Evidence Based Nursing Seconda giornata Studi primari.

Presentazione sul tema: "Evidence Based Nursing Seconda giornata Studi primari."— Transcript della presentazione:

1 Evidence Based Nursing Seconda giornata Studi primari

2 STUDI EPIDEMIOLOGICI STUDI CASO-CONTROLLO STUDI CASO-CONTROLLO STUDI DI COORTE STUDI DI COORTE CROSS-SECTIONAL STUDIES CROSS-SECTIONAL STUDIES STUDI SIEROEPIDEMIOLOGICI STUDI SIEROEPIDEMIOLOGICI

3 Studio caso controllo

4 CASO-CONTROLLO Studi che iniziano con l’identificazione di persone con un disturbo di interesse ed un gruppo di controllo (comparazione, riferimento) senza il disturbo. Studi che iniziano con l’identificazione di persone con un disturbo di interesse ed un gruppo di controllo (comparazione, riferimento) senza il disturbo.

5 CASO-CONTROLLO La relazione di un presunto attributo (o proprietà) del disturbo viene esaminata per confrontare le persone appartenenti al gruppo con disturbo e non-disturbo, con riguardo alla frequenza e al livello dell’attributo in ciascun gruppo. La relazione di un presunto attributo (o proprietà) del disturbo viene esaminata per confrontare le persone appartenenti al gruppo con disturbo e non-disturbo, con riguardo alla frequenza e al livello dell’attributo in ciascun gruppo.

6 CASO-CONTROLLO I soggetti che presentano un certo end-point (es. tumore del polmone) vengono raffrontati a quelli privi di end-point rispetto ad una data caratteristica (es. abitudine al fumo o alimentari). I soggetti che presentano un certo end-point (es. tumore del polmone) vengono raffrontati a quelli privi di end-point rispetto ad una data caratteristica (es. abitudine al fumo o alimentari).

7 CASO-CONTROLLO STUDIO RETROSPETTIVO STUDIO RETROSPETTIVO Studi adottati per testare ipotesi eziologiche nei quali inferenze a proposito di una esposisizione o presunti fattori causali sono derivate dai dati relativi alle caratteristiche delle persone sotto studio oppure da eventi o esperienze nel rispettivo passato. Il punto essenziale è che alcune persone sotto studio abbiano il disturbo o un risultato di interesse e le loro caratteristiche siano comparate con quelle di persone non affette. Studi adottati per testare ipotesi eziologiche nei quali inferenze a proposito di una esposisizione o presunti fattori causali sono derivate dai dati relativi alle caratteristiche delle persone sotto studio oppure da eventi o esperienze nel rispettivo passato. Il punto essenziale è che alcune persone sotto studio abbiano il disturbo o un risultato di interesse e le loro caratteristiche siano comparate con quelle di persone non affette.

8 Studio di coorte

9 STUDI DI COORTE - Viene studiato un gruppo di popolazione con una o più caratteristiche in comune, per un periodo di tempo determinato per osservare l’incidenza di un certo esito - Viene studiato un gruppo di popolazione con una o più caratteristiche in comune, per un periodo di tempo determinato per osservare l’incidenza di un certo esito

10 STUDI DI COORTE I soggetti esposti ad un dato fattore (es residenti in Ucraina nel 1986) vengono confrontati con i non esposti (concourrent cohort) I soggetti esposti ad un dato fattore (es residenti in Ucraina nel 1986) vengono confrontati con i non esposti (concourrent cohort) Adatti per misurare fattori di rischio e/o eziololgia e/o effetti collaterali Adatti per misurare fattori di rischio e/o eziololgia e/o effetti collaterali

11 STUDI DI COORTE Possono essere: Possono essere: Longitudinali (Studi nei quali le variabili relative a un individuo o gruppi di individui sono oltre un periodo di tempo) Longitudinali (Studi nei quali le variabili relative a un individuo o gruppi di individui sono oltre un periodo di tempo)

12 STUDI DI COORTE Possono essere: Possono essere: Prospettici (Osservazione di una popolazione per un numero sufficiente di persone oltre un numero sufficiente di anni per generare incidenza o percentuale di mortalità conseguente alla selezione nel gruppo di studio) Prospettici (Osservazione di una popolazione per un numero sufficiente di persone oltre un numero sufficiente di anni per generare incidenza o percentuale di mortalità conseguente alla selezione nel gruppo di studio)

13 STUDI DI COORTE Possono essere: Di follow up (Studi nei quali individui o popolazioni sono seguiti per valutare il risultato ad esposizioni, procedure o effetti di una caratteristica per es. insorgenza di un disturbo) Di follow up (Studi nei quali individui o popolazioni sono seguiti per valutare il risultato ad esposizioni, procedure o effetti di una caratteristica per es. insorgenza di un disturbo)

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15 CROSS-SECTIONAL STUDIES CROSS-SECTIONAL STUDIES Studi nei quali la presenza o l’assenza di un disturbo o di qualche altra variabile sanitaria vengono determinati in ogni membro dello studio o in un campione rappresentativo ad una determinata scadenza. Questo contrasta con gli STUDI LONGITUDINALI nei quali sono seguiti oltre un periodo di tempo. Studi nei quali la presenza o l’assenza di un disturbo o di qualche altra variabile sanitaria vengono determinati in ogni membro dello studio o in un campione rappresentativo ad una determinata scadenza. Questo contrasta con gli STUDI LONGITUDINALI nei quali sono seguiti oltre un periodo di tempo.

16 Seroepidemiologic Studies STUDI EPIDEMIOLOGICI - Basati sull’accertamento attraverso test sierologici di caratteristiche variazioni del livello sierico di anticorpi specifici. Infezioni sub-cliniche latenti e portatori sani possono così essere posti in aggiunta ai casi clinici evidenti. STUDI EPIDEMIOLOGICI - Basati sull’accertamento attraverso test sierologici di caratteristiche variazioni del livello sierico di anticorpi specifici. Infezioni sub-cliniche latenti e portatori sani possono così essere posti in aggiunta ai casi clinici evidenti.

17 CASE REPORT Viene riportato un singolo caso considerato interessante (malattie rare, complicanze improbabili) o una serie di casi privi comunque di denominatore. Viene riportato un singolo caso considerato interessante (malattie rare, complicanze improbabili) o una serie di casi privi comunque di denominatore.

18 Studi sul trattamento: parleremo di.. Tipi di trials Tipi di trials Disegni dei trials Disegni dei trials RCT RCT Critical Appraisal studi di trattamento Critical Appraisal studi di trattamento Validità interna Validità interna Bias di assegnazione - randomizzazione Bias di accertamento - cecità Bias di violazione di protocollo – intention to treat Altri bias negli RCT

19 Studi sul trattamento: parleremo di.. Rilevanza clinica Rilevanza clinica Rilevanza dell’endpoint Entità dell’effetto: le misure di associazione e loro interpretazione Applicabilità/Validità esterna Applicabilità/Validità esterna Trial explanatory o pragmatic Skills

20 Disegni dei trials Trials senza gruppo di controllo Trials senza gruppo di controllo Trials quasi randomizzati Trials quasi randomizzati Trials randomizzati e controllati Trials randomizzati e controllati

21 Trial non controllato PT Esiti T

22 Oggi sono accettati in questi casi Patologie rare Patologie rare Studi di fase II, che valutano la sicurezza dei farmaci (dose ranging); Studi di fase II, che valutano la sicurezza dei farmaci (dose ranging); In presenza di una patologia il cui esito è sfavorevole o letale In presenza di una patologia il cui esito è sfavorevole o letale Il trattamento è di drammatica efficacia (il 50% dei pazienti guarisce) Il trattamento è di drammatica efficacia (il 50% dei pazienti guarisce) Non ci sono trattamenti alternativi Non ci sono trattamenti alternativi Vi sono presupposti fisiopatologici convincenti. Vi sono presupposti fisiopatologici convincenti.

23 Esempi In una certa epoca storica hanno prodotto evidenze inconfutabili per trattamento drammatica efficacia in condizioni ad esito invariabilmente fatale/sfavorele: In una certa epoca storica hanno prodotto evidenze inconfutabili per trattamento drammatica efficacia in condizioni ad esito invariabilmente fatale/sfavorele: Insulina nel coma diabetico. Insulina nel coma diabetico. Penicillina nella polmonite pneumococcica (o nella endocardite batterica). Penicillina nella polmonite pneumococcica (o nella endocardite batterica). Vitamina B12 nell’anemia perniciosa. Vitamina B12 nell’anemia perniciosa. Appendicectomia nell’appendicite acuta. Appendicectomia nell’appendicite acuta.

24 Limiti dei trials non controllati

25 Trial senza gruppo di controllo Smith GC, Jill JP. Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials. Smith GC, Jill JP. Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials. BMJ, Dec 2003; 327: 1459 - 1461.

