I bambini diventano immuni dopo 1–3 infezioni Infezioni ripetute sostenute dallo stesso ceppo sono generalmente rare 2 infezioni conferiscono virtualmente il 100% di protezione contro le diarree moderate/severe da rotavirus, indipendentemente dal sierotipo L’immunità produce una guarigione accelerata da una infezione successiva Non protegge da una re-infezione o da una forma lieve di malattia Bernstein et al, J Infect Dis –283; Ward and Bernstein, J Infect Dis –904; Velazquez et al, N Eng J Med –1028; Offit Pa, J Infect Dis 1996; Vesikari, Lancet –1541; Velazquez et al, J Infect Dis –1609; Offit, Novartis Found Symp –113; Jiang B et al. Clin Infect Dis 2002; Anderson EJ et al, Lancet Infect Dis 2004

82 ROTAVIRUS: SEGMENTED RNA VIRUS WITH A WHEEL SHAPE
VP2 Core VP1, VP3 Subcore VP6 Subgroup antigen VP4 Neutralization antigen (P serotype) VP7 Neutralization antigen (G serotype) Double-shelled capsid: outer (VP4, VP7) and inner (VP6) Genome: 11 segments of dsRNA

83 Modalità di trasmissione - 1
Principale: Feco-orale Altre possibili modalità: Secrezioni respiratorie (droplets) Contatto persona-persona (mani) Superfici ambientali contaminate La trasmissione avviene independentemente dal livello igienico-sanitario Fischer et al Vaccine 2004; 22S:S49-S54 Dennehy Pediatr Infect Dis J 2000;19:S103–5; Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health 2000;8(5):305–30; Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998:4(4):561–70;

84 Rotavirus positive infants
A “DEMOCRATIC” VIRUS 100 80 60 40 20 India Myanmar Mexico Japan Taiwan Spain USA Rotavirus positive infants Cumulative % of Age, months

85 Modalità di trasmissione - 2
Contagiosità elevata Dose minima infettante bassa: 10 PFU Elevata concentrazione nelle feci: >1010 virioni/g Eliminazione prolungata (8-10 gg) Elevata resistenza su mani, superfici, acqua Fischer et al Vaccine 2004; 22S:S49-S54 Dennehy Pediatr Infect Dis J 2000;19:S103–5; Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health 2000;8(5):305–30; Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998:4(4):561–70;

86 Epidemiologia I Rotavirus sono i principali agenti etiologici della gastroenterite acuta (GE) nei bambini di tutto il mondo Globalmente ogni anno causano > 135 milioni di casi di GE acuta infantile Ogni anno determinano circa decessi, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo Distribuzione dei circa decessi da rotavirus stimati ogni anno in bambini <5aa. di età 1 punto = 1000 decessi 1Parashar et al, Emerg Infect Dis (4) 561–570; 2Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health (5) 305–331; 3Parashar et al, Emerg Infect Dis (5) 565–572; Parashar UD et al, Emerg Infect Dis 2006; 12:304-6

87 RVGE Incidenza globale stimata
Rischio Evento 1 : 205 decessi 1 : 50 2,4 milioni ospedalizzazioni 24 milioni visite ambulatoriali 1 : 5 Consider the estimated global prevalence of rotavirus disease to understand its impact1 Methodology of creating model: To estimate the global illness and deaths caused by rotavirus gastroenteritis, investigators reviewed studies published from 1986 to 2000 on deaths caused by diarrhoea and rotavirus infections in children. Rotavirus cases were divided into three levels of severity: cases treated at home, cases requiring outpatient visits and severe cases requiring hospitalisation. The incidence of diarrhoeal cases attributable to rotavirus were compared with the total population of children under 5 years in order to calculate the total numbers and risk of event, according to each level of severity. Annually, rotavirus is responsible for approximately: 114 million episodes of gastroenteritis requiring home care alone 24 million cases requiring a clinic visit 2.3 million cases requiring hospitalization 600,000 deaths in children less than 5 years old This means that by the age of 5 years: Almost all children will have an episode of rotavirus gastroenteritis, 1 in 5 will require a clinic visit, 1 in 58 will require hospitalization, and An estimated 1 in 285 will die 1Glass et. al., Arch.Pédiatr. 2005;12:844–847 114 milioni episodi a domicilio 1 : 1 Figure: Glass et. al., The Lancet. 2006;368:

