Ansia-panico-fobie: aspetti psicopatologici e fisiopatologici

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1 Ansia-panico-fobie: aspetti psicopatologici e fisiopatologici
Giampaolo Perna & Giuseppe Guerriero Dipartimento di Neuroscienze Cliniche, Casa di Cura San Benedetto Menni, Albese con Cassano (Como) Centro Europeo per i Disturbi d’Ansia ed Emotivi (Milano) Roma 7-8 Maggio 2011

2 PAURA E PANICO: SINTOMI PRINCIPALI
TACHICARDIA PAURA ANSIA Attivazione Asse IIS SUDORAZIONE TREMORI DISPNEA E’ luogo comune pensare che la differenza tra ansia e panico sia una differenza puramente quantitativa, il panico e’ semplicemente una forte ansia. Questa semplice equazione e’ errata in quanto esistono numerose evidenze sperimentali che mostrano una differenza qualitativa tra questi due fenomeni. Partiamo dal profilo sintomatologico. Numerosi studi effettuati su reduci o persone coinvolte in incidente hanno mostrato che i sintomi prevalenti nelle reazioni di paura sono i sintomi cardiovascolari,il tremore e la sudorazione mentre la sintomatologia respiratoria assume un ruolo marginale. Al contrario nell’attacco di panico la sintomatologia prevalente e’ quella respiratoria. Inoltre da punto di vista neuroendocrino, l’attivazione dei meccanismi dello stress presente durante le reazioni di paura non e’ presente durate gli attacchi di panico. ATTACCO DI PANICO Non Attivazione Asse IIS SENSAZIONE DI SOFFOCAMENTO 3 3

3 SOSTANZE “PANICOGENICHE” E “ANSIOGENICHE”
SOSTANZE RESPIRATORIE (LATTATO, CO2) SOSTANZE STIMOLANTI (CAFFEINA, ADRENALINA) PANICO ANSIA / PAURA Sintomi Respiratori No Attivazione Stress Raramente panico nei soggetti sani Ad avallare la differenza qualitativa tra panico e ansia/paura, viene anche l’osservazione che sostanze ad azione respiratoria sono capaci di indurre quadro sintomatologico sovrapponibile a quello dell’attacco di panico, sia per quanto riguarda la sintomatologia respiratoria che per quanto riguarda la non attivazione dei meccanismi neuroendocrini dello stress. Al contrario sono state individuate sostanze ansiogeniche capaci di indurre reazione ansiose non caratterizzate da sintomi respiratori e con l’attivazione del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene. Mentre le sostanze ansiogeniche inducono reazioni ansiose anche nei soggetti sani, quelle panicogeniche generalmente non inducono reazioni significantive quando manchi una vulnerabilita’ al panico.

4 MARKERS DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO:
IPERSENSIBILITA’ ALLA IPERCAPNIA INALAZIONE DI CO2 RILASSAMENTO pCO2 ATTACCO DI PANICO SONNO PROFONDO N-REM I soggetti affetti da Disturbo di Panico sono ipersensibili alla CO2 probabilmente in relazione ad un abbassamento della soglia del sistema di allarme per il soffocamento. L’ipersensibilità' alla CO2 giustificherebbe la comparsa di attacchi di panico spontanei durante il rilassamento e il sonno profondo N-REM, momenti nei quali si ha un aumento rapido nella concentrazione di CO2 specialmente in soggetti cronicamente iperventilanti. Infine, va sottolineato che l’infusione di lattato, una delle tecniche piu’ solide nella induzione di attacchi di panico in laboratorio, potrebbe agire aumentando la concentrazione di CO2 tramite la metabolizzazione del lattato stesso attraverso il ciclo di krebs. CICLO DI KREBS INFUSIONE DI LATTATO

5 MARKERS DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO:
IPERSENSIBILITA’ ALL’IPOSSIA INALAZIONE DI MISCELA IPOSSICA (12% PER 5 MINUTI) ATTACCO DI PANICO pO2 Accanto ad una solida ipersensibilita’ comportamentale all’inalazione di miscele ipercapniche, recenti studi suggeriscono che il soggetti con il disturbo di panico siano iperreattivi anche all’inalazione di miscele ipossiche.Ipossia e’, insieme all’ipercapnia, uno dei piu’ potenti stimolatori chimici del sistema respiratorio.

6 LA RESPIRAZIONE DURANTE GLI ATTACCHI DI PANICO
Alcalosi Respiratoria Durante Alcuni Attacchi Aumento del Volume Corrente LA RESPIRAZIONE NELLE FASI INTERCRITICHE Modalita’ Respiratoria Toracica Maggiore Variabilita’ Respiratoria Irregolarita’ Respiratorie durante il Sonno Quando effettuiamo una valutazione “naturalistica” della respirazione nei soggetti con attacchi di panico osserviamo anomalie respiratorie sia durante gli attacchi di panico che nelle fasi intercritiche. Durante gli attacchi di panico sono stati osservati sia fenomeni di alcalosi respiratoria, probabilmente riflesso dell’attivazione dei meccanismi compensatori respiratori, che un aumento del volume corrente soprattutto nella fase iniziale dell’attacco. Nelle fasi intercritiche il dato piu’ stabile e replicato da numerosi laboratori di ricerca individua nella irregolarita’/elevata variabilita’ respiratoria l’alterazione piu’ comune. Quest’ultimo fenomeno potrebbe essere indicativo di una instabilita’ del sistema respiratorio che uno studio recentemente concluso presso il nostro centro ha individuato anche nei bambini sani figli di pazienti con disturbo di panico. Il “disordine” del sistema respiratorio potrebbe essere quindi un marcatore biologico della vulnerabilita’ al panico.