26 Parachutes reduce the risk of injury after gravitational challenge, but their effectiveness has not been proved with randomised controlled trials. As with many interventions intended to prevent ill health, the effectiveness of parachutes has not been subjected to rigorous evaluation by using randomised controlled trials. Advocates of evidence based medicine have criticised the adoption of interventions evaluated by using only observational data. We think that everyone might benefit if the most radical protagonists of evidence based medicine organised and participated in a double blind, randomised, placebo controlled, crossover trial of the parachute.

27 Trials non randomizzati P T Esiti T/C C

28 Il gruppo di controllo Può essere parallelo o storico. Può essere parallelo o storico. In quest’ultimo caso vi è il rischio di sovrastimare l’effetto del trattamento, a causa del miglioramento delle condizioni assistenziali generali. In quest’ultimo caso vi è il rischio di sovrastimare l’effetto del trattamento, a causa del miglioramento delle condizioni assistenziali generali.

29 Limiti dei trials quasi randomizzati Senza randomizzazione si possono creare due gruppi non simili, in cui afferiscono al gruppo di controllo i pazienti con prognosi peggiore (BIAS DI ASSEGNAZIONE). Senza randomizzazione si possono creare due gruppi non simili, in cui afferiscono al gruppo di controllo i pazienti con prognosi peggiore (BIAS DI ASSEGNAZIONE). L’eventuale efficacia rilevata può dipendere dalla differenza tra i due gruppi e non dalla efficacia del trattamento. L’eventuale efficacia rilevata può dipendere dalla differenza tra i due gruppi e non dalla efficacia del trattamento.

30 Randomized controlled trials Randomized controlled trials P T Esiti T/C C R Follow up

31 Studi Randomizzati e Controllati - RCT TRIAL = prova, studio, esperimento. TRIAL = prova, studio, esperimento. RANDOMISED = randomizzato, campione preso a caso. RANDOMISED = randomizzato, campione preso a caso. CONTROLLED = controllato, raffrontato con un campione di controllo. CONTROLLED = controllato, raffrontato con un campione di controllo.

32 Trial randomizzato e controllato Sono gli studi sperimentali considerati il “gold standard” per la valutazione dei trattamenti, grazie al loro disegno formulato in modo da minimizzare i bias rispetto ad altri disegni. Sono gli studi sperimentali considerati il “gold standard” per la valutazione dei trattamenti, grazie al loro disegno formulato in modo da minimizzare i bias rispetto ad altri disegni.

33 Trial randomizzato e controllato Negli RCT i membri del campione sono assegnati in modo randomizzato ai due gruppi: ciò consente di costituire due gruppi in cui i fattori prognostici, sia noti che non, sono equamente distribuiti, e che quindi sono identici ad eccezione del trattamento sperimentato. Negli RCT i membri del campione sono assegnati in modo randomizzato ai due gruppi: ciò consente di costituire due gruppi in cui i fattori prognostici, sia noti che non, sono equamente distribuiti, e che quindi sono identici ad eccezione del trattamento sperimentato.

34 RCT Pazienti eleggibili Randomizzazione Intervento sperimentale Intervento di controllo Outcome No outcome Outcome No outcome Direzione della raccolta dati: esposizioneOutcome

35 I Trials si possono distinguere in: In relazione alla validità esterna: esplicativi o pragmatici In relazione alla validità esterna: esplicativi o pragmatici In relazione alla fase di studio dei farmaci: fase I, fase II, fase III, fase IV In relazione alla fase di studio dei farmaci: fase I, fase II, fase III, fase IV In relazione alla esposizione al trattamento: paralleli, cross over, con disegno fattoriale In relazione alla esposizione al trattamento: paralleli, cross over, con disegno fattoriale In base al numero di partecipanti: RCT, fixed size, sequential size In base al numero di partecipanti: RCT, fixed size, sequential size

36 Validità esterna

37 Trials esplicativi Explanatory study: sono gli studi pilota che vengono effettuati su pazienti molto selezionati e ad altissima compliance. Valutano la efficacy (efficacia in condizioni ottimali). Explanatory study: sono gli studi pilota che vengono effettuati su pazienti molto selezionati e ad altissima compliance. Valutano la efficacy (efficacia in condizioni ottimali).

38 Trials pragmatici Pragmatic study: si realizzano su campioni più eterogenei e per questo più simili alla popolazione incontrata nella pratica clinica. Valutano l’effectiveness. Pragmatic study: si realizzano su campioni più eterogenei e per questo più simili alla popolazione incontrata nella pratica clinica. Valutano l’effectiveness.

39 Fase degli studi

40 Fasi degli studi farmacologici La fase I degli studi sui farmaci viene eseguita su volontari sani. La fase I degli studi sui farmaci viene eseguita su volontari sani. Gli obiettivi sono il dose finding per produrre effetti sull’organismo, lo studio della farmacodinamica, della farmacocinetica. Gli obiettivi sono il dose finding per produrre effetti sull’organismo, lo studio della farmacodinamica, della farmacocinetica.

41 Fasi degli studi farmacologici Gli studi di fase II sono studi pilota per gli studi di fase III. Vengono realizzati su pochi pazienti o volontari, che sono stati bene inquadrati da un punto di vista diagnostico, anamnestico e che hanno altissima compliance. Gli studi di fase II sono studi pilota per gli studi di fase III. Vengono realizzati su pochi pazienti o volontari, che sono stati bene inquadrati da un punto di vista diagnostico, anamnestico e che hanno altissima compliance. L’obiettivo dello studio è il dose finding (per la dose terapeutica) e il suo intervallo terapeutico (distanza tra la dose terapeutica e quella tossica). L’obiettivo dello studio è il dose finding (per la dose terapeutica) e il suo intervallo terapeutico (distanza tra la dose terapeutica e quella tossica). Vengono effettuati in centri selezionati. Vengono effettuati in centri selezionati.

42 Fasi degli studi farmacologici La fase III dei trials rappresenta i tipici RCT, in cui si cerca di comparare l’efficacia il nuovo farmaco con quella del placebo o di un farmaco esistente o di un intervento ritenuto efficace. La fase III dei trials rappresenta i tipici RCT, in cui si cerca di comparare l’efficacia il nuovo farmaco con quella del placebo o di un farmaco esistente o di un intervento ritenuto efficace.

43 Fasi degli studi farmacologici La fase IV riguarda gli studi che cercano di monitorare gli effetti indesiderati di un nuovo farmaco dopo che è stato approvato per il marketing. La fase IV riguarda gli studi che cercano di monitorare gli effetti indesiderati di un nuovo farmaco dopo che è stato approvato per il marketing.

44 Esposizione al trattamento

45 Trials paralleli I due gruppi oggetto di studio sono sottoposti contemporaneamente all’intervento sperimentale od a quello di controllo. I due gruppi oggetto di studio sono sottoposti contemporaneamente all’intervento sperimentale od a quello di controllo.

46 Studi Cross over I trials cross over sono quelli in cui si vuole verificare la sequenza di trattamento più efficace. I due gruppi sono perciò sottoposti uno alla terapia AB, il controllo alla terapia BA. Quindi i pazienti del primo gruppo sono sottoposti al trattamento BA ed i controlli al trattamento AB. I trials cross over sono quelli in cui si vuole verificare la sequenza di trattamento più efficace. I due gruppi sono perciò sottoposti uno alla terapia AB, il controllo alla terapia BA. Quindi i pazienti del primo gruppo sono sottoposti al trattamento BA ed i controlli al trattamento AB.

47 Studi cross over: carry over Per evitare il carry over, che è rappresentato dal permanere di un effetto dopo l’esecuzione del trattamento si effettua un periodo di wash out. Per evitare il carry over, che è rappresentato dal permanere di un effetto dopo l’esecuzione del trattamento si effettua un periodo di wash out.

48 Quando è indicato lo studio di cross over? Questo disegno è appropriato per le malattie croniche e per studiare outcome a breve insorgenza. Si usano ad esempio in reumatologia o in dermatologia. Questo disegno è appropriato per le malattie croniche e per studiare outcome a breve insorgenza. Si usano ad esempio in reumatologia o in dermatologia.

49 In base al numero di partecipanti

50 Fixed size Gli studi fixed size sono quelli in cui si definisce il numero del campione a priori. Gli studi fixed size sono quelli in cui si definisce il numero del campione a priori. Si dicono megatrial se arruolano più di 1000 pazienti. Si dicono megatrial se arruolano più di 1000 pazienti.

51 Studi sequenziali Gli studi sequenziali sono quelli che arruolano pazienti fino a che non si raggiunge la significatività statistica o fino a che non si capisce che il risultato negativo è un vero negativo. Non possono essere utilizzati per condizioni che hanno lunghi follow up. Gli studi sequenziali sono quelli che arruolano pazienti fino a che non si raggiunge la significatività statistica o fino a che non si capisce che il risultato negativo è un vero negativo. Non possono essere utilizzati per condizioni che hanno lunghi follow up.