88 I soggetti più giovani sono i più colpiti da RVGE
RVGE può colpire a qualsiasi età MA Le conseguenze cliniche sono fortemente influenzate dall’età: - I neonati di età inferiore a 12 mesi hanno difficoltà a correggere l’equilibrio idro-elettrolitico Il peso maggiore della malattia si registra nei soggetti <12 mesi di età Il picco di incidenza delle forme sintomatiche si registra nei soggetti di 6-24 mesi di età Bishop RF. Arch Virol 1996 Clark HF et al. In: Vaccines, 2004

89 Picchi epidemici di malattia da rotavirus in EU
picco epidemico: 6-24 mesi N° di pazienti Con infezione da rotavirus The results of several studies highlight that the peak incidence of rotavirus disease occurs among children 6–24 months of age: Brandt et al, J Clin Micro –78 During the period January 1974–July 1982, fecal samples from 1,537 pediatric patients hospitalized with acute GE at the Children’s Hospital National Medical Center, Washington were tested for enteric viruses by electron microscopic and rotavirus enzyme-linked immunosorbent assay techniques. The peak number of inpatients with RV-associated GE was found in children 7–9 months of age. Ryan et al, J Infect Dis S12–S18 Between 1 January 1990 and 31 December 1994, laboratory reports and data on hospital admissions were used to estimate the number of hospitalizations due to rotavirus infection in England and Wales. During this period, there were 75,059 laboratory reports of rotavirus infection, and 66,062 of these were in children less than 5 years old. The peak number of reports of RV (identification in fecal samples) was associated with children 6–12 months of age. Ryan et al, J Infect Dis S12–-S18

90 Rotavirus GE Impatto epidemiologico nei Paesi industrializzati ed in via di sviluppo
decessi ospedalizzazioni Basso Medio-basso Medio-alto Alto Livello socio-economico Parashar et al, Emerg Infect Dis (5) 565–572

91

92 Epidemiologia Punti chiave
Epidemiology Epidemiologia Punti chiave Paesi in via di sviluppo Paesi sviluppati Incidenza Praticamente universale1 Età della prima infezione clinicamente rilevante Bassa <1 aa di età1 Più elevata 6 mesi–2 aa1 Stagionalità Poco marcata2 Inverno2 Sierotipi G1–G4 ma anche sierotipi inusuali3,4,5 G1–G43 Costi Spesso non definiti6 Alti6 Mortalità Elevata: decessi/aa7 Bassa : <1.000 decessi/aa7 1Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health (5) ; 2Cook et al, Bull WHO ; 3Parashar et al, Emerg Infect Dis (4) 561–570; 4Ramachandran et al, J Clin Microbiol –439; 5Leite et al, Arch Virol –2374; 6Tucker et al, JAMA –1376; 7Parashar et al, Emerg Infect Dis (5) 565–572 1Linhares and

93 Europa Incidenza stimata di RVGE (25 Paesi)
RVGE è la patologia infettiva prevenibile mediante vaccinazione più frequente in ambito pediatrico: si stimano circa 3.6 milioni di RVGE tra i 23.6 milioni di bambini di età <5aa ogni anno Rischio End-point 1 : 231 decessi 1 : 54 ospedalizzazioni Consider the estimated European prevalence of rotavirus disease to understand its impact1: To estimate the European burden of illness and deaths caused by rotavirus disease, investigators used a model developed by Parashar et al2 for the Centers for Disease Control and Prevention (as on slide 5) which estimated the yearly total of RV cases in each of the 25 member states of the EU. The country-specific estimates were added up to obtain the total EU risk of event and total estimates and divided into three levels of severity: cases treated at home, cases requiring outpatient visits and severe cases requiring hospitalization. Annually, rotavirus is estimated to be responsible for approximately: 2.8 million episodes of gastroenteritis requiring home care alone 700,000 cases requiring a clinic visit 87,000 cases requiring hospitalization 231 deaths in children less than 5 years old This means that by the age of 5 years: Almost all children will have an episode of rotavirus gastroenteritis, 1 in 7 will require a clinic visit, 1 in 54 will require hospitalization, and An estimated 1 in 14,000 will die 1Soriano-Gabarro M et al. Pediatr infect Dis J 2006;25(1):Suppl S7-S11 2Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003;9(5):565–572 visite ambulatoriali 1 : 7 2.8 milioni di casi a domicilio 1 : 1 Soriano-Gabarro M et al. Pediatr infect Dis J 25(1):S7-S11.