7 PANICO E BRONCOPNEUMOPATIE CRONICHE / ASMA
DISTURBI RESPIRATORI IN INFANZIA ED ASMA DISTURBO DI PANICO FREQUENTE STIMOLAZIONE CHEMOCETTORI ATTACCHI ASMATICI DISTURBO DI PANICO Un’altra evidenza a favore dell’esistenza di una relazione tra panico e respirazione viene dall’osservazione di una comorbidita’ tra disturbo di panico e malattie respiratorie periferiche, in particolare le Bronco-Pneumopatie Croniche Ostruttive (BPCO), superiore a quella attesa nella popolazione generale. E’ stata descritta una maggiore prevalenza di DP in soggetti con BPCO rispetto ad un gruppo di controlli sani e viceversa una maggiore prevalenza di disturbi respiratori, con punte fino al 50%, in soggetti con disturbo di panico rispetto a soggetti sani o con altri disturbi psichiatrici (Disturbo Ossessivo Compulsivo, Disturbi Alimentari, Disturbo Depressivo). Questa associazione viene anche confermata dall’osservazione che l’11% dei pazienti inviati per test di funzionalita’ respiratoria in un grande ospedale urbano avevano una diagnosi di disturbo di panico. Alcuni di questi studi sembrano indicare nei pazienti con disturbo di panico una elevata prevalenza di disturbi respiratori in eta’ infantile, precedentemente all’esordio del disturbo di panico. Il disturbo di panico e l'Asma sono condizioni patologiche che si sovrappongono significativamente dal punto di vista clinico, biologico e farmacologico. Dal punto di vista sintomatologico entrambe le patologie sono caratterizzate da crisi acute con sintomi prevalentemente respiratori (respiro corto, sensazione di soffocamento, dispnea) e frequentemente sensazioni di morte imminente, ansia e panico. Dal punto di vista biologico, entrambi sono caratterizzati da iperventilazione, respirazione di tipo toracico e elevata tensione muscolare nell'area toracica. Studi epidemiologici hanno riportato una prevalenza di DP in popolazioni di asmatici del 6-30%, percentuale significativamente maggiore di quella descritta nella popolazione generale (1-3%). La comparsa di una BPCO in giovane eta’ potrebbe favorire la comparsa del disturbo di panico in soggetti vulnerabili al panico stimolando, mediante ricorrenti episodi di ipercapnia, l’alterato sistema per il soffocamento ipotizzato da Klein alla base del panico. VULNERABILITA’ FAMILIARE AL PANICO 5 5 6

8 ORMONI SESSUALI E PANICO
POST-PARTUM FASE PRE-MESTRUALE + CO2 ATTACCO DI PANICO PROGESTERONE - CO2 L'effetto protettivo del progesterone sul panico, supportato dalla rara comparsa di attacchi di panico durante la gravidanza, il parto e l'allattamento e dalla frequente comparsa nel post-partum se la paziente non allatta, al termine dell'allattamento e nella fase pre-mestruale, si verificherebbe in relazione all'induzione di una iperventilazione in grado di abbassare il livello di CO2 ed aumentare quindi il gap tra la pCO2 e la soglia del sistema del soffocamento patologicamente ridotta. Un recente studio del nostro centro ha mostrato una variabilita’ dell’ipersensibilita’ alla CO2 nei soggetti con disturbo di panico in relazione alle fasi del ciclo mestruale, con una maggiore reattivita’ nella fase precoce follicolare, probabilmente legato all’effetto protettivo del progesterone GRAVIDANZA (II & III trimestre) 6 6

9 all’ipercapnia e all’ipossia
LA SINDROME DA IPOVENTILAZIONE CONGENITA CENTRALE: ANTITESI DEL DISTURBO DI PANICO ? VEGLIA Respirazione OK SONNO Apnea e morte se non risvegliati Assenza di risposta all’ipercapnia e all’ipossia la sindrome da ipoventilazione congenita centrale (La maledizione di “ondine”) rappresenterebbe una condizione patologica situata all’opposto del DP. I bambini affetti da questa patologia sono insensibili alla stimolazione respiratoria indotta dalla ipercapnia e dall’ipossia, rischiando quindi di morire nel sonno, quando viene a mancare il controllo volontario della respirazione. Oggigiorno, la maggior parte di questi bambini vengono individuati nelle nurserie e trattati con l’ìmpianto di un pacemaker capace di stimolare il nervo frenico e quindi l’attivita’ del diaframma, il principale muscolo respiratorio. Tale insensibilita’ sarebbe indicativa di ipoensensibilita’ del sistema di allarme da soffocamento. Iposensibilita’ del sistema di allarme da soffocamento ? 7 7

