II° Corso di Allergologia Pediatrica L’ANAFILASSI DA VACCINI

Presentazione sul tema: "II° Corso di Allergologia Pediatrica L’ANAFILASSI DA VACCINI"— Transcript della presentazione:

1 II° Corso di Allergologia Pediatrica L’ANAFILASSI DA VACCINI
ISTITUTO PEDIATRICO IRCCS “G. GASLINI” - GENOVA II° Corso di Allergologia Pediatrica L’ANAFILASSI DA VACCINI A. Timitilli U.O.C. Malattie Infettive ODM. Genova, 25/03/2009

2 EVENTO AVVERSO È “La risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi, la terapia o per ripristinare e correggere o modificare le funzioni fisiologiche” (DL , n.95)

3 IN TERMINI MEDICI Reazione allergica grave: anafilassi
Evento avverso: qualsiasi manifestazione indesiderata che può presentarsi durante o dopo trattamento con un farmaco o somministrazione di un vaccino, ma che non ha necessariamente una relazione causale con questi Reazione allergica grave: anafilassi

4 ANAFILASSI Reazione allergica sistemica acuta grave IgE mediata (reazione tipo 1 Gel/Coombs) Per la difficoltà di definizione a seconda degli studi e dei vaccini da 1-10/ dosi Possibile evoluzione letale Insorgenza dei sintomi da pochi secondi a 2 ore dopo la vaccinazione; la maggior parte entro 1 ora, rari casi dopo ore (andamento bifasico)

5 RISCHIO DI ANAFILASSI DOPO VACCINI SPECIFICI
Vaccino N° dosi somministrate N° casi di anafilassi Rischio per milione di dosi DT DTP DTaP DTP-Hib Influenza Epatite A Epatite B Hib IPV MPR OPV Td Varicella Altri 47 171 23 185 48 062 54 463 1 2 3 21.2 1.3 3.4 1.1 3.5 1.9 TOTALE 5* 0.65 *Include vaccini somministrati in combinazione con altri vaccini Bohlke K et al. Pediatrics 2003

6 Reazione anafilattoide = Anafilassi non allergica
Diverso meccanismo immune; l’attivazione dei mastociti con liberazione di istamina e triptasi è indipendente dalle IgE Clinicamente indistinguibile dell’anafilassi

7 SHOCK ANAFILATTICO Grado più severo di anafilassi
Sindrome clinica di evidente ipoperfusione e sintomi di deficit emodimanico

8 E POI ANCORA ……. SINDROME OCULO-RESPIRATORIA
Congiuntivite bilaterale Manifestazioni muco-cutanee e/o respiratorie Non ancora inclusa nella definizione di anafilassi, ma sotto osservazione

9 REAZIONI RITARDATE Anche dopo ore o giorni (fino a 2-3 settimane)
Da ipersensibilità tipo 3 per formazioni di immunocomplessi (+ probabile ruolo dei linfociti) Angioedema, orticaria, eritema multiforme, artralgie, artriti, S. Schoenleing-Henoch, sintomi GE, ematologici, renali, ecc. Non sono predittive di possibile manifestazione di ipersensibilità immediata ad una successiva dose

10 La presenza di segni muco-cutanei è l’elemento di differenziazione dell’anafilassi da sindromi clinicamente simili, ma a diversa eziologia (es. shock settico, sincope, infarto del miocardio, episodio di ipotonia-iporesponsività) La presenza di IgE specifiche per un’allergia non è necessariamente predittivo per manifestazioni cliniche allergiche L’assenza di IgE specifiche per un’allergia non elimina il rischio di anafilassi se il meccanismo di insorgenza non è IgE-mediato

11 EVENTO AVVERSO GRAVE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI UN VACCINO
? Che faccio ? Proseguire con il calendario vaccinale per garantire l’immunizzazione? Vaccinare è troppo pericoloso?

