FARMACI ANTI-ULCERA.

Presentazione sul tema: "FARMACI ANTI-ULCERA."— Transcript della presentazione:

1 FARMACI ANTI-ULCERA

2 L’ulcera peptica ha un notevole impatto economico sul sistema sanitario
E’ stato stimato che un Americano su dieci soffre di ulcera peptica durante il corso della sua vita . L’ulcera causa circa 1 milione di ricoveri ospedalieri e 6500 morti ogni anno. Negli Stati Uniti, la spesa sanitaria per malattie di tipo ulceroso è stata stimata in circa 6 miliardi di dollari: 3 miliardi per spese ospedaliere, 2 miliardi per visite mediche private, e 1 miliardo per scarsa produttività dovuta ai giorni di lavoro persi.

3 Principali fattori causali dell’ulcera peptica
Aumento della secrezione di HCl Insufficiente protezione della mucosa contro l’acido gastrico Infezione da Helicobacter pylori

4 Farmaci antiulcera Farmaci antiacidi H2 antagonisti
Inibitori della pompa protonica Farmaci vari (antimuscarinici, antigastrinici, proteggenti della mucosa) Farmaci antimicrobici

5 Farmaci Antiacidi Sono farmaci sintomatici, non curativi, usati per neutralizzare l’iperacidità gastrica. Possibili limiti ed effetti indesiderati: Alcalosi sistemica Azione sulla peristalsi intestinale Formazione di anidride carbonica “Ritorno acido”

6 Farmaci Antiacidi Sistemici: sodio bicarbonato
Può provocare alcalosi sistemica, eruttazioni gassose con dilatazione della parete gastrica, “ritorno acido” Non sistemici: ossidi, idrossidi, sali inorganici ed organici del calcio, del magnesio, del bismuto e dell’alluminio. Es.: Magaldrato (Riopan®): [Al5Mg10(OH)31(SO4)2] idrato

7 Antagonisti H2 : Introduzione
I recettori H2 sono accoppiati alla proteina G, e si trovano principalmente nelle cellule parietali (localizzate nella mucosa del fondo e nel corpo dello stomaco). I recettori H2 sono anche presenti nel muscolo liscio vascolare e bronchiale, ma gli H2 antagonisti hanno effetti estremamente limitati in tali distretti. La stimolazione dei recettori H2 della parete da parte dell’istamina aumenta cAMP intracellulare che, a sua volta, attiva l’enzima H+/K+ ATPasi contenente un gruppo tiolico, enzima noto come pompa protonica. Ciò determina attiva secrezione di acido gastrico. Oltre all’istamina, anche la gastrina e l’acetilcolina (che mobilitano entrambe il Ca+2 intracellulare) stimolano le cellule parietali a secernere acido attraverso l’attivazione dell’enzima H+/K+ ATPasi. These drugs will decrease gastric acid secretion.

8 Antagonisti H2 : Farmacologia
Secrezione di acido gastrico Gli antagonisti H2 inibiscono in maniera competitiva e dose-dipendente la secrezione di acido gastrico indotta dall’istamina. In minor misura questi agenti inibiscono anche la secrezione acida indotta da gastrina e Ach Gli antagonisti H2 inibiscono sia la secrezione basale che quella notturna, come pure quella stimolata dal cibo Diminuiscono anche la secrezione del fattore intrinseco, ma non in misura tale da compromettere l’assorbimento della vitamina B12

9 Antagonisti H2 : SAR La struttura degli antagonisti H2 è prevalentemente idrofila e, a differenza degli H1 antagonisti, deve essere "istamino-simile" Non possono presentare cariche positive in corrispondenza dell’area molecolare in cui l’istamina è cationica, anche se cationi sono permessi a livello dell’anello imidazolico Vengono progettati e sintetizzati come modificazioni strutturali dell’agonista, istamina. La sintesi del primo H2 antagonisa, la Cimetidina (Tagamet) è stato uno dei primi tentativi di vero rational drug design che ha avuto successo

10 Antagonisti H2 : SAR L’anello imidazolico non è fondamentale per l’attività. Altri sistemi aromatici, purchè provvisti di carattere basico, possono portare ad inibitori attivi Se l’anello imidazolico è presente, la struttura deve promuovere e mantenere il tautomero Nt-H perché l’antagonista sia riconosciuto dal recettore e possa legarsi ad esso (ricorda che questo è il tautomero dell’istamina che inizialmente si lega al recettore) Il tautomero N-H deve essere evitato a tutti i costi, altrimenti si avrà la stimolazione del recettore, mentre invece vogliamo che questi composti antagonizzino il recettore H2!