52 Gli endpoint negli RCT

53 Endpoint Umanistici Umanistici Economici Economici Clinici: Clinici: Clinicamente rilevanti Clinicamente rilevanti Surrogati Surrogati Validati Non validati Hard vs Soft Hard vs Soft

54 End-point Clinicamente rilevanti Misurano come un individuo si sente, funziona, sopravvive. (FDA) Misurano come un individuo si sente, funziona, sopravvive. (FDA) Surrogati sono il risultato di indagini laboratoristiche o radiologiche che non sono connesse a situazioni clinicamente rilevanti (se sono clinicamente rilevanti non sono più endpoint surrogati). sono il risultato di indagini laboratoristiche o radiologiche che non sono connesse a situazioni clinicamente rilevanti (se sono clinicamente rilevanti non sono più endpoint surrogati).

55 Esempi di endpoint surrogati Valutazione della conta delle colonie batteriche, anziché dell’insorgenza di infezioni delle ferite; Valutazione della conta delle colonie batteriche, anziché dell’insorgenza di infezioni delle ferite; Valutazione del colesterolo totale anziché della mortalità coronarica o degli eventi coronarici; Valutazione del colesterolo totale anziché della mortalità coronarica o degli eventi coronarici;........................................

56 Perché si usano L’uso degli endpoint surrogati consente di ridurre la dimensione del campione (perché hanno una maggiore prevalenza) e di realizzare un follow up più breve. L’uso degli endpoint surrogati consente di ridurre la dimensione del campione (perché hanno una maggiore prevalenza) e di realizzare un follow up più breve.

57 Intervento Patologia End point surrogato Outcome clinico reale Endpoint surrogato funziona se…

58 Endpoint surrogati validati Il presupposto sul quale si basano questi endpoint è che il trattamento agisca su di essi e quindi indirettamente sull’endpoint clinicamente rilevante, Il presupposto sul quale si basano questi endpoint è che il trattamento agisca su di essi e quindi indirettamente sull’endpoint clinicamente rilevante, ossia se esistono evidenze, ossia studi epidemiologici, che li collegano agli endpoint clinicamente rilevanti. ossia se esistono evidenze, ossia studi epidemiologici, che li collegano agli endpoint clinicamente rilevanti.

59 Endpoint surrogati non validati L’endpoint surrogato non funziona quando la patologia è ad eziologia sconosciuta o se è multifattoriale, per cui il trattamento agisce su altri meccanismi fisiopatologici e determina una progressione della patologia a dispetto della sua azione, anche benefica sull’endpoint surrogato. L’endpoint surrogato non funziona quando la patologia è ad eziologia sconosciuta o se è multifattoriale, per cui il trattamento agisce su altri meccanismi fisiopatologici e determina una progressione della patologia a dispetto della sua azione, anche benefica sull’endpoint surrogato.

60 Endpoint negli RCTs I dati all’interno degli studi possono riguardare variabili continue (glicemia, temperatura, pressione, colesterolemia) o variabili discrete o dicotomiche (vivo o morto, frattura o non frattura, guarito o non guarito). I dati all’interno degli studi possono riguardare variabili continue (glicemia, temperatura, pressione, colesterolemia) o variabili discrete o dicotomiche (vivo o morto, frattura o non frattura, guarito o non guarito).

61 Endpoint negli RCTs Nel primo caso i ricercatori riportano l’intervallo di valori nel quale si modificano in seguito all’intervento, confrontando le medie o le mediane dei valori. Nel primo caso i ricercatori riportano l’intervallo di valori nel quale si modificano in seguito all’intervento, confrontando le medie o le mediane dei valori. Nel secondo caso i ricercatori riportano la frequenza con cui si verifica l’evento. Nel secondo caso i ricercatori riportano la frequenza con cui si verifica l’evento.

62 06/01/201662 Esempio – variabili continue Cullen l, et al. Nebulized lidocaine decrease the discomfort of nasogastric tube insertion: a randomized, doubleblind trial. Ann Emerg Med 2004; 44: 131-7. La somministrazione di lidocaina nebulizzata prima dell’inserimento del sondino naso gastrico riduce il discomfort del paziente? P: Adulti da sottoporre a posizionamento del SNG in pronto soccorso. P: Adulti da sottoporre a posizionamento del SNG in pronto soccorso. Intervento: nebulizzazione di lidocaina nella narice da utilizzare. Intervento: nebulizzazione di lidocaina nella narice da utilizzare. Confronto: nebulizzazione di soluzione fisiologica. Confronto: nebulizzazione di soluzione fisiologica. Outcome: disagio misurato attraverso una scala visuale analogica (misura continua), difficoltà di inserimento del sondino (misura continua). Outcome: disagio misurato attraverso una scala visuale analogica (misura continua), difficoltà di inserimento del sondino (misura continua).

63 Disagio riferito (media dei punteggi della scala visuale analogica) 37.759.3 26.6 (5.3 a 38.0) Difficoltà percepita dall’infermiere nell’inserimento del SNG 220 (-1 a 1) Esempio – variabili continue

64 Misure di associazione relative ed assolute

65 06/01/201665 Misure di associazione

66 Tabella 2x2 o tabella di contingenza

67 06/01/201667 Endpoint dicotomici Tutte le volte che lo studio riporta i dati espressi come variabili dicotomiche al fine di calcolare le misure di associazione occorre porre i dati in una tabella 2 x 2 o tabella di contingenza. Tutte le volte che lo studio riporta i dati espressi come variabili dicotomiche al fine di calcolare le misure di associazione occorre porre i dati in una tabella 2 x 2 o tabella di contingenza.

68 06/01/201668 Misure di efficacia per gli esiti discreti Questo è il primo passaggio per capire le diverse misure di efficacia consiste nel tabellare i dati. Questo è il primo passaggio per capire le diverse misure di efficacia consiste nel tabellare i dati. Evento Sì Evento No Gruppo sperimentale aba + b Gruppo di controllo cdc + d a + cb + d

69 La frequenza dell’evento nei due gruppi: EER e CER

70 06/01/201670 Per calcolare RRR, RR, ARR, una volta tabellati i dati occorre calcolare la frequenza dell’evento nei due gruppi: EER (Experimental Event Rate) CER (Control Event Rate)

71 06/01/201671 La misura degli effetti quando si utilizzano outcome dicotomici Experimental Event Rate Frequenza (o rischio) nel gruppo sperimentale a EER = ------------ a + b La EER ci dice con che frequenza l’endpoint si è verificato nel gruppo sperimentale

72 06/01/201672 La misura degli effetti quando si utilizzano outcome dicotomici Control Event Rate Frequenza (o rischio) nel gruppo di controllo c CER = ------------ c + d La CER ci dice con che frequenza l’endpoint si è verificato nel gruppo di controllo

73 Riduzione relativa del rischio

74 06/01/201674 RRR Si utilizza negli studi sul trattamento che abbiano valutato un endpoint sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), se si rileva un effetto positivo del trattamento. Si utilizza negli studi sul trattamento che abbiano valutato un endpoint sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), se si rileva un effetto positivo del trattamento. La RRR indica in percentuale, la riduzione del rischio che il trattamento determina nei trattati rispetto ai controlli. La RRR indica in percentuale, la riduzione del rischio che il trattamento determina nei trattati rispetto ai controlli.

75 06/01/201675 Riduzione Relativa del rischio CER - EER ARR RRR = x 100 = x 100 = (1- RR) x 100 CER CER Calcolo di RRR

76 06/01/201676 RRI Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), ma ne abbia individuato la dannosità, RRR diventa RRI, Relative Risk Increase: Aumento del rischio relativo. Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), ma ne abbia individuato la dannosità, RRR diventa RRI, Relative Risk Increase: Aumento del rischio relativo.

77 06/01/201677 RBI Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento favorevole (guarigione tessutale, recupero funzionale ecc.), rilevando un effetto positivo del trattamento RRR diventa RBI: Relative Benefit Increase, aumento del beneficio relativo. Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento favorevole (guarigione tessutale, recupero funzionale ecc.), rilevando un effetto positivo del trattamento RRR diventa RBI: Relative Benefit Increase, aumento del beneficio relativo.

78 Rischio Relativo

79 06/01/201679 Il rischio relativo esprime il rapporto tra il rischio che si verifichi l’evento nel gruppo sperimentale ed il rischio che si verifichi nel gruppo di controllo. Il rischio relativo esprime il rapporto tra il rischio che si verifichi l’evento nel gruppo sperimentale ed il rischio che si verifichi nel gruppo di controllo. Per calcolarlo, una volta tabellati i dati occorre calcolare la frequenza dell’evento nei due gruppi: EER (Experimental Event Rate) e CER (Control Event Rate) Per calcolarlo, una volta tabellati i dati occorre calcolare la frequenza dell’evento nei due gruppi: EER (Experimental Event Rate) e CER (Control Event Rate)

80 06/01/201680 La misura degli effetti quando si utilizzano outcome discreti Rischio Relativo a EER -------------- a + b RR = ------------ = ------------- c CER -------------- c + d Dal rapporto tra EER e CER individuiamo il rischio relativo che ci dice qual è il rischio di manifestare l’evento negativo nel gruppo sperimentale rispetto a quello del gruppo di controllo.