10 LA SINDROME DA IPOVENTILAZIONE CENTRALE CONGENITA: ANTITESI DEL DISTURBO DI PANICO ?
Assenza della sensazione di soffocamento Doxapram Ventilazione Imipramina I bambini affetti dalla questa sindrome non conoscono il concetto di soffocamento, rispondono positivamente ai trattamenti panicogenici e peggiorano con i trattamento anti-panico. Inoltre a sostegno dell’ipotesi che questa patologia sia all’opposto del panico vi sono alcuni dati sperimentali che mostrano che i bambini affetti da questa patologia sono meno colpiti da disturbi d’ansia, l’ansia da separazione e la fobia sociale, collegati con il DP in eta’ adulta. Minore ansia da separazione e fobia sociale rispetto ai bambini sani o asmatici 8 8

11 CHEMOCETTORI PERIFERICI E MONOSSIDO DI CARBONIO
La teoria del falso allarme da soffocamento predice che chiunque soffochi deve sentire una sensazione di panico. Per quale motivo quindi soggetti che muoiono “soffocati” dal monossido di carbonio non manifestano reazioni di panico !? 15 15

12 CHEMOCETTORI PERIFERICI E MONOSSIDO DI CARBONIO
SENSORE DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO CORPO CAROTIDEO NEUROTRASMETTITORE INIBITORIO MONOSSIDO DI CARBONIO Il piu’ recentemente orientamento sui possibili meccanismi fisiopatologici alla base del sistema del soffocamento, nasce da una critica mossa alla teoria del falso allarme: come spiegare l’assenza di panico nei soggetti che asfissiano per intossicazione da monossido di carbonio?. E’ stato recentemente dimostrata un’attivita’ neurotrasmettitoriale inibitoria del monossido di carbonio a livello del glomo carotideo: in questi casi l’asfissiostato non scatterebbe in quanto “sabotato”. Il monossido di carbonio e i meccanismi di controllo a livello dei chemocettori peiferici potrebbero costituire uno dei sensori piu’ importanti del sistema di allarme del soffocamento. Il monossido di carbonio “saboterebbe” quindi il sistema di allarme. Dati preliminari sembrano indicare che piccole quantita’ di monossido di carbonio sarebbero in grado di bloccare il panico indotto da ipercapnia. 16

13 PANICO RESPIRATORIO E VULNERABILITA’ FAMILIARE PER DISTURBO DI PANICO
SOGGETTI SANI CON FAMILIARITA’ POSITIVA PER DISTURBO DI PANICO IPERREATTIVITA’ ALLA CO2 ABERRANTE SENSIBILITA’ FISIOLOGICA RESPIRATORIA PAZIENTI CON DP IPERREATTIVI Studi recenti sembrano sostenere l’esistenza di una relazione tra vulnerabilita’ familiare/genetica al panico e l’anomala funzionalita’ del sistema respiratoria. Parenti sani di pazienti con disturbo di panico reagiscono all’inalazione con CO2 in una percentuale significativamente superiore a quella riscontrata nei controlli sani e tra i soggetti con disturbo di panico, quelli ipersensibili alla CO2 presentano un rischio familiare significativamente maggiore di quelli normosensibili. Analogamente, i femiliari di soggetti con disturbo di panico, siano essi adulti o bambini, presentano una aberrante funzionalita’ del sistema respiratorio, con particolare riferimento ad una elevata irregolarita’ del sistema. L’anomala reattivita’ e funzionalita’ del sistema respiratorio nei familiari di pazienti con disturbo di panico potrebbe indicare che l’abnorme funzionalita’ del sistema respiratorio potrebbe essere un marker della vulnerabilita’ al panico con prospettive sia per la ricerca genetica nella individuazione del fenotipo affetto che per potenziali progetti di prevenzione. RISCHIO FAMILIARE PER DISTURBO DI PANICO PAZIENTI CON DP CON PREVALENTI SINTOMI RESPIRATORI

14 * * Mann-Whitney: p<.0.5
VARIABILITA’ DELLA FUNZIONALITA’ RESPIRATORIA IN BAMBINI, FIGLI DI PAZIENTI CON DISTURBO DI PANICO: ENTROPIA APPROSSIMATA DEI PARAMETRI RESPIRATORI CALCOLATA SU UN ARCO TEMPORALE DI 14 MINUTI * * Mann-Whitney: p<.0.5 Questi sono i risultati ottenuti nello studio della funzionalita’ dinamica respiratoria in UN campione di bambini figli di panici rispetto ad un campione di controlli sani. . I dati preliminari su 14 controlli e 18 bambini figli di soggetti con disturbo di panico indicano una maggiore variabilita’ e irregolarita’ respiratoria in questi ultimi, a prescindere dalla presenza di disturbi ansiosi, per quanto riguarda la frequenza respiratoria, il volume corrente, la ventilazione minuto, la chemosensitivita’ e il drive inspiratorio. (Perna et al, Arch Gen Psychiatry, 2002)

15 PANICO RESPIRATORIO: DISFUNZIONE DEL RITMO RESPIRATORIO ?
Neuroni Inspiratori Neuroni Espiratori Normale Neuroni Inspiratori Neuroni Espiratori Ecco infine un modello che integra gli aspetti cognitivi e biologici del panico con il sistema respiratorio. Il controllo involontario della respirazione sarebbe associato al panico spontaneo, il controllo razionale sarebbe invece associato al panico “cognitivo” situazionale mentre quello emotivo potrebbe essere legato al panico situazionale scatenato da situazioni emotive di stress o paura. Panico?