11 Antagonisti H2 : SAR R1: Deve essere un gruppo ad effetto +I per spingere elettroni verso l’anello e così favorire il tautomero N-H a spese del tautomero Np-H. CH3 è l’unico gruppo usato come R1. E’ elettrondonatore e piccolo, per cui minimizza l’impedimento sterico nel binding al recettore R2: Deve essere un gruppo ad effetto -I per tirare via elettroni da Np. Anche questo effetto favorisce il tautomero Nt-H R2 deve avere dimensioni equivalenti a quelle di una catena butilica al fine di mantenere la giusta distanza tra l’anello aromatico ed R3 (due gruppi importanti per il binding recettoriale)

12 Antagonisti H2 : SAR Il sostituente R2 è comunemente rappresentato da un gruppo etiltiometile (-CH2-S-CH2-CH2-) perché S ha effetto -I e presenta approssimativamente le stesse dimensioni di un gruppo CH2 La posizione ottimale per S in questa catena è ad un atomo di carbonio di distanza dall’anello. In tal modo: S è abbastanza vicino all’anello per esplicare l’effetto induttivo elettronattrattore (favorendo Nt-H) ma non è coniugato con l’anello, pertanto il suo doppietto elettronico non può avere effetto +R (il che favorirebbe N-H) S può anche avere un ruolo importante nel permettere il giusto posizionamento reciproco di R3 e dell’anello per avere la massima affinità di binding

13 Antagonisti H2 : SAR

14 Antagonisti H2 : SAR R3: deve essere polare ma non-cationico
All’inizio fu provato il gruppo guanidinico, ma non risultò efficace a causa della basicità eccessiva. Dava origine ad un catione, con conseguente azione H2 agonista

15 Antagonisti H2 : SAR Come gruppo R3 fu poi provato un residuo tioureico Lo zolfo attrae elettroni dagli atomi di azoto dell’urea, che perciò non è basica e non dà origine a cationi a pH 7.4. Questo composto presentava buona attività H2 antagonista, ma risultò molto tossico (produceva agranulocitosi)

16 Antagonisti H2 : SAR Si ebbe successo con l’uso di altri gruppi elettronattrattori che permisero di eliminare la basicità della guanidina 1,1-Diamminonitroetene Cianoguanidina Si pensa che il gruppo NH della guanidina formi legame a idrogeno con il recettore H2 L’aggiunta di un CH3 all’azoto della guanidina modificata determina un aumento nel carattere lipofilo della molecola, che favorisce l’antagonismo H2. L’introduzione di questo CH3 permette di ottenere un certo bilanciamento idrofilo/lipofilo in queste molecole molto polari

17 Antagonisti H2 : Prodotti

18 Antagonisti H2 : Prodotti
Indicazioni: ulcera duodenale; ulcera gastrica benigna; riflusso gastro-esofageo (RGE); condizioni di ipersecrezione patologica; prevenzione di emorragie del tratto gastrointestinale superiore Forme Farmaceutiche: compresse; capsule (Nizatidina); polvere per sospensione orale (Famotidina); sciroppi (Ranitidina); soluzioni per iniezione ed infusione

19 Antagonisti H2 : Prodotti
1. Cimetidina (Tagamet) Note SAR L’anello aromatico imidazolico ha carattere basico R1 = CH3: gruppo +I che favorisce il tautomero Nt-H richiesto per il riconoscimento da parte del recettore H2 ma non per l’attivazione del recettore R2 = etiltiometile: gruppo -I che favorisce la forma tautomerica Nt-H; isosterico con la catena butilica  separazione ottimale tra l’anello aromatico e R3 R3 = cianoguanidina: polare, ma neutra. 100% di forma non-ionizzata a pH 7.4, il che assicura un effetto antagonista puro, senza alcuna azione agonista N-CH3 aumenta il carattere lipofilo, con conseguente aumento di attività

20 Antagonisti H2 : Prodotti
1. Cimetidina (Tagamet) Interazioni farmaco-farmaco La Cimetidina inibisce il citocromo P450 (CYP450) Provoca un aumento significativo della durata di azione di altri farmaci cosomministrati che vengono metabolizzati dal CYP450 L’anello imidazolico è implicato in questo tipo di attività. L’atomo di azoto dell’imidazolo complessa il Fe+2 dell’eme che è associato all’enzima CYP450. Anche il CYP3A4 ed altre isoforme dell’enzima vengono inibite, aumentando il rischio di interazioni farmaco-farmaco.