94 Europa Ospedalizzazioni da RV
La lunghezza della degenza varia nei diversi paesi Francia1 and Spagna2: 4 gg UK3: 2 gg Rischio cumulativo di ospedalizzazione da RV in bambini di età <5aa 1/40 in UK3 1/33 in Finlandia4 1/20 in Polonia5 1/17 in Irlanda6 Although in European countries the mortality due to rotavirus infection has decreased in the past decades, the disease burden remains high because of high morbidity and high numbers of patients requiring hospitalisations.5 Hospital stay for rotavirus gastroenteritis varies across countries: France1: 4 days (median age of children: 40 weeks) Spain2: 4 days (children ≤ 5 years) UK3: 2 days (children ≤ 5 years) The cumulative risk of hospitalisation for rotavirus in children <5 years varies from 1/17 in Ireland4 to 1/40 in the UK.3 1Marie-Cardine et al. Clin Infect Dis 2002;34(9):1170-8 2Gil et al. Abstract, ESPID annual meeting, May 2002 3Ryan et al, Journal of Infectious Diseases 1996;174(suppl 1):S12-8 6Lynch et al, Pediatr Infect Dis J 2001;20:693-8 7de Wit et al, Clin Infect Dis 2000;31:698–704 1Marie-Cardine et al.. Clin Infect Dis 2002;34(9):1170-8; 2Gil et al. Abstract, ESPID annual meeting, May 2002; 3M.J. Ryan et al, Journal of Infectious Diseases 1996;174(suppl 1):S12-8; 4Vesikari et al, Acta Pediatr 1999;S426:24-30; 5Mrukowicz et al. Abstract: JPGN 2003; 6M. Lynch et al, Pediatr Infect Dis J 2001;20:693-8

95 RVGE Peso sociale I Rotavirus sono altamente contagiosi e si trasmettono efficacemente in comunità chiuse, come guardia pediatrica, centri di diagnosi e cura ed abitazioni1 GE rappresenta uno stress per il bambino ed impegna pesantemente la famiglia Soprattutto nei casi di severa disidratazione, si rendono necessari ospedalizzazione e monitoraggio per numerosi giorni2

96 RVGE Peso economico RVGE ha un impatto significativo su: Famiglia1
Perdita di produttività per chi accudisce il bambino Sistemi sanitari2,3 Competizione per le scarse risorse, posti-letto inclusi Sovraccarico delle strutture durante i mesi invernali in UE 1 Società1 Perdita di produttività Consumo di risorse sanitarie I costi per ospedalizzazione e cure mediche sono alti nei paesi industrializzati4 The primary burden of rotavirus disease is child health (mortality and morbidity).5,6 However, rotavirus also has a significant economic impact on households, healthcare systems and society. Households: where medicines are needed for sick children, parents take time off work and may lose income and yet still have to meet the costs of hospitalisation.1 Healthcare systems: where competition exists for scarce medical resources to treat infants with rotavirus disease.2,3 Society: the impact of lost worker productivity and the drain on healthcare resources. In Sweden, the annual cost of hospitalizations due to rotavirus has been estimated to be $1.8 - $2 million7 1Carabin et al, Pediatrics 1999;103(3):556–564 2Arredondo, Health Policy 1997;42(1):39–48 3Avendano et al, Ped Infect Dis J 1993;12(11):897–902 5Grabenstein, Hosp Pharm 1997;32(11):1480–1489 6Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003;9(5):565–572 7Johansen et al, Acta Paediatr 1999;426:S20–S23 1Carabin et al, Pediatrics 1999;103(3):556–564; 2Arredondo, Health Policy 1997;42(1):39–48; 3Avendano et al, Ped Infect Dis J 1993;12(11) 897–902; 4Glass R et al. Abstract: 3rd WSPID Santiago, Chile, Nov