16 LA TEORIA DEL FALSO ALLARME DA SOFFOCAMENTO
Sistema di Allarme da Soffocamento Sistema di Allarme Generale dello Stress Pericolo Aspecifico Stimolo Respiratorio Nel 1993, Donald Klein ha avanzato l’ipotesi che l'attacco di panico spontaneo sarebbe l’espressione di un erroneo segnale di mancanza di aria 'utile' alla respirazione legato ad un’alterazione di uno specifico sistema di allarme per il soffocamento, sviluppatosi con la filogenesi. Lo stesso autore ha quindi suggerito che l’attacco di panico sia un fenomeno qualitativamente distinto dalla paura e dall’ansia acuta, l’una espressione di uno specifico sistema di allarme per il soffocamento e gli altri espressione dei meccanismi generali di attivazione dello stress. Durante l'attacco di panico l'attivazione dell'asfissiostato causerebbe la sensazione di fame d'aria che indurrebbe successivamente iperventilazione e dispnea. Tale attivazione scatterebbe non soltanto per stimolazioni biologiche (ipercapnia) ma anche per stimolazioni non biologiche (intrappolamento) che segnalassero il rischio di asfissia. ATTACCO DI PANICO ANSIA PAURA

17 IL CONTINUUM PANICO-RESPIRATORIO
Sindrome da Ipoventilazione Congenita Centrale Apnee Notturne Centrali Normalita’ Cercando di organizzare i dati presenti in letteratura potremmo identificare la presenza di uno spettro di disturbi legato ad alterazioni dei meccanismi di controllo della respirazione nel SNC. Ad un estremo possiamo identificare la dispnea funzionale subcontinua, cioe’ quei rari casi di soggetti che lamentino dispnea o fame d’aria cronicamente nonostante l’assenza di anomalie respiratorie oggettivabili. All’estremo opposto la sindrome da ipoventilazione congenita centrale caratterizzata dall’assenza della sensibilita’ agli stimoli chimici respiratori e all’incapacita’ di provare sensazioni di dispnea o fame d’aria. Disturbo di Panico Dispnea Funzionale Subcontinua

18 PANICO RESPIRATORIO: MODELLO INTEGRATO
CERVELLO EMOTIVO Controllo Emozionale (Amigdala/Sist.Limbico) CERVELLO OMEOSTATICO Controllo Involontario (Tronco Encefalico) CERVELLO RAZIONALE Controllo Volontario (Corteccia Cerebrale) RESPIRAZIONE Ecco infine un modello che integra gli aspetti cognitivi e biologici del panico con il sistema respiratorio. Il controllo involontario della respirazione sarebbe associato al panico spontaneo, il controllo razionale sarebbe invece associato al panico “cognitivo” situazionale mentre quello emotivo potrebbe essere legato al panico situazionale scatenato da situazioni emotive di stress o paura. ATTACCHI DI PANICO Spontanei Cognitivi (Situazionali) Emotivi (Situazionali)

19 MARCIA NEUROANATOMICA DEL PANICO
Come potete osservare dall’animazione, lo stimolo iniziale sarebbe di natura respiratoria biologica o non e attiverebbe le aree chemosensibili - che comprenderebbero la zona ventrale del IV ventricolo, i nuclei sertoninergici del raphe, il locus coeurleus - sia direttamente che indirettamente mediante l’attivazione dei corpi carotidei. Da queste strutture del cervello omeostatico, il segnale di propagherebbe al cervello emotivo inducendo le sensazioni psichiche del panico e al corpo inducendo la sintomatologia somatica. La sensazione di soffocamento e dispnea sarebbe invece il risultato di una interazione complessa tra strutture cerebrali e periferiche. Infine col tempo di attiverebbero i normali meccanismi emotivi dell’ansia conducendo all’ansia anticipatoria e i meccanismi dell’evitamento fobico.