21 Antagonisti H2 : Prodotti
1. Cimetidina (Tagamet) Altri Effetti Indesiderati Effetti collaterali antiandrogenici possono causare ginecomastia ed impotenza Ha maggiore propensione rispetto ad altri H2 antagonisti a provocare effetti sul SNC (e.g. confusione mentale) Gli antiacidi riducono l’assorbimento po della Cimetidina. Dal momento che i pazienti assumono sia antiacidi che H2 antagonisti per il trattamento di RGE o altri disturbi gastrici, questo è un aspetto da considerare attentamente Nel caso di cosomministrazione, antiacidi e H2 antagonisti dovrebbero essere assunti a distanza di almeno un’ora gli uni dagli altri.

22 Antagonisti H2 : Prodotti
2. Ranitidina (Zantac) Note SAR: L’anello aromatico del furano con la catena laterale basica dimetilamminometilica è considerato isostere dell’imidazolo Presenta tra Ar and R3 una catena stericamente equivalente ad un butile ma con effetto elettronattrattore R3 è un gruppo diamminonitroetilenico: polare, ma non-ionizzabile Vantaggi della Ranitidina rispetto alla Cimetidina: La potenza è aumentata di 4-10X La catena laterale basica permette la formazioni di sali idrosolubili Non ha un anello imidazolico, per cui non inibisce CYP450

23 Antagonisti H2 : Prodotti
3. Famotidina (Pepcid): Note SAR: Il gruppo guanidinico sull’anello tiazolico fornisce il centro basico necessario in questi composti Non ha il gruppo metilico sull’azoto terminale La potenza è 40-60X quella della Cimetidina e 9-15X quella della Ranitidina La Famotidina ha un indice terapeutico analogo a quello della Ranitidina Non ha l’imidazolo, quindi non inibisce CYP450. Minori interazioni farmaco-farmaco rispetto alla Cimetidina

24 Antagonisti H2 : Prodotti
4. Nizatidina (Axid) Note SAR: La Nizatidina presenta l’anello aromatico tiazolico della Famotidina ed i gruppi dimetilamminometilico e diamminonitroetilenico della Ranitidina Possiede attività comparabile a quella della Ranitidina, ma migliore biodisponibilità dopo somministrazione orale La sua potenza è 5-18X quella della Cimetidina Non inibisce CYP450 E’ un’ammina terziaria, perciò può formare sali idrosolubili

25 Antagonisti H2 : Sintesi
1. Cimetidina (Tagamet)

26 Antagonisti H2 : Sintesi
2. Ranitidina HCl (Zantac) Chi desidera conoscere la sintesi della Famotidina e della Nizatidina può consultere: A. Kleeman, J. Engel et al. Pharmaceutical Substances, 3rd edition, Thieme

27 Inibitori della Pompa Protonica (PPI): Introduzione
Come già detto, la secrezione di acido gastrico da parte delle cellule parietali è regolata dall’enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica). Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo stadio del processo di secrezione acida, l’inibizione di questo enzima bloccherà la secrezione acida indotta da qualunque mediatore chimico (istamina, gastrina o ACh). Gli inibitori della pompa protonica bloccano anche la secrezione basale di acido gastrico, per cui sono degli agenti terapeutici molto potenti e di ampia portata. Studi su soggetti affetti da RGE hanno mostrato che si può avere migliore cicatrizzazione dell’esofago con gli inibitori della pompa protonica rispetto agli H2 antagonisti.

28 PPI: Introduzione I PP inibitori bloccano l’effetto di tutti gli agenti stimolanti la secrezione gastrica, inclusa la gastrina, per cui determinano aumento della secrezione di gastrina con conseguente ipergastrinemia ed iperplasia delle cellule enterocromaffino-simili del fondo gastrico. Fortunatamente non si è osservata nell’uomo la progressione dei carcinomi dello stomaco vista negli animali. .

29 PPI: Chimica I PPI agiscono formando un ponte disolfuro (legame covalente) con l’enzima. Per fare ciò devono contenere un atomo di zolfo capace di formare tale legame con un gruppo SH dell’enzima. L’enzima H+/K+-ATPasi presenta 37 residui CYS, in particolare la CYS813 che si pensa formi il legame covalente con i PPI si trova in un loop extracitoplasmatico tra la 5° e la 6° regione transmembranaria della proteina. Questo residuo critico di CYS è affiancato da aminoacidi anionici alle posizioni 820 e Il loro compito è trattenere gli inibitori cationici attraverso un’interazione ione-ione, che consente di posizionare correttamente il farmaco ai fini del suo legame irreversibile con il residuo di CYS.