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13 STORIA DI IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATA A VACCINI?
No Correlata al vaccino? Procedere alla vaccinazione o valutazione rischi/benefici Probabile Improbabile Ulteriori dosi sono indicate? No Non somministrare ulteriori dosi Si Immune No Eseguire i test sierologici Alto rischio di malattia? Si Positivo Vaccinazione in ambiente protetto Uso di vaccini diversi Negativi oppure non disponibili Skin test Negativo/non eseguibile Considerare rischi/benefici. Vaccinazione se indicata. Attenta valutazione post vaccinale

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15 In 43 punti sottolinea l’importanza della segnalazione e della raccolta e analisi dei dati relativi a: Centro vaccinale e/o segnalatore Pazienti (dati anagrafici, clinici, anamnestici, ecc) Vaccino e vaccinazione (tipo di vaccino, modalità, sede, ecc) Tempi e modalità di insorgenza dei sintomi Analisi dei dati clinici e classificazione dell’evento 5 categorie: 1-3 (Livello 1 – 2 – 3): il caso segnalato rientra nella definizione di anafilassi 4 (evidenza insufficiente) e 5 (non è un caso di anafilassi): il caso segnalato non rientra nella definizione di anafilassi

16 Rüffeberg JU et al. Vaccine 2007

17 Rüffeberg JU et al. Vaccine 2007

18 Rüffeberg JU et al. Vaccine 2007

19 SCHEDA IDENTIFICATIVA DI ANAFILASSI POST VACCINALE
Rüffeberg JU et al. Vaccine 2007

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21 ANAFILASSI E VACCINO ANTI -HPV TETRAVALENTE
12 casi di sospetta anafilassi su dosi 8 pz accertati secondo Brighton Case Definition 4 con skin-prick test negativo 7 casi identificati (2.6/ dosi), 1 non valutato dal medico 6 trattati con adrenalina, 1 con salbutamolo, non trattata (pz non valutabile) vaccinazione MEN-C 0.1 episodi/100000

22 Gli eventi a rapida insorgenza sono frequentemente causa di invio al Centro di Vaccinazione in Ambiente Protetto spesso su richiesta della famiglia, ma non sempre c’è una valida motivazione I casi da inviare non sono moltissimi Si limitano a coloro che hanno avuto gravi reazioni allergiche ad una precedente vaccinazione o che abbiano avuto una precedente anafilassi, indipendentemente dall’allergene che ne è stato la causa

23 DOVE VACCINARE? Ambulatorio vaccinale: locale idoneo all’esecuzione dell’attività vaccinali per struttura, attrezzature e dotazione farmacologica, comprensivo di carrello di pronto intervento per il trattamento delle emergenze come primo soccorso Ambiente protetto: centro specializzato dove la possibilità di trattare prontamente, eventualmente con rianimazione, eventuali gravi eventi avversi a rapida insorgenza

24 DOV’È L’AMBIENTE PROTETTO?
Struttura ospedaliera in cui sia possibile: Counselling al fine di valutare i rischi/benefici nella somministrazione dei vaccino in caso di pregressi eventi avversi; Attuazione del primo intervento farmacologico e rianimatorio in caso di reazione; Intervento rapido di medici anestesisti-rianimatori in caso di reazioni allergiche gravi.

25 CHI VACCINARE IN AMBIENTE PROTETTO? (1)
Obbligatoriamente tutti i soggetti che presentano: Pregressa anafilassi da vaccino (solo se indispensabile) o per qualunque altra causa (farmaco, alimento o veleno di imenotteri ecc.) Asma persistente grave Orticaria generalizzata entro 1 ora dal vaccino Azzari C, 2008

26 CHI VACCINARE IN AMBIENTE PROTETTO? (2)
A discrezione del medico vaccinatore in caso di: pregresse reazioni locali gravi pregresse reazioni generali di media o grave entità

27 COME VACCINARE IN AMBIENTE PROTETTO (I)
Anamnesi personale (aspetto immunoallergico) ed eventuale esecuzione di tests allergici e sierologici (IgE totali e RAST per antigeni specifici) Quando possibile individuazione dell’allergene responsabile della precedente reazione allergica (tests cutanei specifici).

28 COME VACCINARE IN AMBIENTE PROTETTO (II)
Se si individua l’agente allergizzante: se questo è un “componente” del vaccino si sostituisce il preparato con uno equivalente che non lo contenga; se il vaccino responsabile è un polivalente si procede alla somministrazione dei singoli vaccini (non sempre possibile); se è il vaccino stesso si procede alla somministrazione attraverso dosi scalari crescenti (desensibilizzazione-vaccinazione) se fortemente indicata l’immunizzazione

29 PERIODO DI OSSERVAZIONE DOPO VACCINAZIONE
Almeno per 15 minuti dopo la somministrazione del vaccino poiché la maggior parte degli EA che richiedono un intervento di emergenza si manifestano nei primi 10 minuti. Fino a minuti se esiste una storia di grave allergia a sostanze non presenti nei vaccini (alimenti, farmaci, ecc.), o di precedenti allergie lievi allo specifico vaccino o ai suoi costituenti.

