Ritardo mentale: quando il cariotipo è diagnostico

Presentazione sul tema: "Ritardo mentale: quando il cariotipo è diagnostico"— Transcript della presentazione:

1 Ritardo mentale: quando il cariotipo è diagnostico
Casi clinici del mercoledì: 07/11/2012 Tutors Dott. A. Romano/N. Brunetti-Pierri AIF Dott.ssa M. Cerbone

2 Giunge a ricovero Mohamed…
Motivo del ricovero: ritardo nel linguaggio difficoltà nell’apprendimento All’ingresso: Età: 8 anni Peso: 25,500 Kg (50-75° ct) Altezza: 130 cm (50-75° ct) Circ. cranica: 53 cm (media / +2DS) Etnia: marocchina EO: numerose macchie caffè-latte diffuse su tutto il corpo note dismorfiche lievi con ponte nasale ampio e depresso

3 Ritardo mentale DEFINIZIONE DSM IV
CRITERIO A: Significativa limitazione delle funzioni cognitive: QI < 70 CRITERIO B: Significativa limitazione funzioni adattive in almeno 2 aree: comunicazione cura della propria persona vita in famiglia capacità sociali/interpersonali uso risorse di comunità autodeterminazione RITARDO MENTALE QUOZIENTE INTELLETTIVO Lieve 50/55 – 70/75 Moderato 30/ /55 Grave 20/25 – 35/40 Profondo < 20/25 capacità di funzionamento scolastico lavoro tempo libero salute sicurezza CRITERIO C: Esordio < 18 anni

4 Eziologia RITARDO SEVERO RITARDO LIEVE-MODERATO 4

5 Eziologia Vasto campo di indagine Alta frequenza
insuccessi diagnostici Grandi progressi negli ultimi 20 anni nel rendimento diagnosico: dismorfologia genetica molecolare neurofisiologia citogenetica neuroimaging

6 Diagnosi Identificazione del ritardo: utilizzo di test specifici
Storia familiare con albero a 3 generazioni e storia perinatale EO accurato: alterazioni cutanee, descrizione e misurazione di eventuali anomalie, foto e video Test genetici: cariotipo standard, cariotipo ad alta risoluzione, FISH, analisi dei subtelomeri, indagine genetica per X-fragile e sindrome di Rett, array-CGH Test metabolici: resa diagnostica bassa (1%) nei casi non selezionati (maggiore per ricerca di difetti della glicosilazione e della sintesi e del trasporto della creatina) Indagini neuroradiologiche: RM preferita alla TC Indagini neurofisiologiche: EEG (epilessia, grave compromissione del linguaggio, s. Angelman...) Valutazione sensoriale visiva ed uditiva: screening visivo, esame oftalmologico ed audiometrico

7 La storia clinica ANAMNESI FAMILIARE
Genitori non consanguinei originari dello stesso villaggio in Marocco Tre sorelle in buona salute Alcuni membri familiari deceduti per cause sconosciute Un cugino di I grado con ritardo mentale ANAMNESI PERSONALE Fenomeni perinatali normoevoluti Numerose macchie caffè-latte presenti dalla nascita SPM ritardato: deambulazione autonoma a 20 mesi, prime parole a 12 mesi Trasferimento in Italia all’età di 4 anni Difficoltà nell’apprendimento e ritardo nel linguaggio

8 Work-up diagnostico a) Identificazione del ritardo:
Leiter-R (intelligenza non verbale): QI = 65 (ritardo mentale lieve) b) Indagini di laboratorio: Profilo tiroideo: nella norma Indagini metaboliche su sangue ed urine: nella norma c) Valutazione sensoriale: Esame audiometrico: nella norma Valutazione oftalmologica: nella norma d) Indagini neuroradiologiche: RM encefalo: cisti aracnoidea di grandi dimensioni nella regione temporale di destra comprimente il lobo temporale ed il ventricolo laterale Roid GMM, L.J. International Performance Scale-Revised: Examiners Manual. Wood Dale, IL: Stoelting Co., 1997

9 SOSPETTO DI SINDROME ICF
Work-up diagnostico e) Indagini genetiche: X-fragile: non evidenza di espansione della tripletta CGG nell’esone 1 del gene FMR-1 Cariotipo standard: SOSPETTO DI SINDROME ICF L’analisi ha evidenziato una linea cellulare, presente per il 50%, con cariotipo normale maschile 46,XY. L’altro 50% delle cellule esaminate presentano elevata instabilità della eterocromatina pericentromerica dei cromosomi 1 e 16. In particolare si riscontrano delezioni, associazioni, interscambi e duplicazioni di parti o interi bracci di tali cromosomi che formano delle strutture a bracci multipli il cui centro è sempre rappresentato dall’eterocromatina presente sui cromosomi 1 e 16. Io farei comparire delle frecce che indicano I cromosomi aggregati