30 PPI: Chimica Derivati benzimidazolici sostituiti (e.g., solfinilbenzimidazoli) sono il prototipo dei PPI. Tutti contengono un anello piridinico basico che si protona nel fluido gastrico, permettendo il legame del farmaco ai residui anionici dell’enzima. Questi composti contengono anche un atomo di zolfo (il gruppo solfinile), ma sono dei profarmaci inattivi. Quando vengono attivati per protonazione, essi subiscono una serie di riarrangiamenti non-enzimatici che rendono reattivo l’atomo di zolfo, che a sua volta si lega covalentemente al gruppo SH della CYS813 dell’ ATPasi. Una volta che si è formato il ponte disolfuro, l’ H+/K+-ATPasi è inattivata irreversibilmente, per cui i PPI hanno una lunga durata di azione

31 PPI: Meccanismo di attivazione

32 PPI: Meccanismo di azione

33 PPI: Metabolismo dell’Omeprazolo

34 PPI: Metabolismo del Pantoprazolo

35 PPI: Metabolismo del Rabeprazolo

36 PPI: Interazioni tra farmaci
I PP inibitori si legano in misura notevole alle proteine sieriche e vengono estesamente trasformati dal sistema enzimatico CYP450 (in particolare le isoforme 2C9 e 3A4) in metaboliti inattivi. Alcuni composti (specialmente il farmaco originario omeprazolo) inibiscono queste isoforme e possono dare importanti interazioni farmaco-farmaco

37 PPI: Sintesi dell’Omeprazolo

38 Dexlansoprazole Dexlansoprazole (INN, trade name Kapidex) is a proton pump inhibitor that is marketed by Takeda Pharmaceuticals. Chemically, it is an enantiomer of lansoprazole. The compound was launched in the US for use in the treatment and maintenance of patients with erosive oesophagitis and non-erosive gastro-oesophageal reflux disease (GERD or GORD).[1] Dexlansoprazole was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) on January 30, 2009After racemic lansoprazole is applied orally, 80% of the circulating drug are dexlansoprazole. Moreover, both enantiomers have a similar effect on the proton pump.Consequently, the main advantage of Kapidex is not the enantiopure substance, but the pharmaceutical formulation. Kapidex is based on a dual release technology, with the first quick release producing a plasma peak concentration about one hour after application, and the second retarded release producing another peak about four hours later.As of November 2009, clinical relevance of this form of release has yet to be shown. KAPIDEX may not be right for everyone. You should not take KAPIDEX if you are allergic to KAPIDEX or any of its ingredients. Severe allergic reactions have been reported. Symptom relief does not rule out other serious stomach conditions. The most common side effects of KAPIDEX were diarrhea (4.8%), stomach pain (4.0%), nausea (2.9%), common cold (1.9%), vomiting (1.6%), and gas (1.6%). KAPIDEX and certain other medicines can affect each other.

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43 Farmaci Vari Farmaci antiulcera che operano con meccanismi diversi da quelli finora considerati: Pirenzepina è un antimuscarinico selettivo per i recettori della mucosa gastrica: riduce la secrezione sia di HCl che di pepsina Proglumide è un inibitore della gastrina che riduce il volume, l’acidità ed il potere proteolitico del succo gastrico Gefarnato è un antiulceroso ad azione protettiva e trofica sulla mucosa gastrica e duodenale con meccanismo analogo a quello fisiologico Misoprostolo è un analogo sintetico della PGE1 usato come agente antisecretorio gastrico con effetti protettivi sulla mucosa gastroduodenale

44 MISOPROSTOLO: è un analogo di una prostaglandina (PGE1) inibisce la secrezione gastrica e stimola la produzione di muco gastrico. Inibisce la secrezione acida basale Stimola il recettore EP3 e induce la secrezione di muco e bicarbonati

45 L’indicazione terapeutica principale è la gastroprotezione in corso di terapia cronica con FANS
Farmacocinetica E’ rapidamente assorbito per orale ed va incontro ad un elevato effetto di primo passaggio (produzione di un metabolita attivo); L’effetto è di circa 3 ore; L’eliminazione avviene per via renale.