20 Cassa Toracica e Organi Periferici
Corteccia Cerebrale Cervello Razionale Sistema Limbico Cervello Emotivo Amigdala Aree CO2 Sensibili Locus Coeruleus Cervello Omeostatico Nuclei del Rafe CO2 o Stimoli vari Corpi Carotidei Nervi Cranici Midollo Spinale Cassa Toracica e Organi Periferici

21 Cassa Toracica e Organi Periferici
Corteccia Cerebrale Cervello Razionale Sistema Limbico Cervello Emotivo Amigdala Aree CO2 Sensibili Locus Coeruleus Cervello Omeostatico Nuclei del Rafe CO2 o Stimoli vari Corpi Carotidei Nervi Cranici Midollo Spinale Cassa Toracica e Organi Periferici

22 Cassa Toracica e Organi Periferici
Corteccia Cerebrale Cervello Razionale Sistema Limbico Cervello Emotivo Panico Amigdala Aree CO2 Sensibili Fame d’Aria Sensazione di Soffocamento Locus Coeruleus Cervello Omeostatico Nuclei del Rafe CO2 o Stimoli vari Corpi Carotidei Nervi Cranici Midollo Spinale Dispnea Tachicardia Vampate Sudorazione Capogiri etc..... Cassa Toracica e Organi Periferici

23 Cassa Toracica e Organi Periferici
Corteccia Cerebrale Evitamento Fobico Cervello Razionale Sistema Limbico Cervello Emotivo Ansia Anticipatoria Amigdala Aree CO2 Sensibili Locus Coeruleus Cervello Omeostatico Nuclei del Rafe CO2 o Stimoli vari Corpi Carotidei Nervi Cranici Midollo Spinale Cassa Toracica e Organi Periferici

24 DISTURBI D’ANSIA: MODELLI EZIOPATOGENETICI

25 Disturbi Qualitativamente Distinti?
Disturbo di Panico Agorafobia Disturbo da Stress acuto Fobia Sociale DISTURBI D’ANSIA Disturbo Post-Traumatico da Stress Fobie specifiche Disturbo Ossessivo Compulsivo Disturbo d’Ansia Generalizzato Le attuali descrizioni nosografiche dei disturbi d’ansia prevedono una serie di criteri diagnostici per ciascun disturbo. Tali criteri, come ad esempio quelli del DSM-IV, permettono di formulare le diagnosi secondo delle linee comuni ed univoche per tutti i clinici e ricercatori. Rimane però aperto il problema se le classificazioni diagnostiche corrispondano a delle entità effettivamente distinte dal punto di vista qualitativo oppure se alcuni disturbi possano condividere un modello eziopatogenetico comune e rientrare ad esempio in uno “spettro” che condivide simili caratteristiche biologiche e/o genetiche. Le ricerche neurobiologiche e genetiche stanno in effetti suggerendo nuove prospettive in questa direzione e l’ampliamento delle conoscenze potrà portare in futuro sia ad un cambiamento degli stessi sistemi di classificazione che ad un miglioramento nell’approccio clinico e terapeutico verso queste patologie. Disturbi Qualitativamente Distinti? Modelli Eziopatogenetici Diversi?

26 I PRINCIPI ORGANIZZATORI
PAURA PANICO ANSIA Fenomeno improvviso / inaspettato Gli elementi psicopatologici che si riscontrano nei disturbi d’ansia sono riconducibili a tre fenomeni che costituiscono i principi organizzatori dei diversi disturbi. Essi sono rappresentati dalla PAURA, che costituisce una reazione ansiosa legata all’esposizione ad una situazione od oggetto specifico che è temuto dal soggetto, dall’ ATTACCO DI PANICO spontaneo, che è un episodio ansioso acuto improvviso ed inaspettato che insorge senza uno stimolo individuabile, e dall’ ANSIA che è uno “stato di allarme” continuo e generalizzato verso una serie di stimoli esterni di cui il soggetto sopravvaluta il potenziale pericolo. La paura è il fenomeno psicopatologico caratteristico delle Fobie Specifiche, l’ attacco di panico spontaneo è caratteristico del Disturbo di Panico e l’ansia del Disturbo d’ Ansia Generalizzato, anche se è possibile riscontrare questi fenomeni psicopatologici combinati nei diversi disturbi. Iperreattivita agli stimoli potenzialmente pericolosi Reazione di paura verso uno stimolo specifico

27 PAURA ESAGERATA IMMOTIVATA LE FOBIE SPECIFICHE

28 LE FOBIE SPECIFICHE IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

29 LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
STIMOLO CONDIZIONATO GRAFFIO /MORSO INCONDIZIONATO DOLORE PAURA REAZIONE PSICOFISICA RISPOSTA CONDIZIONATA Il modello eziopatogenetico proposto per le Fobie Specifiche è riconducibile al modello del condizionamento di tipo pavloviano. Un ’esperienza negativa, come ad esempio essere graffiati o morsicati da un gatto, può costituire il cosiddetto stimolo incondizionato mentre il gatto rappresenta il cosiddetto stimolo condizionato. Il fenomeno del condizionamento presuppone che la successiva esposizione ad un altro gatto anche del tutto inoffensivo (stimolo condizionato), provoca la cosiddetta risposta condizionata, cioè una reazione automatica di paura con intensi sintomi psicofisici, simile a quella provata durante la prima esperienza, anche se in questo caso del tutto immotivata. Il fenomeno di condizionamento alla paura sarebbe legato al circuito dell’amigdala nell’ambito del cervello emotivo

30 ? LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia? Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ? Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche? Perché le fobie sono resistenti all’estinzione? ?