97 RVGE in UE Impatto economico sulla Sanità Pubblica
Non ben definito, perchè: Gli studi a disposizione sono pochi e sono stati condotti in pochi paesi europei: Sono focalizzati sulle ospedalizzazioni Forniscono pochi dati sulle cure primarie Impossibilità di trarre conclusioni o estrapolazioni: Metodologie differenti per: Indagini epidemiologiche Indagini di laboratorio Differenze sostanziali tra i sistemi sanitari nei diversi paesi

98 Impatto dei RV sulla Sanità Pubblica in EU: l’esempio francese
Ogni anno si registrano: casi in bambini < 5 aa visite ambulatoriali ospedalizzazioni  se nosocomiale: incremento medio della durata della degenza: gg 9 decessi Costo medio di un caso : 1930€ Costi diretti : 28 milioni € I costi indiretti possono costituire il 60-70% del costo totale Melliez H et al, RICAI,2003 Piednoir E et al, Journal of Hospital Infection,2003

99 Impatto dei RV sulla Sanità Pubblica in EU: l’esempio austriaco
Costo medio di un caso : 2442 € Costi annuali: 6.2 M € Fruhwirth et al. Paediatr Infect Dis J 2001

100 Impatto RVGE in Italia nei bambini <5aa di età
Soriano-Gabarro M et al. Pediatr infect Dis J2005

101 Epidemiologia Conclusioni
L’intervento preventivo contro i rotavirus rappresenta una priorità considerato l’impatto epidemiologico che questi agenti etiologici hanno nel mondo industrializzato ed in via di sviluppo Le attuali misure preventive hanno una valenza limitata Il miglioramento del livello igienico-sanitario, della qualità dell’acqua e l’approccio terapeutico non garantiscono il controllo su larga scala dell’infezione rotavirale Rimane l’esigenza di approfondire l’epidemiologia molecolare dei rotavirus, ancora troppo poco conosciuta e sicuramente importante per attuare un adeguato piano di prevenzione.

102 Obiettivi della vaccinazione anti-rotavirus
Mimare la risposta immune conseguente all’infezione naturale per: Proteggere contro le forme di malattia moderate/severe Prevenire le ospedalizzazioni e le morti Attenuare la severità e la durata di malattia Ridurre i costi socio-economici

103 Storia dei vaccini RV Vaccini contenenti ceppi non umani  approccio Jenneriano RIT4237, ceppo bovino WC-3, ceppo bovino RRV, ceppo rhesus LLR, ceppo agnello, licenziato in Cina Vaccini riassortanti uomo-animale Umano Animale Rotashield (BioVirx) G1, G2, G RRV Rotateq (SanofiP MSD) G1, G2, G3, G4 P1[8]WC-3 Vaccino riassortante uomo-bovino UK, NIH Vaccini contenenti ceppi umani - Ceppi comuni attenuati Rotarix (GSK), G1P1[8] - Ceppi isolati occasionalmente da neonati asintomatici RV3 Ceppo neonatale indiano

104 Trial clinici di fase III:> 60.000 soggetti
Nessun incremento di rischio per IS tra Rix4414 e placebo1 Insorgenza IS Rix4414 n ~ 31,000 Placebo RR IS Rix4414 vs (95% CI) IS entro 31gg post- dose 1 o 2 6 7 0.85 (0.30;2.42) 9 16 0.56 (0.25;1.24) IS tra dose 1 e 30-90gg post-dose 2 1Ruiz-Palacios GM et al. New Engl J Med 2006;354(1):11-22

105 Efficacia clinica nelle GA gravi da RV
N soggetti con RV GE severa Vaccinati n=9009 Placebo n=8858 Efficacia Vaccino (95% CI) P-value Clinica Scala Vesikari punteggio 11 12 11 77 71 84.7 ( ) (71.1 – 92.7) < 0.001 Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22

106 Efficacia clinica nelle GA gravi da RV: classi >11 - > 19
84.8 87.3 100 Efficacia vaccino (% CI) 11 15 19 Scala Vesikari Punteggio Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22

107 Efficacia clinica nelle GA gravi da RV: sierotipi prevalenti
Efficacia vaccino (%) In una meta-analisi presentata all’ICACC 2006 l’efficacia di RIX4414 verso il sierotipo G2P[4] risulta > 70% Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22Velazquez et al, 46th ICAAC, 2006; abs G-617