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31 ALLERGIE A qualsiasi sostanza (senza reazioni gravi, es. anafilassi)
VACCINARE A sostanze contenute nel vaccino (senza reazioni gravi, es. anafilassi) VACCINARE1,2 1In caso la reazione allergica si manifesti come orticaria generalizzata insorta entro un’ora, sebbene non si possa parlare di anafilassi, può trattarsi di reazione allergica IgE mediata. Pertanto la vaccinazione va proseguita in ambiente protetto. 2Sostanze contenute nei vaccini come ad es. sali di alluminio, 2-fenossietanolo e altre possono dare fenomeni di ipersensibilità di tipo ritardato che non rappresentano controindicazioni alla somministrazione di vaccini che le contengono. Guida alle controindicazioni alle vaccinazioni 2008

32 REAZIONE ALLERGICA GRAVE
A sostanza non nota VACCINARE1 A sostanza nota non contenuta nel vaccino A qualsiasi componente contenuto nel vaccino NON VACCINARE2 1Il periodo di sorveglianza dopo l’esecuzione di una vaccinazione va esteso a 60 minuti. Le persone che hanno avuto gravi reazioni allergiche cardiorespiratorie dopo esposizione a qualsiasi sostanza e al momento della vaccinazione sono affette da asma bronchiale persistente grave devono essere vaccinate in ambiente protetto. 2La controindicazione si riferisce a tutti i prodotti che contengono lo specifico componente causa di reazione allergica grave. Guida alle controindicazioni alle vaccinazioni 2008

33 IN CASO DI ANAFILASSI Precedente reazione allergica grave a qualsiasi sostanza contenuta nei vaccini Controindicazione alla vaccinazione Se fortemente indicata la vaccinazione perché paziente a rischio di complicanze da malattia: eventuale desensibilizzazione in ambiente idoneo

34 ESEMPIO DI SCHEMA DI VACCINAZIONE-DESENSIBILIZZAZIONE
Prick test Vaccino indiluito Iniezione intradermica ,02 ml diluito 1:10 Iniezione sottocutanea ,2 ml diluito 1:10 ( 1 ogni 20 minuti) ,2 ml indiluito 0,3 ml indiluito 0,5 ml indiluito

35 SOSTANZE POTENZIALMENTE ALLERGIZZANTI CONTENUTI IN VACCINI
Gelatina: contenuta in MPR, Varicella, MPR-V Lattice: in vaccini preparati in fiale o siringhe che contengano gomma naturale Lievito: contenuto in Epatite B, HPV-quadrivalente Neomicina,gentamicina,kanamicina: contenuto in IPV, MPR, Varicella Polimixina B: contenuto in IPV Proteine del latte (tracce): IPV Streptomicina : contenuto in IPV Uova: contenuto in Febbre Gialla, influenza, MPR Formaldeide: Hevac-B e Recombivax

36 ALLERGIA ALLA GELATINA(1)
La gelatina è un derivato dell’idrolisi del collageno: quella di bovino è più allergizzante e cross-reagisce con la gelatina suina, non con quella di pesce E’ utilizzata nell’industria alimentare; in medicina come Plasma espander; come stabilizzante in alcuni vaccini (principalmente quella di suino) (MPR, varicella, DTP, febbre gialla, rabbia) Può causare rare reazioni di ipersensibilità immediata gravi (anafilassi: 4-7 casi/milione di dosi) ed anche ritardata (rash generalizzato, rossore ed edema locale, febbre da 3 a 48 ore)

37 ALLERGIA ALLA GELATINA(2)
In caso di grave reazione allergica alla gelatina somministrare vaccini MPR, MPR-V e varicella senza gelatina (già presenti in commercio: GSK). Eseguire sempre prima consulenza allergologica. Sempre per tutti i vaccini (non solo MPR e varicella) il periodo di sorveglianza post-vaccinazione deve essere di 60 minuti.