31 Condizionamento emotivo implicito
Esperienza negativa stressante Risposta neuroendocrina allo stress Memoria Emotiva Implicita Razionale Esplicita Condizionamento emotivo implicito Molti pazienti affetti da Fobia Specifica non ricordano l’ eventuale prima esperienza negativa legata allo stimolo fobico che avrebbe innescato il condizionamento alla paura. Questo fenomeno potrebbe essere spiegato dalla modulazione neuroendocrina sui meccanismi della memoria. E’ stato ipotizzato infatti che durante la reazione acuta legata ad un evento stressante la risposta catecolaminergica e steroidea possa avere un effetto di potenziamento sull’amigdala, favorendo così il consolidamento della memoria implicita, e di inibizione sulla memoria razionale ( sistema ippocampale) che consolida i ricordi espliciti dell ’esperienza. Ciò potrebbe far sì che il ricordo cosciente di un’esperienza non sia consolidato o sia frammentario mentre la memoria emotiva implicita ia perfettamente in grado di scatenare la reazione di paura “senza ricordarsi il perchè”

32 LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia? Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ? Perché le fobie sono resistenti all’estinzione? ? Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche?

33 predisposizione evolutiva al condizionamento verso stimoli
Non pericoloso per la sopravvivenza Pericoloso predisposizione evolutiva al condizionamento verso stimoli potenzialmente dannosi Attivazione preferenziale / facilitata di circuiti neuronali predisposti AMIGDALA Nella maggior parte delle Fobie Specifiche ricorrono stimoli fobici simili, come ad esempio animali o altezze, mentre sono molto più rari altri contenuti fobici, come ad esempio fiori o piante. E’ stato ipotizzato che questo fenomeno possa essere legato ad una maggior facilità al condizionamento verso stimoli potenzialmente pericolosi per la specie o per l’individuo. Potrebbe esistere quindi un’ attivazione facilitata di circuiti neuronali nel cervello emotivo, predisposti dall’evoluzione, che favorirebbe l’innesco della paura condizionata verso stimoli simili tra gli individui.

34 LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia? Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ? Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche? ? Perché le fobie sono resistenti all’estinzione?

35 Stimoli essenziali per la sopravvivenza della specie / individuo
Necessità che lo stimolo predisposto continui a essere riconosciuto come pericoloso La memoria emotiva non si cancella Corteccia prefrontale AMIGDALA Estinzione Le Fobie Specifiche sono spesso resistenti all’estinzione, cioè ad esempio la fobia dei gatti non scompare semplicemente con la verifica che non tutti i gatti mordono o graffiano. E’ stato ipotizzato che la resistenza all’estinzione sia legata ad un meccanismo protettivo selezionato dall’evoluzione affinchè lo “stimolo predisposto” continui ad essere percepito come pericoloso per la sopravvivenza. Sembra infatti che la corteccia prefrontale, che favorisce l’estinzione degli stimoli fobici, eserciti un effetto inibitorio sul circuito dell’amigdala senza però cancellare completamente i ricordi emotivi legati allo stimolo. Essi pertanto rimangono “in memoria” e possono riemergere in svariate circostanze in cui il controllo corticale prefrontale diminuisce.

36 LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia? Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche? Perché le fobie sono resistenti all’estinzione? ? Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ?

37 negativa con uno stimolo Precedenti esperienze
Esperienza negativa con uno stimolo Fobia Specifica Genetici Costituzionali Ambientali Precedenti esperienze positive con stimolo dirette indirette / apprese Fattori predisponenti Fattori protettivi Non tutti i soggetti che sperimentano un’ esperienza negativa con un oggetto o situazione sviluppano successivamente una fobia. Si ipotizza che numerosi fattori possano contribuire alla insorgenza della Fobia Specifica. La manifestazione clinica del disturbo è probabilmente modulata dall’interazione tra fattori predisponenti di tipo genetico/familiare o ambientale e fattori protettivi. Questo modello, che prevede l’interazione di fattori biologici ed ambientali nel modulare la vulnerabilità verso lo sviluppo di un disturbo, è applicabile anche agli altri tipi di disturbi psichiatrici.

38 LA FOBIA SOCIALE

39 COMPORTAMENTI EMOTIVI
LA FOBIA SOCIALE IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA IL MODELLO DEI COMPORTAMENTI EMOTIVI

40 LA FOBIA SOCIALE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
STIMOLO CONDIZIONATO REAZIONE CONDIZIONATA Uno dei modelli eziopatogenetici proposti per la Fobia Sociale è riconducibile al modello del condizionamento di tipo pavloviano. Il fenomeno del condizionamento sarebbe quindi analogo a quello illustrato per le Fobie Specifiche. La differenza consisterebbe nel contenuto della fobia che in questo caso sarebbe rappresentato da situazioni legate ad un contesto sociale, come ad esempio il parlare o l’agire in pubblico.