46 Effetti collaterali: Diarrea e dolore addominale, che può causare la sospensione del farmaco in circa il 50% dei pazienti Assolutamente controindicato in gravidanza: provoca aborto o parto prematuro per induzione della contrattilità uterina

47 Ulcera gastroduodenale: malattia infettiva?
Nel 1893 Giulio Bizzozero aveva osservato, nello stomaco di cani, la presenza di batteri; ma la sua logica deduzione, cioè che un agente infettivo potesse essere la causa dell’ulcera, era completamente sovrastata dall’assioma "niente acido, niente ulcera" per cui la presenza di batteri nello stomaco non era altro che la conseguenza di contaminazione post-mortem. Questo concetto di sterilità dello stomaco, come conseguenza del succo gastrico, è perdurato per decenni, fin quando Peter Lewin ha dimostrato che la mucosa gastrica può essere colonizzata dall’Helicobacter pylori.

48 Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
E’ un batterio di 0,2-0,5 µm di lunghezza, spiraliforme, che si localizza negli strati profondi del gel di muco che riveste la mucosa gastrica e sulla superficie apicale delle cellule epiteliali della mucosa.

49 Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
Esso produce una varietà di proteine che sembrano mediare o facilitare il danno che provoca alla mucosa gastrica: * l’ureasi prodotta da H. pylori catalizza l’idrolisi di urea per formare ammoniaca e anidride carbonica; ciò rende il microambiente più alcalino, il che protegge il batterio dagli effetti dell’acido gastrico e impedisce la colonizzazione di altri batteri. L’ureasi altera le cellule epiteliali mucose a causa degli ioni OH– generati dalla reazione tra acqua e ammoniaca. * superossidi, proteasi e fosfolipasi che degradano il complesso glicoproteine-lipidi dello strato di gel mucoso; ciò riduce lo spessore e la viscosità del gel di muco gastrico protettivo che sovrasta le cellule della mucosa gastrica

50 Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
Una volta colonizzato lo stomaco, l’H. pylori esercita, quindi, sulla mucosa gastrica, sia un danno diretto, attraverso le sostanze su elencate, sia un danno mediato dalla risposta immune dell’ospite, innescata dall’attivazione di cellule immunitarie da parte dell’ureasi e delle altre proteine batteriche.

51 Ruolo dell’ H. pylori nella malattia ulcerosa
Esistono almeno 4 osservazioni che sostengono l’ipotesi che H.p. sia il principale fattore eziologico dell’ulcera peptica: * la maggioranza dei pazienti con ulcera duodenale o gastrica hanno un’infezione da H.p. (le statistiche attuali dicono che è presente nel 92% dei casi di ulcera duodenale, nel 65% dei casi di ulcera gastrica, dal 40 al 75% dei casi di carcinoma gastrico) * l’ulcera duodenale si sviluppa con maggiore frequenza nei soggetti con infezione da H.p. * le recidive sono state marcatamente ridotte dalla terapia di eradicazione dell’infezione da H.p. * H.p. è la causa, o una delle principali cause, di una forma di gastrite detta gastrite cronica attiva, in cui è stato riscontrato praticamente nel 100% dei casi.

52 Ruolo dell’ H. pylori nella malattia ulcerosa
In realtà ci sono vari dati che tendono a ridimensionare il ruolo svolto dal batterio nella genesi dell’ulcera. In primo luogo solo il 15-20% dei pazienti con infezione da H.p. sviluppa un’ulcera peptica; ciò significa che la maggior parte dei pazienti con colonizzazione gastrica non sviluppa mai l’ulcera e resta asintomatica: perché? Come si spiega la frequente presenza del batterio in soggetti asintomatici per altro sani? Si deve dedurre che esistono ceppi (tipi) di H.p. saprofiti (non patogeni) e ceppi patogeni? o i saprofiti diventano patogeni in determinate condizioni?

53 Ruolo dell’ H. pylori nella malattia ulcerosa
La " quasi totalità" dei pazienti affetti da ulcera ha un’infezione da H.p.: ciò significa che esiste una pur piccola percentuale di pazienti ulcerosi che non hanno un’infezione da H.p.: come si spiega? L’eradicazione dell’infezione da H.p. richiede di associare alla terapia tradizionale uno o più antibiotici per ottenere questo scopo: ma, in pratica, quanti pazienti seguono la terapia correttamente? Alla luce di queste osservazioni si può concludere che il ruolo di Helicobacter pylori nello sviluppo dell’ulcera peptica non è certo quello dell’attore protagonista, e che la sua presenza in scena riflette soltanto un’associazione commensale estremamente frequente.

54 Farmaci Antimicrobici
La terapia ottimale dei pazienti con ulcera peptica infetti da Helicobacter pylori richiede il trattamento antimicrobico con varie associazioni di antibiotici e chemioterapici, ad es.: Bismuto, metronidazolo, tetraciclina (cui spesso si aggiunge un antisecretivo) Metronidazolo, amossicillina (più omeprazolo)