38 ALLERGIA AL LATTICE (1) Il lattice naturale è costituito da particelle di caucciù disperse in una soluzione acquosa dove sono disciolte anche altre sostanze naturali come proteine vegetali che sono le reali responsabili delle manifestazioni allergiche Le manifestazioni allergiche possono essere a livello cutaneo (dermatite, orticaria, angioedema) o respiratorio (oculorinite, asma) o generalizzato (anafilassi)

39 ALLERGIA AL LATTICE (2) Se anamnesi positiva per grave reazione al lattice naturale non usare vaccini preparati in fiale o siringhe che contengono lattice (preferire materiale latex-free) Frequentemente sono manifestazioni da ipersensibilità ritardata (es. allergia da contatto con guanti di lattice) Se frequenti esposizioni al lattice naturale è maggiore il rischio di una reazione di tipo anafilattico Esistono presidi costituiti da polimeri sintetici che sostituiscono adeguatamente il lattice

40 NEOMICINA ed altri I vaccini MPR, IPV e Varicella contengono piccolissime quantità di neomicina et al. I soggetti con una storia di pregresse reazioni anafilattiche (rare) alla neomicina e al. devono evitare i vaccini che la contengono. Alcune persone sensibili alla neomicina et al possono presentare una reazione cutanea di tipo ritardato, ore dopo la somministrazione di MPR ed IPV: tale reazione, rappresentata da una papula eritematosa e pruriginosa, è di scarsa rilevanza clinica e non deve essere considerata come una controindicazione alla vaccinazione.

41 MPR E ALLERGIA ALLA NEOMICINA
I vaccini MPR (GSK e Sanofi, no in MPR-V) contengono neomicina (conservante/antibatterico) E’ poco probabile che nei bambini ci sia stata una sensibilizzazione alla neomicina Di solito l’allergia alla neomicina si manifesta come dermatite da contatto nel punto d’inoculo, compare dopo ore e non è una controindicazione alla vaccinazione con MPR La vaccinazione è controindicata solo se c’è stata una reazione anafilattica all’antibiotico.

42 ALLERGIA Proteine del latte Vaccino MPR Tutti gli altri VACCINARE1,2
1è controindicata la somministrazione da vaccini MPR (GSK) contenenti lattosio come eccipiente perché non si può escludere la presenza di proteine del latte; vaccinare con vaccini privi di lattosio 2Il periodo di sorveglianza dopo l’esecuzione di una vaccinazione va esteso a 60 minuti. Le persone che hanno avuto gravi reazioni allergiche cardiorespiratorie dopo esposizione a qualsiasi sostanza e al momento della vaccinazione sono affette da asma bronchiale persistente grave devono essere vaccinate in ambiente protetto. Guida alle controindicazioni alle vaccinazioni 2008

43 REAZIONI ALLA VACCINAZIONE ANTITETANICA
Tossiche: locali (eritema, nodulo, bruciore ecc) e generali (febbre e nausea); Da ipersensibilità: immediata ( orticaria, angioedema, prurito, ecc.) e ritardata (vasculiti, glomerulonefriti). Le reazioni da ipersensibilità si verificano solitamente dopo le iniezioni di richiamo e sono in rapporto all’aumento di concentrazione del titolo anticorpale nel siero. Nelle persone con precedenti reazioni allergiche al tossoide tetanico che debbano eseguire un’iniezione di richiamo, si deve prima di tutto eseguire il dosaggio dell’antitossina sierica: se titolo anticorpale inferiore a 0,01 UI/ml si procede alla vaccinazione, in caso contrario non è necessario il richiamo.