10 Sindrome ICF (Immunodeficienza, instabilità centromerica, anomalie facciali)
Rara malattia genetica autosomico recessiva (circa 50 casi descritti) Infezioni ricorrenti: secondarie ad ipo-agammaglobulinemia Note dismorfiche: ipertelorismo, ponte nasale appiattito ed ampio, epicanto, orecchie a basso impianto, macroglossia Ritardo mentale Aumentato rischio di patologie ematologiche e tumori Prognosi: influenzata dalla severità dell’immunodeficienza Blanco-Betancourt et al. Defective B-cell-negative selection and terminal differentiation in the ICF syndrome Blood 2004. Ehrlich M et al Immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome (ICF). Orphanet J Rare Dis 2006

11 Sindrome ICF (Immunodeficienza, instabilità centromerica, anomalie facciali)
Marker diagnostico: instabilità centromerica derivante da un’ipometilazione del DNA  aspetto caratteristico dei cromosomi Tipi (clinicamente indistinguibili): ICF tipo 1 (60%): mutazioni nel gene della metiltransferasi di tipo 3B (DNMT3B) ICF tipo 2 (40%): mutazioni diverse da DNMT3B tra cui mutazioni nel gene ZBTB24 Blanco-Betancourt et al. Defective B-cell-negative selection and terminal differentiation in the ICF syndrome Blood 2004. Ehrlich M et al Immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome (ICF). Orphanet J Rare Dis 2006

12 Conferma diagnostica Southern Blot per analisi dell’ipometilazione di NBL2 e degli α-satelliti Ipometilazione di entrambi: ICF2 Sequenziamento della regione di ZBTB24: mutazione missenso in omozigosi nel gene ZBTB24 (c.1222T>G) Genitori: eterozigoti per la mutazione

13 Immunodeficienza e sindrome ICF
Ipo-agammaglobulinemia nell’ 89% dei pazienti descritti Infezioni: presentazione clinica più frequente 40.5% dei casi descritti deceduti per infezioni respiratorie severe o sepsi Patient Control range IgG (mg/dl) 10.1 IgM (mg/dl) 0.19 IgA (mg/dl) 1.47 IgG1 (mg/dl) 7.05 IgG2 (mg/dl) 1.30 IgG3 (mg/dl) 1.77 IgG4 (mg/dl) 0.03 White blood cells (x103/µL) 6.70 % lymphocytes 39.00 % granulocytes 51.00 CD22+ (cells/mm3) 360.0 CD16+ (cells/mm3) 104.0 CD3+ (cells/mm3) 1846.0 CD4+ (cells/mm3) 854.0 CD8+ (cells/mm3) 728.0 Riduzione dei livelli di IgM sieriche Riduzione dei livelli delle cellule NK ASSENZA DI MANIFESTAZIONI CLINICHE DI IMMUNODEFICIENZA!! Hagleitner et al. Clinical spectrum of immunodeficiency, centromeric instability and facial dysmorfism. J Med Genet 2008

14 Peculiarità del caso Assenza di immunodeficienza:
- presenza di casi senza immunodeficienza non diagnosticati? Presenza di una malformazione cerebrale: - mai descritta prima (casi non investigati con RM?) - mutazione ZBTB24 ipometilazione del gene DNMT3B  cambiamenti di espressione di geni critici nella neurogenesi - RM indicata in pazienti con ICF?

15 Interesse pediatrico Cariotipo nella diagnostica del ritardo mentale: quale ruolo?
Raccomandazioni recenti sulla diagnostica del ritardo mentale suggeriscono di utilizzare l’array-CGH come indagini genetica di prima linea

16 Test genetici e ritardo mentale
Miller DT. Am J Hum Genet 2010 Liang J-S. Pediatr. Neonatol 2008

17 Test genetici e ritardo mentale
TEST GENETICO ARRAY-CGH CARIOTIPO STANDARD FISH RESA DIAGNOSTICA NON SINDROMICI SINDROMICI 7.8% % 4% %(18.6%)* 3.5% % * s. Down inclusa Array-CGH potere diagnostico maggiore del cariotipo standard fatta eccezione per i casi in cui ci sia un forte sospetto di cromosomopatia Riarrangiamenti bilanciati e mosaicismi di basso grado non sono individuabili con l’array-CGH, anche se queste alterazioni rappresentano < 1% dei casi di ritardo mentale. Michelson et al et al. Evidence report: genetic and metabolic testing on children with global developmental delay. Neurology 2011

18 Conclusioni RITARDO MENTALE: SINDROME ICF:
Attenta valutazione di anomalie cutanee e tratti dismorfici lievi utile a definire l’eziologia del ritardo mentale Alcune malattie genetiche responsabili di ritardo mentale possono essere individuate con il cariotipo e restare misconosciute effettuando la sola analisi con l’array-CGH SINDROME ICF: Sospettarla anche in assenza di immunodeficienza Esecuzione di una RM encefalo nei pazienti con ICF?

19 GRAZIE DELL’ ATTENZIONE