108 Efficacia clinica nelle GA gravi da RV: ospedalizzazioni
Efficacia vaccino [95% CI] 85 ( ) P-value < 0.001 Vaccinati n=9009 Placebo n=8858 9 59 N soggetti ospedalizzati Clinica Efficacia verso l’ospedalizzazione per GE da qualsiasi causa 42% Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22

109 Efficacia del vaccino [95% CI]
87% [80;92] 96% [90;99] 100% [82;100] Efficacia vaccino (%) 96% [86;100] 100% [45;100] 100% [65;100] 95% [78;99] 75% [-386;100] Efficacia vaccino (%) Vesikari T et al. ESPID, Basel, Switzerland May 3-5, 2006 Abstract 75

110

111 RIX 4414 Conclusioni Il vaccino anti-rotavirus con ceppo umano attenuato, RIX4414, si è dimostrato efficace verso i sierotipi G1 e non G1, sicuro e ben tollerato nei neonati 2 dosi somministrate a partire dalla 6a settimana hanno il potenziale di prevenire le GE da RV e le ospedalizzazioni Può essere co-somministrato con gli altri vaccini dell’infanzia: DTPa, HBV, Hib, IPV, Meningococco coniugato e Pneumococcco coniugato E’ stato registrato in 97 Paesi

112 PRV Vaccino vivo attenuato pentavalente umano-bovino (WC3) riassortante 3 dosi per os a partire dalla 6a-12a settimana (intervallo tra le dosi: 1-2 mesi)

113 Rotavirus Efficacy and Safety Trial
Studio REST Rotavirus Efficacy and Safety Trial

114 Trial clinici di fase III:>70.000 soggetti
Nessun incremento di rischio per IS tra PRV e placebo Insorgenza IS PRV n ~ 34,000 Placebo RR IS PRV vs (95% CI) * IS entro 42gg post- dose 1 o 2 6 5 1.6 (0.4;6.4) 12 15 0.8 (0.3;1.8) ** IS 1 anno post-dose 1 Rix4414: No increased risk of intussusception compared with placebo1 A large clinical development program has been conducted with more than 100,000 doses of Rix4414 administered. In a Phase III trial involving 63,225 healthy infants, Rix4414 demonstrated no increased risk of IS compared with placebo. The primary safety endpoint of the trial was the difference in occurrence of “definite IS” during days 0-30 after each vaccine vs. placebo. 13 IS cases (6 Rix4414 vs 7 placebo) within the 31-day window period were defined as “definite IS”. There was no difference in the percentage of subjects reporting “definite IS” between groups. The calculated risk difference of -0.32/10,000 infants (95% CI:-2.91 – 2.18) is far below the consensus risk estimate of 1/10,000 for Rotashield. 1Ruiz-Palacios GM et al. New Engl J Med 2006;354(1):11-22 *N= lattanti sani di età compreso tra 6-12 settimane di vita al momento della prima dose hanno ricevuto 3 dosi di vaccino o placebo con un intervallo di 4-10 settimane tra le dosi **N=56.310 Vesikari T et al. New Engl J Med 2006;354(1):11-22

115 PRV Sicurezza e tollerabilità nel trial clinico di fase III (>68
PRV Sicurezza e tollerabilità nel trial clinico di fase III (> soggetti) Vaccino N=34035 Placebo N=34003 Eventi Avversi Gravi 803 (2.4%) 859 (2.5%) Vesikari T et al, N Engl J Med, 2006

116 PRV Sicurezza e tollerabilità nel trial clinico di fase III (>68
PRV Sicurezza e tollerabilità nel trial clinico di fase III (> soggetti) % di febbre, vomito, diarrea ed ematochezia, entro 42 gg dopo qualsiasi dose, sovrapponibili tra vaccinati e placebo 43.0 40.9 Incidencza(%) 19.7 19.1 13.4 12.8 0.6 0.6 Febbre Vomito Diarrea Ematochezia Eventi avversi 1Vesikari et al N Engl J Med 2006;354:23-33.

117 PRV: efficacia vs placebo
PRV è efficace nel prevenire RVGE sostenuta da ceppi G1-G41 74% (95% CI ) efficacia verso RVGE di qualsiasi severità 98% (95% CI ) efficacia verso RVGE severa 1Vesikari et al N Engl J Med 2006;354:23-33.