44 IPERSENSIBILITÀ AL LIEVITO SACCHAROMYCES CEREVISIAE
Reazioni di ipersensibilità immediata dopo vaccino anti-epatite B calcolate in 1: /dosi Residui di lievito: Engerix B non più di 5 mg/ml; Recombivax HB non più di 1 mg/ml IgE specifiche per lievito non sono state riscontrate in pazienti che hanno presentato reazioni immediate alla vaccinazione antiepatite Il rischio di anafilassi dopo vaccinazione antiepatite viene considerato solo teorico Presenza anche nel HPV tetravalente, preferire HPV bivalente

45 PROTOCOLLO VACCINAZIONE ANTI-EPATITE B IN SOGGETTI CON IPERSENSIBILITÀ AL SACCHAROMYCES
Prick test con il vaccino puro se NEGATIVO 0,02 ml di vaccino diluito 1: 100 i.d. 0,02 ml di vaccino diluito 1:10 i.d. somministrare il vaccino dopo 48 ore in 2 dose sucessive, per via intramuscolare Prick test con vaccino puro POSITIVO NON VACCINARE

46 PROTOCOLLO DI INTERVENTO PER REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ IMMEDIATA
Dotazione farmacologica minima Adrenalina Antistaminico Broncodilatatore Cortisonico Flaconi sol. fisiologica da 100 e/o 250 ml Fiale sol. fisiologica da 10 ml Ossigeno

47 PROTOCOLLO DI INTERVENTO PER REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ IMMEDIATA
Dotazione strumentale minima Pallone tipo AMBU per neonati, bambini, adulti Stetoscopio Sostegno per infusione Varie (cotone, disinfettante, cerotti, siringhe e aghi di varie capacità e dimensioni, aghi butterfly, agocannule tipo wenflon, laccio, abbassalingua, guanti sterili e non, termometro) Se presente personale esperto: cannule orofaringee misure varie (almeno da 0 a 6)

48 TRATTAMENTO DELLE REAZIONI ANAFILATTICHE IN AMBULATORIO
Somministrare il trattamento farmacologico ed eseguire le manovre previste in modo da riuscire a trasferire il soggetto al DEA nelle migliori condizioni possibili E’ più pericoloso non somministrare immediatamente l’adrenalina e/o cortisone che una somministrazione impropria

49 COMPORTAMENTO IN CASO DI REAZIONI ANAFILATTICHE
Chiamare l’ambulanza 118 Stendere il paziente sul dorso sollevandogli le gambe, allo scopo di favorire la perfusione degli organi vitali Posizionare un laccio al di sopra del punto di iniezione del vaccino e allentarlo per un minuto ogni tre minuti allo scopo di rallentare l’assorbimento del vaccino Controllare la pervietà delle vie respiratorie e al bisogno ripristinarla Ossigenare il paziente se necessario

50 TRATTAMENTO DELLE REAZIONI ANAFILATTICHE
Somministrare adrenalina senza tardare: Dose: 0.01 ml/kg (massimo 0,5 ml) di sol. acquosa di adrenalina 1:1000 (fiala in commercio) i.m. nell’arto dove è stato somministrato il vaccino, all’insorgenza dei primi sintomi L’adrenalina ha una azione rapida e una durata d’azione breve e può essere ripetuta altre 2 volte ogni minuti (totale 3 volte)

51 POSOLOGIA DI ADRENALINA 1:1.000 SECONDO L’ETÀ
2 – 6 mesi 0.07 ml 12 mesi 0.10 ml 18 mesi – 4 anni 0.15 ml 5 anni 0.20 ml 6 – 9 anni 0.30 ml 10 – 13 anni 0.40 ml > 14 anni 0.50 ml Per i bambini la cui età è tra le età indicate bisogna determinare la dose in maniera approssimativa, il volume da utilizzare si situa tra i valori indicati o aumentando alla dose superiore più vicina

52 SE DISPNEA IMPORTANTE:
Salbutamolo: 4-6 gtt/10 kg (aerosol) Teofillina: 5 mg/kg in bolo e poi continua 0,5-0, 9 mg/kg/ora Vie aeree inferiori Adrenalina per aerosol: 1 f/10 kg (ripetibile ogni minuti) Vie aeree superiori

53 FARMACI DELLO SHOCK ANAFILATTICO
Adrenalina: Reazioni lievi/moderate: i.m ml/Kg 1:1000 ripetibile dopo 10-15’ Reazioni gravi: e.v. 0.1 ml/Kg 1:10000 (1 fiala da 1 mg in 500 cc s.f. a ml/min=0,5-5 ug/min) Steroidi: p.o. i.m. e.v. Desametazone (Decadron): mg/Kg Idrocortisone (Flebocortid): 5mg/Kg ogni 6 h (max 10 mg/Kg= max 500 mg/6h) Metilprednisolone (Urbason): 1-2 mg/Kg ogni 6 h (max 10 mg/Kg) Antistaminici: Clorfeniramina (Trimeton) mg/Kg i.m. o e.v. Ranitidina (Zantac, Ranidil): 1 mg/Kg e.v. lentamente