81 06/01/201681 Come interpretare RR Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.) RR ha le seguenti interpretazioni: Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.) RR ha le seguenti interpretazioni: Se l’intervento ha un effetto benefico RR<1 Se l’intervento ha un effetto benefico RR<1 Se peggiora l’esito RR>1 Se peggiora l’esito RR>1 Se non c’è differenza RR=1 Se non c’è differenza RR=1

82 06/01/201682 Come interpretare RR Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento favorevole (guarigione della ferita, recupero funzionale, ripresa della peristalsi, ecc.) RR ha le seguenti interpretazioni: Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento favorevole (guarigione della ferita, recupero funzionale, ripresa della peristalsi, ecc.) RR ha le seguenti interpretazioni: Se l’intervento ha un effetto benefico RR>1 Se l’intervento ha un effetto benefico RR>1 Se peggiora l’esito RR<1 Se peggiora l’esito RR<1 Se non c’è differenza RR=1 Se non c’è differenza RR=1

83 Odds Ratio

84 06/01/201684 Cos’è OR OR è una misura di associazione indiretta. OR è una misura di associazione indiretta. Valuta la forza della associazione tra un esito osservato (enpoint) e l’esposizione ad un trattamento/agente eziologico/fattore prognostico. Valuta la forza della associazione tra un esito osservato (enpoint) e l’esposizione ad un trattamento/agente eziologico/fattore prognostico. Si dice che è una misura indiretta perché non calcola una frequenza (rischio), ma una probabilità. Si dice che è una misura indiretta perché non calcola una frequenza (rischio), ma una probabilità.

85 06/01/201685 L’odds ratio è il rapporto fra la probabilità che si verifichi l’outcome nei pazienti appartenenti al gruppo esposto (al trattamento/agente eziologico/fattore prognostico) e la probabilità che l’outcome si verifichi nei pazienti nel gruppo di controllo. L’odds ratio è il rapporto fra la probabilità che si verifichi l’outcome nei pazienti appartenenti al gruppo esposto (al trattamento/agente eziologico/fattore prognostico) e la probabilità che l’outcome si verifichi nei pazienti nel gruppo di controllo. Per calcolare OR occorre tabellare i dati

86 06/01/201686 Come si calcola Gruppo intervento sinoN. Tot. Trattamento sperimentale 1345 Trattamento controllo 1341 a d c b Odds Ratio OR = (a/b)/(c/d)

87 06/01/201687 Interpretare OR

88 06/01/201688 Come interpretare OR Nel caso in cui lo studio abbia valutato come outcome un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, insorgenza di una patologia, ecc.) OR ha le seguenti interpretazioni: Nel caso in cui lo studio abbia valutato come outcome un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, insorgenza di una patologia, ecc.) OR ha le seguenti interpretazioni: Se l’intervento (o esposizione ad un agente eziologico o fattore prognostico) Se l’intervento (o esposizione ad un agente eziologico o fattore prognostico) ha un effetto benefico OR<1 ha un effetto benefico OR<1 Se peggiora l’esito OR>1 Se peggiora l’esito OR>1 Se non c’è differenza OR=1 Se non c’è differenza OR=1

89 06/01/201689 Come interpretare OR Nel caso in cui lo studio abbia valutato come outcome un evento favorevole (guarigione della ferita, recupero funzionale, ripresa della peristalsi, guarigione, ecc.) OR ha le seguenti interpretazioni: Nel caso in cui lo studio abbia valutato come outcome un evento favorevole (guarigione della ferita, recupero funzionale, ripresa della peristalsi, guarigione, ecc.) OR ha le seguenti interpretazioni: Se l’intervento (o esposizione ad un agente eziologico o fattore prognostico) ha Se l’intervento (o esposizione ad un agente eziologico o fattore prognostico) ha un effetto benefico OR>1 un effetto benefico OR>1 Se peggiora l’esito OR<1 Se peggiora l’esito OR<1 Se non c’è differenza OR=1 Se non c’è differenza OR=1

90 06/01/201690 OR e RR

91 06/01/201691 RR e OR OR è simile a RR se il rischio di base nei controlli (CER) è basso (<10%); OR è simile a RR se il rischio di base nei controlli (CER) è basso (<10%); Se il rischio di base è alto OR tende a valori costantemente più piccoli e lontani dall’unità rispetto a RR. Se il rischio di base è alto OR tende a valori costantemente più piccoli e lontani dall’unità rispetto a RR.

92 06/01/201692 RR e OR Al crescere del numero degli eventi nel gruppo di controllo, e quindi di CER, OR si riduce progressivamente perché aumenta il suo denominatore!

93 ARR Riduzione assoluta del rischio

94 06/01/201694 ARR = RD ARR è anche detto Risk Difference. ARR è anche detto Risk Difference. È misura assoluta della riduzione del rischio. È misura assoluta della riduzione del rischio.

95 06/01/201695 ARR Si utilizza negli studi sul trattamento che abbiano valutato un outcome sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), rilevando un effetto positivo del trattamento. Si utilizza negli studi sul trattamento che abbiano valutato un outcome sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), rilevando un effetto positivo del trattamento. E’ la riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto a quelli di controllo. E’ la riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto a quelli di controllo.

96 06/01/201696 ARR Per calcolarlo, una volta tabellati i dati occorre calcolare la frequenza dell’evento nei due gruppi: CER (Control Event Rate) e EER (Experimental Event Rate) Per calcolarlo, una volta tabellati i dati occorre calcolare la frequenza dell’evento nei due gruppi: CER (Control Event Rate) e EER (Experimental Event Rate)

97 06/01/201697 Calcolo di ARR ARR = CER - EER

98 06/01/201698 ARI Nel caso in cui lo studio abbia valutato come outcome un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), ma ne abbia individuato la dannosità, ARR diventa ARI, Absolute Risk Increase: Aumento del rischio assoluto. Nel caso in cui lo studio abbia valutato come outcome un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), ma ne abbia individuato la dannosità, ARR diventa ARI, Absolute Risk Increase: Aumento del rischio assoluto.

99 06/01/201699 Calcolo di ARI ARI = EER - CER

100 06/01/2016100 ABI Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento favorevole (guarigione tessutale, recupero funzionale ecc.), rilevando un effetto positivo del trattamento ARR diventa ABI: Absolute Benefit Increase, aumento assoluto del beneficio. Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento favorevole (guarigione tessutale, recupero funzionale ecc.), rilevando un effetto positivo del trattamento ARR diventa ABI: Absolute Benefit Increase, aumento assoluto del beneficio.

101 06/01/2016101 Calcolo di RBI ABI = EER - CER

102 06/01/2016102 ARR, ARI, ABI Hanno il vantaggio di essere misure assolute e non relative. Hanno il vantaggio di essere misure assolute e non relative. Hanno lo svantaggio di determinare numeri decimali, difficili da interpretare e ricordare. Hanno lo svantaggio di determinare numeri decimali, difficili da interpretare e ricordare. ARR, ARI e ABI sono però fondamentali per il calcolo di NNT ed NNH. ARR, ARI e ABI sono però fondamentali per il calcolo di NNT ed NNH.

103 NNT Number Needed to Treat

104 06/01/2016104 NNT È utilizzato negli studi sul trattamento, qualora questo abbia dimostrato di determinare un qualsiasi beneficio, in termini di riduzione di eventi sfavorevoli o aumento di eventi favorevoli. È utilizzato negli studi sul trattamento, qualora questo abbia dimostrato di determinare un qualsiasi beneficio, in termini di riduzione di eventi sfavorevoli o aumento di eventi favorevoli. E’ il numero di pazienti da trattare per ottenere un beneficio terapeutico in un paziente, ad esempio prevenire un evento negativo. E’ il numero di pazienti da trattare per ottenere un beneficio terapeutico in un paziente, ad esempio prevenire un evento negativo.

105 06/01/2016105 Per calcolarlo, una volta tabellati i dati occorre calcolare ARR o ABI. Per calcolarlo, una volta tabellati i dati occorre calcolare ARR o ABI.

106 06/01/2016106 Calcolo di NNT Number Needed to Treat 1 NNT = ---------- ARR 1 NNT = ---------- ABI Il risultato deve essere arrotondato al numero intero superiore

107 06/01/2016107 Come si interpreta NNT Tanto più è piccolo tanto maggiore è l’efficacia clinica del trattamento. Tanto più è piccolo tanto maggiore è l’efficacia clinica del trattamento. Tanto più è grande tanto più è modesta l’efficacia del trattamento. Tanto più è grande tanto più è modesta l’efficacia del trattamento.