41 LA FOBIA SOCIALE: IL MODELLO DEI COMPORTAMENTI EMOTIVI
INTERAZIONE AFFILIAZIONE SOCIALE SCENARI COMPLESSI Corteccia Orbitofrontale PIANIFICAZIONE COMPORTAMENTI DECISIONI / PROGRAMMAZIONE FUTURA nelle situazioni di interazione sociale Poichè le situazioni di interazione sociale costituiscono degli stimoli di tipo complesso e presuppongono scenari di pianificazione e comportamenti articolati, è possibile che nella eziopatogenesi della Fobia Sociale siano coinvolti anche quei circuti che fanno capo alla corteccia orbito-frontale. Questi circuiti, valutando le situazioni complesse e le risposte emotive ad esse collegate, contribuiscono alle scelte comportamentali immediate e alla programmazione futura. E’ possibile quindi che nella Fobia Sociale vi sia uno sbilanciamento verso una valutazione negativa delle situazioni sociali, cioè verso un “marcatore somatico” eccessivamente negativo, che comprometterebbe la resa e l’efficienza dell’individuo nelle situazioni stesse.

42 LA FOBIA SOCIALE: LA VISIONE DIMENSIONALE
Suscettibilità allo sviluppo di risposte ansiose a stimoli esterni sociali Ereditarietà Eventi precoci stressanti COMPORTAMENTO INIBITO/TIMIDEZZA Modelli parentali ECCESSIVA ANSIA SOCIALE TENDENZA ALL’EVITAMENTO Rinforzi Ambientali FOBIA SOCIALE La Fobia Sociale è un’entità che può essere considerata secondo due prospettive differenti, cioè una prospettiva di tipo dimensionale oppure una prospettiva di tipo categoriale. La visione dimensionale propone che la Fobia Sociale costituisca l’ espressione estrema di una vulnerabilità verso lo sviluppo di fenomeni ansiosi in situazioni di interazione sociale. Secondo questa visione esisterebbe un continuum tra la “timidezza” e la Fobia Sociale. I diversi livelli intermedi di inibizione in ambito sociale si differenzierebbero solo per la gravità del fenomeno ma sarebbero simili dal punto di vista qualitativo. La Fobia Sociale costituirebbe quindi la manifestazione quantitativamente più grave di una suscettibilità all’ansia in situazioni sociali, modulata da diversi fattori di tipo genetico/familiare e ambientale.

43 LA FOBIA SOCIALE: LA VISIONE CATEGORIALE
Entità qualitativamente distinte FOBIA SOCIALE TIMIDEZZA DISTURBO DI EVITAMENTO DI PERSONALITA’ INIBIZIONE COMPORTAMENTALE Specifica Generalizzata La prospettiva categoriale propone che le diverse condizioni cliniche in cui si riscontra un’eccessiva ansia sociale siano fenomeni che non appartengono ad un continuum ma che siano distinti dal punto di vista qualitativo e non necessariamente collegati tra di loro. Anche i due tipi di manifestazione della Fobia Sociale, cioè la Fobia Sociale Specifica e Generalizzata, potrebbero essere l’espressione di due vulnerabilità distinte. La validazione della prospettiva dimensionale o di quella categoriale andrà effettuata tramite studi neurobiologici e genetici.

44 IL DISTURBO POST-TRAUMATICO DA STRESS

45 IL DISTURBO POST-TRAUMATICO
DA STRESS IL MODELLO DELL’ASSE HPA IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

46 IL MODELLO DELL’ ANOMALA MODULAZIONE DELL’ASSE HPA
DIMINUITA EFFICIENZA ASSE HPA ANOMALA MODULAZIONE DELLA RISPOSTA ALL’ EVENTO MANCATO RIPRISTINO CONDIZIONE PRE-TRAUMA Iperarousal Anomalo consolidamento ricordi del trauma REAZIONI A CASCATA PTSD TRAUMA Una serie di evidenze sperimentali hanno suggerito il coinvolgimento dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene nell’eziopatogenesi del PTSD. Nei soggetti affetti dal disturbo è stata riscontrata una diminuzione del cortisolo plasmatico e urinario, un aumento del numero dei recettori lifocitari per i glucocorticoidi e una ipersoppressione al test con desametasone. Queste osservazioni hanno portato ad ipotizzare la presenza di un aumentato feedback negativo dell’asse HPA nei soggetti affetti. Alcuni studi di follow-up su soggetti esposti a trauma hanno mostrato che quei soggetti che al momento del trauma avevano presentato una cortisolemia inferiore alla norma erano quelli con maggiori probabilità di sviluppare successivamente il PTSD. Inoltre alcuni lavori hanno riportato una cortisolemia inferiore alla norma nei figli sani di soggetti affetti da PTSD, suggerendo quindi che la cortisolemia bassa possa rappresentare un marker di vulnerabilità per lo sviluppo del PTSD. Il ruolo dell’ asse HPA nel PTSD riguarderebbe la modulazione della risposta immediata al trauma. Se l’asse HPA fosse poco efficiente verrebbe meno la funzione di “contenimento” della reazione da stress che fisiologicamente è esercitata dal cortisolo. Esso infatti modula in senso inibitorio la liberazione massiva di catecolamine, neuropeptidi e neurotrasmettitori che segue l’esposizione ad un evento stressante. E’ stato ipotizzato che la mancata modulazione della reazione da stress ostacolerebbe il ripristino della condizione pre-trauma e condurrebbe all’ anomalo consolidamento dei ricordi del trauma o alla persistenza di un eccessivo stato di ipervigilanza fino a configurare, per una serie di conseguenze a cascata, il quadro conclamato del PTSD.