54 ALLERGIA ALLE PROTEINE DELL’UOVO
In soggetti con storia di anafilassi non bisogna eseguire i vaccini : contro Febbre Gialla antiepatite A virosomale anti encefalite da zecche TBE anti–rabbia pre-esposizione (in caso di post-esposizione somministrare in presenza di anestesista-rianimatore

55 VACCINAZIONE ANTI-INFLUENZALE IN SOGGETTI CON DOCUMENTATA ALLERGIA AD UOVA
In ambiente protetto: Il vaccino non deve contenere più di 1,2 mcg/ml di proteine dell’uovo costituite da ovoalbumina/ovomucoide (in Europa EMEA garantisce la concentrazione <1 mcg/ml) Il vaccino antinfluenzale se indicato può essere somministrato con sicurezza mediante 2 dosi separate (1/10 della quantità raccomandata seguito dopo 30 minuti dai restanti 9/10)

56 ALLERGIA ALLE PROTEINE DELL’UOVO
I vaccini per il morbillo e la parotite derivano da colture di fibroblasti tissutali di embrione di pollo e contengono minime quantità di proteine dell’uovo, insufficienti a produrre una reazione da ipersensibilità. Le rare manifestazioni allergiche, anche gravi, che indubbiamente si possono presentare dopo la somministrazione di tali vaccini, sono dovute ad altre componenti del vaccino, soprattutto gelatina e più raramente antimicrobici (neomicina e tetraciclina), presenti nel farmaco.

57 Vaccino anti morbillo-parotite-rosolia e sensibilizzazione o allergia all’uovo
250 bambini (150 m, 100 f) in follow-up dal 2002 presso l’Allergologia della Clinica Pediatrica e in parte afferenti al Day-Hospital dell’UO Malattie Infettive dell’Istituto G. Gaslini di Genova con sensibilizzazione alle proteine dell’uovo (prick test positivo per tuorlo e/o albume)

58 Scopo dello studio Verificare lo stato di copertura vaccinale per il morbillo-parotite-rosolia nei bambini sensibilizzati o allergici all’uovo valutare la presenza di eventuali reazioni al vaccino

59 Materiali e metodi Presenza di segni e/o sintomi poco tempo dopo ogni ingestione di uovo cotto e/o crudo o poco cotto (allergia) Tipo di sintomatologia eventualmente presentata: sintomi gastrointestinali; sintomi cutanei; sintomi respiratori Dieta priva di uovo e alimenti contenti proteine dell’uovo e sua durata Malattie allergiche associate (dermatite atopica, rinite, asma) Esecuzione della vaccinazione anti morbillo-parotite-rosolia (età e dieta al momento del vaccino, ambiente protetto, reazioni)

60 Bambini con allergia o sensibilizzazione alle proteine dell’uovo

61 Manifestazioni cliniche nei 100 soggetti allergici

62 Malattie allergiche associate

63 Dieta priva di uovo e derivati (162 pazienti)
Evitare diete inutili !

64 Vaccinazione anti morbillo-parotite-rosolia (206 pazienti - 82%)

65 U.O.C. Malattie Infettive Istituto G. Gaslini, Genova
01/04/2004 – 28/02/2009 Bambini vaccinati Totale 105 Mesi alla vaccinazione Media 37 mesi Mediana 19 mesi (13-68) Età (min-max) 2 mesi – 12,8 anni

66 MOTIVO DELLA VACCINAZIONE

67 VACCINI SOMMINISTRATI
% BOOSTRIX 1 0,7 DIT TET ALL 3 2 DITANRIX HAVRIX PED 1,3 MENJUNGATE PRIORIX 46 30,9 IMOVAX POLIO INFANRIX DTP INFANRIX HEXA 34 22,8 PREVENAR 27 18,1 INFLUPOZZI INFLUPOZZI SUBUNITA' 6 4 MENINGITEC MMRV PRO 10 6,7 PNEUMO 23 VARILRIX ENGERIX B TOTALI 149 100

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