108 06/01/2016108 NNH Negli studi sulla terapia, nel caso in cui lo studio abbia individuato la dannosità del trattamento sperimentato, NNT diventa NNH, Number Needed to Harm: numero dei pazienti da trattare perché si verifichi un evento sfavorevole. Negli studi sulla terapia, nel caso in cui lo studio abbia individuato la dannosità del trattamento sperimentato, NNT diventa NNH, Number Needed to Harm: numero dei pazienti da trattare perché si verifichi un evento sfavorevole.

109 06/01/2016109 NNH NNH si ottiene con la seguente formula NNH si ottiene con la seguente formula Number Needed to Harm 1 NNH = ---------- ARI

110 06/01/2016110 Come si interpreta NNH Tanto più è piccolo tanto maggiore è la pericolosità del trattamento. Tanto più è piccolo tanto maggiore è la pericolosità del trattamento. Tanto più è grande tanto più è modesta la pericolosità dell’agente eziologico/fattore prognostico/trattamento. Tanto più è grande tanto più è modesta la pericolosità dell’agente eziologico/fattore prognostico/trattamento.

111 Misure di associazione relative e misure assolute

112 06/01/2016112 I “difetti” di e RRR di RR La RR e RRR sono misure relative, che non danno l’idea della frequenza, e quindi dell’importanza, della riduzione degli eventi negativi ridotti dal trattamento sperimentato. La RR e RRR sono misure relative, che non danno l’idea della frequenza, e quindi dell’importanza, della riduzione degli eventi negativi ridotti dal trattamento sperimentato.

113 06/01/2016113 Il “difetto” di ARR Al contrario ARR è proprio espressione di questa misura, ma essendo un numero decimale non è facile da ricordare. Al contrario ARR è proprio espressione di questa misura, ma essendo un numero decimale non è facile da ricordare. Per questo motivo la misura che rende al meglio l’importanza clinica dell’associazione tra trattamento ed outcome è il NNT. Per questo motivo la misura che rende al meglio l’importanza clinica dell’associazione tra trattamento ed outcome è il NNT.

114 A cosa servono gli intervalli di confidenza e come si interpretano

115 Intervallo di confidenza: a cosa serve? Vengono utilizzati in tutti gli studi in cui non è possibile studiare la popolazione, della quale viene studiato solo un campione rappresentativo. Vengono utilizzati in tutti gli studi in cui non è possibile studiare la popolazione, della quale viene studiato solo un campione rappresentativo.

116 06/01/2016116 Popolazioni e campioni Lo svolgimento di ogni studio presuppone la necessità di svolgere le indagini solo su una parte dell’universo statistico. Lo svolgimento di ogni studio presuppone la necessità di svolgere le indagini solo su una parte dell’universo statistico. Esso è costituito da tutte le unità statistiche eleggibili alla partecipazione ad uno studio. Esso è costituito da tutte le unità statistiche eleggibili alla partecipazione ad uno studio. L’universo statistico è spesso indicato come popolazione. L’universo statistico è spesso indicato come popolazione.

117 06/01/2016117 Popolazioni e campioni Dato che difficilmente è fattibile realizzare uno studio sull’intera popolazione si pone necessaria l’individuazione del campione. Dato che difficilmente è fattibile realizzare uno studio sull’intera popolazione si pone necessaria l’individuazione del campione. Esso viene definito individuando criteri di inclusione e di esclusione. Essi sono utilizzati per selezionane il campione dall’insieme di tutte le unità, siano esse persone, cose, eventi o animali. Esso viene definito individuando criteri di inclusione e di esclusione. Essi sono utilizzati per selezionane il campione dall’insieme di tutte le unità, siano esse persone, cose, eventi o animali.

118 06/01/2016118 Il significato dell’IC Se si potesse ripetere uno studio un numero infinito di volte, reclutando campioni sempre diversi, la distribuzione della stima della misura dell’effetto (o di associazione), si distribuirebbe su una curva normale (o gaussiana), intorno ad un valore centrale che è quello ottenibile se si potesse studiare la popolazione. Se si potesse ripetere uno studio un numero infinito di volte, reclutando campioni sempre diversi, la distribuzione della stima della misura dell’effetto (o di associazione), si distribuirebbe su una curva normale (o gaussiana), intorno ad un valore centrale che è quello ottenibile se si potesse studiare la popolazione.

119 06/01/2016119 La curva gaussiana

120 Perché ci interessa? L’ ampiezza dell’intervallo di confidenza (Intervallo di Confidenza – IC - o Confidence Interval - CI) fornisce la misura della precisione dei risultati di uno studio, così da poter trarre deduzioni sulla popolazione da cui sono tratti quei pazienti. L’ ampiezza dell’intervallo di confidenza (Intervallo di Confidenza – IC - o Confidence Interval - CI) fornisce la misura della precisione dei risultati di uno studio, così da poter trarre deduzioni sulla popolazione da cui sono tratti quei pazienti.

121 06/01/2016121 Intervallo di confidenza Applicando le proprietà della curva gaussiana è possibile determinare l’intervallo di valori tra cui cade, con il 95% delle probabilità, il valore ottenibile dallo studio di tutta la popolazione. Applicando le proprietà della curva gaussiana è possibile determinare l’intervallo di valori tra cui cade, con il 95% delle probabilità, il valore ottenibile dallo studio di tutta la popolazione.

122 Intervallo di confidenza: che cos’è? L’incertezza espressa dal IC è determinata dalla dimensione del campione. L’incertezza espressa dal IC è determinata dalla dimensione del campione. Tanto più piccolo è il campione, tanto più ampio sarà l’IC e tanto meno preciso è il dato trovato. Tanto più piccolo è il campione, tanto più ampio sarà l’IC e tanto meno preciso è il dato trovato. Tanto più ampio è il campione, tanto più piccolo sarà l’IC e tanto più è preciso il dato trovato. Tanto più ampio è il campione, tanto più piccolo sarà l’IC e tanto più è preciso il dato trovato.

123 06/01/2016123 Cosa ci interessa sapere del IC? Non è necessario ricordare come si calcola, ma dobbiamo ricordare il significato : Non è necessario ricordare come si calcola, ma dobbiamo ricordare il significato : Dell’ampiezza dell’IC. Dell’ampiezza dell’IC. I valori dei suoi estremi, che non devono cadere oltre il valore che conferma l’ipotesi nulla. I valori dei suoi estremi, che non devono cadere oltre il valore che conferma l’ipotesi nulla.

124 06/01/2016124

125 Test di significatività: valore di p

126 06/01/2016126 Lo zampino del caso Il risultato di uno studio potrebbe dipendere non dalla associazione tra trattamento/fattore prognostico/ agente eziologico ed endpoint, ma derivare da: Il risultato di uno studio potrebbe dipendere non dalla associazione tra trattamento/fattore prognostico/ agente eziologico ed endpoint, ma derivare da: Variabilità campionaria Variabilità campionaria Variabilità biologica Variabilità biologica Errore di misurazione Errore di misurazione

127 06/01/2016127 P = significatività statistica In questi casi siamo di fronte ad un risultato dovuto essenzialmente al caso. In questi casi siamo di fronte ad un risultato dovuto essenzialmente al caso. La misura di p ci dice qual è la probabilità che il risultato a cui è pervenuto lo studio possa essere dovuto semplicemente al caso e non alla reale associazione. La misura di p ci dice qual è la probabilità che il risultato a cui è pervenuto lo studio possa essere dovuto semplicemente al caso e non alla reale associazione.

128 06/01/2016128 Test di significatività statistica Test di significatività statistica Il valore di p misura la probabilità che un’associazione osservata possa essere dovuta a fluttuazioni casuali, ossia alla possibile variabilità tra campioni, e possa quindi non corrispondere a fenomeni reali. Il valore di p misura la probabilità che un’associazione osservata possa essere dovuta a fluttuazioni casuali, ossia alla possibile variabilità tra campioni, e possa quindi non corrispondere a fenomeni reali. Quanto deve essere il valore di p per poter escludere l’ipotesi nulla? Quanto deve essere il valore di p per poter escludere l’ipotesi nulla?l’ipotesi nullal’ipotesi nulla

129 06/01/2016129 Test di significatività statistica Test di significatività statistica Viene deciso dai ricercatori, al momento di stabilire la numerosità del campione. Viene deciso dai ricercatori, al momento di stabilire la numerosità del campione. Il valore di p corrisponde all’errore alfa, che dice in che misura i ricercatori hanno ritenuto tollerabile che lo studio possa essere arrivato a dimostrare un risultato positivo, quando in realtà esso non esiste (per cui è scaturito per caso). Il valore di p corrisponde all’errore alfa, che dice in che misura i ricercatori hanno ritenuto tollerabile che lo studio possa essere arrivato a dimostrare un risultato positivo, quando in realtà esso non esiste (per cui è scaturito per caso).