47 IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
TRAUMA = STIMOLO INCONDIZIONATO PAURA ORRORE IMPOTENZA RISPOSTA INCONDIZIONATA STIMOLI ESTERNI / INTERNI COLLEGATI AL TRAUMA STIMOLI CONDIZIONATI CONDIZIONATA REAZIONE PSICOFISICA CIRCUITO DELLA MEMORIA EMOTIVA PAURA : L1, Paura e Amigdala MEMORIA EMOTIVA : L1, Memoria Emotiva

48 TERAPIA DEI DISTURBI D’ANSIA:
DALLA PRATICA CLINICA AL MECCANISMO D’AZIONE

49 ANSIOSI OK ? RICCARDO PAROXETINA KO PIETRA

50 DISTURBI ANSIOSI 1962 IMIPRAMINA
DISTURBO DI PANICO: CI, Disturbo di Panico; L4, Disturbo di Panico ANSIA GENERALIZZATA: CI, Disturbo d’Ansia Generalizzato; L4, Disturbo d’Ansia Generalizzato DISTURBO DI PANICO ANSIA GENERALIZZATA (Klein & Fink 1962) 2

51 DISTURBO DI PANICO 1993 IMIPRAMINA ALPRAZOLAM
5-HT, NA, ACH GABA DISTURBO DI PANICO PANICO RESPIRATORIO: L3, Respirazione e Panico: Evidenze Sperimentali; L3, Respirazione e Panico: Modelli Esplicativi PANICO RESPIRATORIO PANICO NON RESPIRATORIO (Briggs et al 1993) 4

52 INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA 5-HT: UNO PER TUTTI, TUTTI PER UNO ?

53 SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
RISP - = Riduzione della PASS < 50% RISP += Riduzione della PASS > 50% EFFETTO VALUTATO DOPO 1 MESE DI TRATTAMENTO

54 SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
ATTACCHI DI PANICO RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50% EFFETTO VALUTATO DOPO 1 MESE DI TRATTAMENTO Attacchi di panico: CI, Fenomeni Psicopatologici

55 SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
ANSIA ANTICIPATORIA RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50% EFFETTO VALUTATO DOPO 1 MESE DI TRATTAMENTO ANSIA ANTICIPATORIA : CI, Disturbo di Panico

56 SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
AGORAFOBIA RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50% EFFETTO VALUTATO DOPO 1 MESE DI TRATTAMENTO AGORAFOBIA : CI, Disturbo di Panico

57 SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO: PROFILI BIOCHIMICI DIFFERENZIALI ?
Paroxetina Sertralina ATTACCHI DI PANICO 5-HT + Ach Sertralina AGORAFOBIA 5-HT + DA 5-HT + Ach : L6, Molecole Anti-Panico e Respirazione Citalopram Paroxetina ANSIA ANTICIPATORIA 5-HT

58 MOLECOLE CON PROPRIETA’ ANTI-PANICO E SISTEMA RESPIRATORIO

59 SENSIBILITA’ ALLA CO2 E MOLECOLE ANTI-PANICO
Ipersensibilita’ Normosensibilita’ Molecole Anti-panico Sensibilita’ alla CO2 giorno 0 giorno 7 SENSIBILITA’ ALLA CO2: L3, Il Panico Indotto (Bertani et al 1997; Perna et al 1997)

60 PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI MODULATI DALLE MOLECOLE ANTI-PANICO
SISTEMA SEROTONINERGICO SISTEMA NORADRENERGICO SISTEMA GABAERGICO SISTEMA COLINERGICO

61 SISTEMA SEROTONINERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
Ipercapnia Utilizzazione 5-HT nel SNC Sistema 5-HT Risposta Ventilatoria alla CO2 Nuclei del rafe Chemocettori Respiratori 5-HT Motoneurone Frenico

62 SISTEMA NORADRENERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
Noradrenalina Risposta Ventilatoria alla CO2 Locus Coeruleus & Neuroni NA del tronco Chemocettori Respiratori

63 SISTEMA COLINERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
Acetilcolina Agonisti Muscatinici Chemocettori centrali SISTEMA GABAERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE Ipercapnia Funzionalita’ Sistema Recettoriale GABA

64 PANICO RESPIRATORIO: MODELLO INTEGRATO
CERVELLO EMOTIVO Controllo Emozionale (Amigdala/Sist.Limbico) CERVELLO OMEOSTATICO Controllo Involontario (Tronco Encefalico) CERVELLO RAZIONALE Controllo Volontario (Corteccia Cerebrale) RESPIRAZIONE Terapia Farmacologica Terapia Cognitivo- Comportamentale CERVELLO OMEOSTATICO, CERVELLO EMOTIVO, CERVELLO RAZIONALE : L1, Paura e Amigdala ATTACCO DI PANICO: L4, Principi Organizzatori; CI, Fenomeni Psicopatologici Terapia Cognitivo-Comportamentale: CI, Trattamento dei Disturbi d’Ansia: Linee Guida ATTACCHI DI PANICO Spontanei Cognitivi Emotivi