118 PRV Riduzione di ospedalizzazioni ed accessi al PS
100 [ ] 100 [<0-100] 95 [91.6; 97.1] 93 [49.4;99.1] 100 88 [<0-98.5] 89 [ ] 90 80 70 60 % Efficacia vaccino 50 40 30 20 10 G1 G2 G3 G4 G9 G12 Ceppo 1Vesikari et al N Engl J Med 2006;354:23-33.

119 PRV Conclusioni Il vaccino vivo attenuato pentavalente umano-bovino riassortante si è dimostrato efficace, sicuro e ben tollerato nei neonati 3 dosi somministrate a partire dalla 6a settimana hanno il potenziale di prevenire le GE da RV e le ospedalizzazioni Può essere co-somministrato con gli altri vaccini dell’infanzia: DTPa, HBV, Hib, IPV, Pneumococco coniugato Licenziato da FDA e d EMEA (registrato in 56 paesi) Raccomandato dai CDC per l’immunizzazione di routine dei bambini negli USA

120 ACIP 2006 Analisi farmaco-economica
Un programma vaccinale con 3 dosi a 2, 4 e 6 mesi permetterebbe di evitare ogni anno nei bambini <5aa: visite accessi al PS ospedalizzazioni 13 decessi

121 La vaccinazione rappresenta la migliore opzione per il controllo delle RVGE
RVGE acuta è una malattia “universale” che colpisce tutti i bambini <5aa Non esiste un fattore di rischio noto che permetta di predire un decorso grave (diarrea severa e disidratazione) Nessun trattamento specifico disponibile Problema etico legato ai decessi Non sono identificabili “gruppi a rischio”

122

123 Calendario FIMP 2008 Vaccino 3°mese(1) 4° mese 5° mese 6° mese
5 anni 11-12 annI 14-15 anni ESA (2) ESA dTpa (3a) TETRA (3) tetra MPR PCV Men C (4) Men C (4a) Varicella (5) Rotavirus (6) Rota Epatite A In aree endemiche 2 dosi Influenza Influenza (7) HPV HPV (8) HPV (9)

124 Impatto della vaccinazione in Belgio

125 “Safety and efficacy of human Rotavirus Vaccine during the first 2 years of life in Asian Infant.Randomised,double-bind,controlled study” K.B. Phua et all. Vaccine 2009 (in press) Efficacia: G1P[8] :100% non G1 :93,6% G3P[8] :94,5% G9P[8] :91,7% (sierotipo emergente) Sicurezza: 1. Nessun caso di IS (intussuscezione) è stato riportato entro 31giorni dalla vaccinazione 2. 12 casi (8 con RIX 4414 e 4 nel gruppo placebo) sono stati riportati compresi fra la prima dose e i due anni di vita.Tutti i casi si sono verifati fra il 57°e 561°giorno dopo la vaccinazione. 3. Tutti i casi si sono risolti favorevolmente e non è stato trovato alcun rapporto di correlazione con la vaccinazione

126 WHO Dimostrata efficacia del Vaccino Rotavirus in USA,Europa ed America Latina. Viene raccomandata l’inclusione della vaccinazione nei Piani Nazionali Vaccini,laddove la malattia rappresenti un impatto significativo sulla pubblica salute e siano presenti adeguate risorse economiche

127 Rapporto costo-efficacia favorevole
“Finland introduces Rotavirus Vaccine into the National Vaccination Programme in September 2009” H.Nohynek et all. Rapporto costo-efficacia favorevole Assenza di relazione con IS e M.di Kawasaki Monitoraggio sistematico per la rilevazione degli eventi avversi e dell’eventuale mutamento nella prevalenza dei sierotipi circolanti nel 2011

128 OGNI STUDIOSO USA IL “METTERE IN DUBBIO” MA IN CERTI CASI MI VIENE IN MENTE UNA FRASE DI SIR FRANCIS BACON, UNO DEI PADRI DEL METODO INDUTTIVO E DELLA LOGICA SCIENTIFICA: “Se l’uomo vuole cominciare con certezze, allora finirà con l’avere dei dubbi; ma se sarà contento di cominciare con dei dubbi, allora finirà per avere delle certezze”

129 Grazie per l’attenzione