130 06/01/2016130 Test di significatività statistica Test di significatività statistica Può essere stabilita allo 0,05 (5%) o allo 0,01(1%). Può essere stabilita allo 0,05 (5%) o allo 0,01(1%). Il livello di significatività più comune è 0,05: si conclude cioè che una associazione non è dovuta al caso se p è uguale o inferiore a 0,05, che vuole dire che il risultato ottenuto potrebbe dipendere dal caso nella misura del 5%, ossia di 5 volta ogni 100 ripetizioni dello stesso studio… insomma una evenienza piuttosto improbabile. Il livello di significatività più comune è 0,05: si conclude cioè che una associazione non è dovuta al caso se p è uguale o inferiore a 0,05, che vuole dire che il risultato ottenuto potrebbe dipendere dal caso nella misura del 5%, ossia di 5 volta ogni 100 ripetizioni dello stesso studio… insomma una evenienza piuttosto improbabile.

131 06/01/2016131 L’ipotesi nulla Coloro che eseguono lo studio mirano a dimostrare l’esistenza di una relazione tra il trattamento ed il miglioramento/peggioramento dell’outcome, cercando di dimostrare l’inesistenza dell’ipotesi nulla. Coloro che eseguono lo studio mirano a dimostrare l’esistenza di una relazione tra il trattamento ed il miglioramento/peggioramento dell’outcome, cercando di dimostrare l’inesistenza dell’ipotesi nulla.

132 06/01/2016132 L’ipotesi nulla L’ipotesi nulla sussiste tutte le volte in cui non vi è alcuna associazione tra il miglioramento o peggioramento dell’esito ed il trattamento studiato. L’ipotesi nulla sussiste tutte le volte in cui non vi è alcuna associazione tra il miglioramento o peggioramento dell’esito ed il trattamento studiato.

133 06/01/2016133 Ipotesi nulla Ipotesi nulla H 0 Ipotesi alternativa H 1 Non esiste una reale differenza tra le variabili studiate: le differenze osservate sono dovute la caso. Le differenze osservate sono troppo grandi per essere dovute al caso.

134 06/01/2016134 Ipotesi nulla Come si fa per verificare se l’ipotesi nulla si è verificata o meno? Come si fa per verificare se l’ipotesi nulla si è verificata o meno? Attraverso l’esame dei valori delle misure di efficacia, che non devono esprimere specifici valori. Attraverso l’esame dei valori delle misure di efficacia, che non devono esprimere specifici valori.

135 06/01/2016135 Ipotesi nulla nei parametri discreti ParametroValore nullo RRR, RR, OR 1 ARR 0 NNT Infinito Se questo valore è 1, il rischio o la probabilità di incorrere nell’evento sono uguali in presenza o in assenza del tattamento ARR non deve essere 0, perché significherebbe che il beneficio ottenuto in termini di riduzione assoluta del rischio è 0, nel qual caso NNT diventerebbe un valore tendente ad infinito.

136 06/01/2016136 Ipotesi nulla nei parametri continui Nel caso in cui lo studio misuri parametri continui, mediante la dimostrazione della differenza della media, essa non deve essere 0. Nel caso in cui lo studio misuri parametri continui, mediante la dimostrazione della differenza della media, essa non deve essere 0.

137 06/01/2016137 Da cosa deriva p? Da due elementi: Da due elementi: dalla numerosità del campione che si è riusciti a reclutare; dalla numerosità del campione che si è riusciti a reclutare; Dall’entità della associazione. Dall’entità della associazione.

138 06/01/2016138 Come interpretare il valore di p Se è al di sopra di 0,05 o di 0,01, significa che i risultati a cui gli autori sono pervenuti sono casuali e quindi non possiamo rifiutare l’ipotesi nulla. Se è al di sopra di 0,05 o di 0,01, significa che i risultati a cui gli autori sono pervenuti sono casuali e quindi non possiamo rifiutare l’ipotesi nulla. Insomma, lo studio non è in grado di dimostrare niente. Insomma, lo studio non è in grado di dimostrare niente.

139 06/01/2016139 Significatività non vuole dire importanza È chiaro quindi che È chiaro quindi che "Significativo" non è sinonimo di "importante“ "Significativo" non è sinonimo di "importante“ "Significativo" = difficilmente dovuto al puro caso. "Significativo" = difficilmente dovuto al puro caso.

140 06/01/2016140 Significatività statistica e significato clinico La significatività statistica non è l’unico criterio utile per decidere se utilizzare i risultati di uno studio. La significatività statistica non è l’unico criterio utile per decidere se utilizzare i risultati di uno studio. La significatività statistica dipende dalla numerosità del campione e dall’entità dell’efficacia del trattamento (differenze degli esiti). La significatività statistica dipende dalla numerosità del campione e dall’entità dell’efficacia del trattamento (differenze degli esiti).

141 06/01/2016141 Significatività statistica e significato clinico Differenze clinicamente irrilevanti possono divenire statisticamente significative se le dimensioni dei campioni sono sufficientemente grandi. Differenze clinicamente irrilevanti possono divenire statisticamente significative se le dimensioni dei campioni sono sufficientemente grandi. Al contrario, differenze clinicamente rilevanti possono essere statisticamente non significative se i campioni sono troppo piccoli (in gergo statistico, se lo studio manca di potenza statistica). Al contrario, differenze clinicamente rilevanti possono essere statisticamente non significative se i campioni sono troppo piccoli (in gergo statistico, se lo studio manca di potenza statistica).

142 Valutazione critica degli RCTs

143 06/01/2016143 Come valutare criticamente un RCT Durante la lettura di una pubblicazione si devono trovare informazioni sufficienti, presentate chiaramente e coerentemente, affinché si possa decidere, in base alle evidenze fornite dagli autori, se le conclusioni a cui arrivano sono logiche e credibili. Durante la lettura di una pubblicazione si devono trovare informazioni sufficienti, presentate chiaramente e coerentemente, affinché si possa decidere, in base alle evidenze fornite dagli autori, se le conclusioni a cui arrivano sono logiche e credibili.

144 06/01/2016144 Le dimensioni da valutare Valutazione preliminare Valutazione preliminare Validità interna Validità interna Rilevanza clinica Rilevanza clinica Validità esterna Validità esterna

145 06/01/2016145 Elementi del PICO P: sono descritti i criteri di inclusione/esclusione e il setting P: sono descritti i criteri di inclusione/esclusione e il setting I & C: devono essere descritti chiaramente, I & C: devono essere descritti chiaramente, O: l’endpoint primario dovrebbe essere clinicamente rilevante. Se surrogato deve essere validato. O: l’endpoint primario dovrebbe essere clinicamente rilevante. Se surrogato deve essere validato. M: appropriatezza del disegno dello studio M: appropriatezza del disegno dello studio

146 06/01/2016146 Endpoint negli RCTs Gli endpoint sono gli esiti che vengono valutatati nello studio. La loro definizione influenza la rilevanza clinica dello studio. Gli endpoint sono gli esiti che vengono valutatati nello studio. La loro definizione influenza la rilevanza clinica dello studio.

147 06/01/2016147 Endpoint Umanistici Umanistici Economici Economici Clinici: Clinici: Clinicamente rilevanti Clinicamente rilevanti Surrogati Surrogati Validati Non validati Hard vs Soft Hard vs Soft

148 06/01/2016148

149 06/01/2016149 Domande preliminari Se lo studio non risponde positivamente alle domande preliminari possiamo anche terminarne la lettura. Se lo studio non risponde positivamente alle domande preliminari possiamo anche terminarne la lettura. Se invece gli elementi del PICO sono ben descritti e se il disegno è coerente possiamo valutare la validità interna. Se invece gli elementi del PICO sono ben descritti e se il disegno è coerente possiamo valutare la validità interna.

150 06/01/2016150 Validità interna La valutazione della validità interna presuppone la verifica dell’assenza di bias che possono avere compromesso la validità dei risultati ottenuti, qualsiasi essi siano. La valutazione della validità interna presuppone la verifica dell’assenza di bias che possono avere compromesso la validità dei risultati ottenuti, qualsiasi essi siano. Il riscontro di un bias in questa fase può far cessare la necessità di continuare la valutazione critica. Il riscontro di un bias in questa fase può far cessare la necessità di continuare la valutazione critica.

151 06/01/2016151 Bias negli RCTs Bias di selezione/allocazione Bias di selezione/allocazione Bias di accertamento Bias di accertamento Bias di violazione del protocollo Bias di violazione del protocollo Follow up sufficientemente lungo e completo Follow up sufficientemente lungo e completo

152 06/01/2016152 Bias di selezione/allocazione Accade quando gli outcome di uno studio sono influenzati dalle differenze sistematiche (reali e non casuali) dei due gruppi di studio, che dipendono dalle modalità con cui le persone sono state selezionate a partecipare al trial o con cui sono state assegnate ai due gruppi. Accade quando gli outcome di uno studio sono influenzati dalle differenze sistematiche (reali e non casuali) dei due gruppi di studio, che dipendono dalle modalità con cui le persone sono state selezionate a partecipare al trial o con cui sono state assegnate ai due gruppi.

153 06/01/2016153 Bias di selezione/allocazione La prevenzione di questo tipo di bias si realizza con una corretta randomizzazione, che sia casuale ed implementata in modo nascosto. La prevenzione di questo tipo di bias si realizza con una corretta randomizzazione, che sia casuale ed implementata in modo nascosto. randomizzazione

154 06/01/2016154 Bias di selezione/allocazione Se uno studio è realmente randomizzato, l’allocazione ai gruppi non può essere influenzata dai ricercatori o dai partecipanti allo studio. Se uno studio è realmente randomizzato, l’allocazione ai gruppi non può essere influenzata dai ricercatori o dai partecipanti allo studio.

155 06/01/2016155 Cosa valutare Per verificare la presenza di selection bias verificare che non siano stati posti dei filtri al di là dei criteri dichiarati. Per verificare la presenza di selection bias verificare che non siano stati posti dei filtri al di là dei criteri dichiarati. Per escludere la presenza di allocation bias occorre verificare che la generazione della lista di randomizzazione sia stata casuale e che questa sia stata mantenuta nascosta. Per escludere la presenza di allocation bias occorre verificare che la generazione della lista di randomizzazione sia stata casuale e che questa sia stata mantenuta nascosta.

156 06/01/2016156 Bias di accertamento – ascertainment bias Accade quando i risultati o le conclusioni di un trial sono distorte dalla conoscenza relativa all’intervento a cui ogni partecipante è stato sottoposto. Accade quando i risultati o le conclusioni di un trial sono distorte dalla conoscenza relativa all’intervento a cui ogni partecipante è stato sottoposto. Questo tipo di errore può essere determinato da chi eroga l’intervento, dai soggetti studiati, dai ricercatori che valutano o analizzano gli outcome e da coloro che scrivono l’articolo descrivente il trial. Questo tipo di errore può essere determinato da chi eroga l’intervento, dai soggetti studiati, dai ricercatori che valutano o analizzano gli outcome e da coloro che scrivono l’articolo descrivente il trial.

157 06/01/2016157 Bias di accertamento – ascertainment bias Il miglior modo per evitare questo bias è mantenere le persone coinvolte nello studio non a conoscenza dell’identità dell’intervento il più a lungo possibile, realizzando quella che è detta CECITA’. Il miglior modo per evitare questo bias è mantenere le persone coinvolte nello studio non a conoscenza dell’identità dell’intervento il più a lungo possibile, realizzando quella che è detta CECITA’.CECITA’.

158 06/01/2016158 Cecità Si tratta di uno degli accorgimenti fondamentali per evitare la compromissione della validità interna dello studio. Si tratta di uno degli accorgimenti fondamentali per evitare la compromissione della validità interna dello studio.

159 06/01/2016159 Cecità Si distinguono diversi tipi di cecità: Si distinguono diversi tipi di cecità: Open trial o open label Open trial o open label Cieco (solo paziente o sanitario erogatore o sanitario rilevatore) Cieco (solo paziente o sanitario erogatore o sanitario rilevatore) Doppio cieco (paziente + sanitario erogatore o rilevatore) Doppio cieco (paziente + sanitario erogatore o rilevatore) Triplo cieco (paziente + sanitario erogatore + sanitario rilevatore) Triplo cieco (paziente + sanitario erogatore + sanitario rilevatore) Quadruplo cieco (paziente + sanitario erogatore + sanitario rilevatore + statistico analista) Quadruplo cieco (paziente + sanitario erogatore + sanitario rilevatore + statistico analista)

160 06/01/2016160 La violazione del protocollo La violazione del protocollo si realizza in questi casi: La violazione del protocollo si realizza in questi casi: Withdrowal o drop-out: hanno sospeso il trattamento; Withdrowal o drop-out: hanno sospeso il trattamento; Protocol violators/non compliant: hanno assunto farmaci proibiti o i farmaci giusti nei modi/empi sbagliati Protocol violators/non compliant: hanno assunto farmaci proibiti o i farmaci giusti nei modi/empi sbagliati cross over: hanno ricevuto il trattamento del gruppo opposto. cross over: hanno ricevuto il trattamento del gruppo opposto.

161 06/01/2016161 Come si tratta la violazione del protocollo? In due modi: In due modi: Mediante i criteri di selezione. Mediante i criteri di selezione. Con l’analisi secondo l’INTENTION TO TREAT Con l’analisi secondo l’INTENTION TO TREAT

162 06/01/2016162 Intention to treat L’analisi secondo Intention to treat è un tipo di analisi dei risultati in cui non vengono valutati solo coloro che hanno effettivamente assunto il trattamento, ma tutti coloro che sono stati assegnati a quel tipo di trattamento. L’analisi secondo Intention to treat è un tipo di analisi dei risultati in cui non vengono valutati solo coloro che hanno effettivamente assunto il trattamento, ma tutti coloro che sono stati assegnati a quel tipo di trattamento.

163 06/01/2016163 Intention to treat Ciò si giustifica con il fatto che, se il trattamento procura effetti indesiderati tali da non consentire al soggetto di seguire correttamente la terapia, considerare il suo esito negativo nel gruppo di controllo, piuttosto che non considerarlo affatto, ne accrescerebbe l’efficacia (è dimostrato infatti che chi non segue il protocollo ha esiti peggiori). Ciò si giustifica con il fatto che, se il trattamento procura effetti indesiderati tali da non consentire al soggetto di seguire correttamente la terapia, considerare il suo esito negativo nel gruppo di controllo, piuttosto che non considerarlo affatto, ne accrescerebbe l’efficacia (è dimostrato infatti che chi non segue il protocollo ha esiti peggiori).

164 06/01/2016164 Come facciamo a capire se è stata fatta? Al di là delle dichiarazioni degli autori nel testo, che spesso riportano che l’analisi è stata fatta secondo l’intention to treat, è sufficiente verificare che il numero dei pazienti analizzati corrisponda al numero dei pazienti randomizzati. Al di là delle dichiarazioni degli autori nel testo, che spesso riportano che l’analisi è stata fatta secondo l’intention to treat, è sufficiente verificare che il numero dei pazienti analizzati corrisponda al numero dei pazienti randomizzati.

165 06/01/2016165 Intention to treat

166 06/01/2016166 Eccezione L’unica eccezione ammissibile all’intention to treat si verifica quando il paziente non assume neanche la prima dose del trattamento a cui era stato assegnato (ad esempio perché decede o perché ritira il consenso). L’unica eccezione ammissibile all’intention to treat si verifica quando il paziente non assume neanche la prima dose del trattamento a cui era stato assegnato (ad esempio perché decede o perché ritira il consenso).

167 06/01/2016167 Intention to treatment o per protocol I pazienti vengono esaminati solo se hanno eseguito il trattamento secondo il protocollo. I pazienti vengono esaminati solo se hanno eseguito il trattamento secondo il protocollo. Vengono quindi tolti i withdrawal ed i persi al follow up, mentre i cross over vengono esaminati nel gruppo di cui hanno ricevuto il trattamento. Vengono quindi tolti i withdrawal ed i persi al follow up, mentre i cross over vengono esaminati nel gruppo di cui hanno ricevuto il trattamento.

168 06/01/2016168 Esistono casi in cui non è lecita l’intention to treatment? Sì quando anziché misurare l’efficacia si è misurata la safety del trattamento. Sì quando anziché misurare l’efficacia si è misurata la safety del trattamento. Se si misurano effetti collaterali, l’analisi secondo intention to treat li diluirebbe con coloro che non hanno assunto il trattamento. Se si misurano effetti collaterali, l’analisi secondo intention to treat li diluirebbe con coloro che non hanno assunto il trattamento. È lecito che all’interno dello studio i ricercatori riportino anche l’analisi per protocol. È lecito che all’interno dello studio i ricercatori riportino anche l’analisi per protocol.

169 06/01/2016169 Intention to treatment

170 06/01/2016170 Il follow up Deve essere sufficientemente lungo e completo. Deve essere sufficientemente lungo e completo.

171 06/01/2016171 Persi al follow up I pazienti persi (lost) al follow up sono quelli di cui si sono perse le notizie, per cui non si sa se hanno presentato l’esito o no, indipendentemente dall’assunzione del trattamento secondo il protocollo. I pazienti persi (lost) al follow up sono quelli di cui si sono perse le notizie, per cui non si sa se hanno presentato l’esito o no, indipendentemente dall’assunzione del trattamento secondo il protocollo.

172 06/01/2016172 Implicazioni dei persi al follow up Tra le motivazioni per cui un paziente abbandona uno studio vi sono due possibilità estreme: Tra le motivazioni per cui un paziente abbandona uno studio vi sono due possibilità estreme: È morto È morto È guarito È guarito

173 06/01/2016173 Analisi di sensibilità Se il risultato dello studio è positivo, occorre verificare la robustezza del risultato attraverso il worst case scenario, ossia valutando il risultato ottenuto considerando per tutti i persi al follow up del gruppo sperimentale un esito negativo e per tutti i persi al follow up del gruppo di controllo un esito positivo. Se il risultato dello studio è positivo, occorre verificare la robustezza del risultato attraverso il worst case scenario, ossia valutando il risultato ottenuto considerando per tutti i persi al follow up del gruppo sperimentale un esito negativo e per tutti i persi al follow up del gruppo di controllo un esito positivo.

174 06/01/2016174 In ogni caso Rispetto ai persi al follow up gli autori dovrebbero: Rispetto ai persi al follow up gli autori dovrebbero: Verificare che i gruppi dei pazienti rimasti nello studio siano rimasti omogenei anche dopo l’eliminazione dei persi. Verificare che i gruppi dei pazienti rimasti nello studio siano rimasti omogenei anche dopo l’eliminazione dei persi. Verificare che la numerosità residua sia sufficiente per mantenere la potenza dello studio. Verificare che la numerosità residua sia sufficiente per mantenere la potenza dello studio. Discutere laddove possibile delle cause per il ritiro dallo studio. Discutere laddove possibile delle cause per il ritiro dallo studio.

175 06/01/2016175 Valutazione critica degli RCTs

176 06/01/2016176 Come valutare criticamente una ricerca Durante la lettura di una pubblicazione si devono trovare informazioni sufficienti, presentate chiaramente e coerentemente, affinché si possa decidere, in base alle evidenze fornite dagli autori, se le conclusioni a cui arrivano sono logiche e credibili. Durante la lettura di una pubblicazione si devono trovare informazioni sufficienti, presentate chiaramente e coerentemente, affinché si possa decidere, in base alle evidenze fornite dagli autori, se le conclusioni a cui arrivano sono logiche e credibili.

177 06/01/2016177 Critical Appraisal Nella valutazione di un RCT dobbiamo riscontrare sostanzialmente 3 cose: Nella valutazione di un RCT dobbiamo riscontrare sostanzialmente 3 cose: Validità interna Validità interna Significatività clinica Significatività clinica Applicabilità clinica. Applicabilità clinica. Questi 3 elementi devono essere tutti positivi. Questi 3 elementi devono essere tutti positivi.

178 06/01/2016178 Validità interna: i risultati dello studio sono validi? A. I risultati dello studio sono validi? A. I risultati dello studio sono validi? Domande preliminari Domande preliminari 1. Lo studio si basa su una domanda di ricerca chiaramente formulata? 1. Lo studio si basa su una domanda di ricerca chiaramente formulata? Una domanda di ricerca è chiaramente formulata se sono indicati la popolazione studiata, l’intervento erogato, l’outcome considerato Una domanda di ricerca è chiaramente formulata se sono indicati la popolazione studiata, l’intervento erogato, l’outcome considerato

179 06/01/2016179 Validità interna: i risultati dello studio sono validi? 2. Gli autori hanno utilizzato il tipo giusto di studio? 2. Gli autori hanno utilizzato il tipo giusto di studio? Deve esserci coerenza tra il disegno dello studio ed il quesito. Deve esserci coerenza tra il disegno dello studio ed il quesito. Vale la pena continuare? Vale la pena continuare?

180 06/01/2016180 Validità interna: i risultati dello studio sono validi? A. I risultati dello studio sono validi? Domande specifiche: 3. L’assegnazione dei pazienti al trattamento è randomizzato? 3. L’assegnazione dei pazienti al trattamento è randomizzato? I migliori metodi di randomizzazione sono quelli realizzati con il computer o con le tabelle dei numeri random; Sistemi più deboli sono rappresentati dalla assegnazione alternata, secondo l’ordine di arrivo o del giorno, settimana o mese. I migliori metodi di randomizzazione sono quelli realizzati con il computer o con le tabelle dei numeri random; Sistemi più deboli sono rappresentati dalla assegnazione alternata, secondo l’ordine di arrivo o del giorno, settimana o mese.

181 06/01/2016181 Validità interna: i risultati dello studio sono validi? 4. Tutti i pazienti ammessi a partecipare allo studio sono stati considerati in modo appropriato nella formulazione delle conclusioni? 4. Tutti i pazienti ammessi a partecipare allo studio sono stati considerati in modo appropriato nella formulazione delle conclusioni? La percentuale dei pazienti persi al follow up non può essere superiore al 20%. La percentuale dei pazienti persi al follow up non può essere superiore al 20%. L’analisi dei risultati deve essere effettuata secondo l’intention to treat. L’analisi dei risultati deve essere effettuata secondo l’intention to treat.

182 06/01/2016182 Validità interna: i risultati dello studio sono validi? 5. I pazienti, gli operatori ed i ricercatori erano ciechi rispetto al trattamento? 5. I pazienti, gli operatori ed i ricercatori erano ciechi rispetto al trattamento? Considera che questo non è sempre possibile, ma valuta se sono stati compiuti tutti gli sforzi per assicurare la cecità. In generale coloro che analizzano i dati possono sempre non essere resi a conoscenza a che gruppo si riferiscono i dati che stanno analizzando. Considera che questo non è sempre possibile, ma valuta se sono stati compiuti tutti gli sforzi per assicurare la cecità. In generale coloro che analizzano i dati possono sempre non essere resi a conoscenza a che gruppo si riferiscono i dati che stanno analizzando.

183 06/01/2016183 Validità interna: i risultati dello studio sono validi? 6. I gruppi erano simili all’inizio dello studio? 6. I gruppi erano simili all’inizio dello studio? Valuta l’eventuale presenza di fattori di confondimento che possono avere influito sugli esiti (tabella 1 degli studi). Valuta l’eventuale presenza di fattori di confondimento che possono avere influito sugli esiti (tabella 1 degli studi).

184 06/01/2016184 Validità interna: i risultati dello studio sono validi? 7. Al di là dell’intervento sperimentale i partecipanti sono stati assistiti nello stesso modo? 7. Al di là dell’intervento sperimentale i partecipanti sono stati assistiti nello stesso modo? Ad esempio verifica se sono stati valutati agli stessi intervalli. Ad esempio verifica se sono stati valutati agli stessi intervalli.

185 06/01/2016185 Rilevanza clinica: quanto sono importanti i risultati? B. Quali sono i risultati? 8. Quanto è grande l’effetto del trattamento? 8. Quanto è grande l’effetto del trattamento? Verificare che i parametri di efficacia non corrispondano al valore dell’ipotesi nulla. Verificare che i parametri di efficacia non corrispondano al valore dell’ipotesi nulla. Quanto precisa è la stima dell’effetto del trattamento? Quanto precisa è la stima dell’effetto del trattamento? Valutare gli intervalli di confidenza ed il valore di p. Valutare gli intervalli di confidenza ed il valore di p.

186 06/01/2016186 Validità esterna: i risultati dello studio sono applicabili? C. Il risultato potrà aiutarti a livello locale? C. Il risultato potrà aiutarti a livello locale? 10. I risultati possono essere applicati alla popolazione locale? 10. I risultati possono essere applicati alla popolazione locale? Considera se i pazienti considerati nel trial sono così diversi da quelli da te assistiti. Considera se i pazienti considerati nel trial sono così diversi da quelli da te assistiti. Considera se si sono verificati molti withdrawal. Considera se si sono verificati molti withdrawal.

187 06/01/2016187 Validità esterna: i risultati dello studio sono applicabili? 11. Gli outcome considerati sono clinicamente rilevanti? 11. Gli outcome considerati sono clinicamente rilevanti? Occorre considerare se lo studio ha risposto alla propria domanda iniziale, se si sono evidenziati o se sono stati trascurati altri outcomes rilevanti. Occorre considerare se lo studio ha risposto alla propria domanda iniziale, se si sono evidenziati o se sono stati trascurati altri outcomes rilevanti.

188 06/01/2016188 Validità esterna: i risultati dello studio sono applicabili? 12. I benefici bilanciano i rischi ed i costi? 12. I benefici bilanciano i rischi ed i costi? Generalmente è difficile rispondere a questa domanda in assenza di analisi economiche. Generalmente è difficile rispondere a questa domanda in assenza di analisi economiche.

189 06/01/2016189 Grazie per l’attenzione