Cellule Staminali: Conoscenze pregresse.

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1 Cellule Staminali: Conoscenze pregresse

2 Definizione Le cellule staminali sono degli elementi cellulari “madre” da cui hanno origine altre cellule più mature. Una delle loro caratteristiche primarie è quella di essere cellule altamente indifferenziate. Con il termine “ indifferenziate” si indica l’assenza di caratteristiche morfologiche, antigeniche e funzionali che sono invece tipiche delle cellule mature o differenziate a cui le cellule staminali danno origine. Per essere definita staminale, una cellula deve quindi godere di : Autorinnovamento, Differenziamento e Potenza.

3 Autorinnovamento L’ Autorinnovamento è stato identificato per la prima volta nel 1963 durante studi sul midollo osseo, e rappresenta la capacità di tali cellule di compiere un numero illimitato di cicli replicativi mantenendo sempre il medesimo stadio differenziativo. Ciascuna cellula staminale realizza l’ autorinnovamento, o tramite la divisione asimmetrica obbligata, oppure mediante differenziamento stocastico ( una popolazione di cellule staminali si conserva poiché esiste un numero pressoché uguale di staminali che generano altre due staminali replicandosi, accanto a staminali che invece generano due cellule destinate a differenziarsi).

4 Differenziamento Il differenziamento cellulare dipende generalmente da cambiamenti nell’espressione genica. Normalmente da cellule staminali nascono sia nuove cellule staminali (Autorinnovamento) sia cellule capaci di dividersi rapidamente, ma probabilmente solo un numero finito di volte, che cominciano anche il processo di differenziamento: queste ultime costituiscono il cosiddetto compartimento di espansione del tessuto. Il differenziamento è il processo mediante il quale una cellula diventa diversa dalla sua progenitrice e dalle altre cellule figlie della stessa progenitrice. L’ultima parte del differenziamento, che si compie dopo che è cessata l’attività proliferativa, si definisce differenziamento terminale.

5 Divisione cellulare Per capire al meglio la “staminalità” di queste cellule bisogna comprendere la loro capacità di produrre cellule più specializzate, diverse da loro stesse. Le radici di questa eccezionale proprietà vanno ricercate nel processo di duplicazione cellulare: Divisione asimmetrica: le cellule normali seguono un ciclo cellulare che consiste in 5 fasi: la fase G1 dove il materiale cellulare si accresce, la fase S dove il DNA vieni duplicato, la fase G2 dove avvengono gli ultimi preparativi per la divisione cellulare. Infine c’è la fase mitotica (fase M) dove avviene la divisione cellulare. Alla fine della mitosi nascono due cellule figlie identiche alla cellula madre che le ha generate. Invece, le cellule staminali si riproducono sempre per divisione cellulare ma, anziché dare vita a due cellule identiche tra di loro danno vita a due cellule figlie diverse da loro. La divisione delle cellule staminali è detta divisione asimmetrica. La divisione asimmetrica consiste in diverse fasi: - il ciclo cellulare procede in modo analogo alle cellule normali nelle fasi G1, S e G2. All’inizio della fase mitotica avviene un processo diverso: la cellula anziché dividersi in due cellule figlie identiche, da vite a due cellule diverse tra loro. Una cellula figlia uguale alla cellula che l’ha generata e un’altra detta cellula di transito che inizia il processo di differenziazione.

6 A questo punto: La cellula figlia staminale prende il posto della cellula che l’ha generata. La cellula di transito inizia a migrare verso il luogo dove c’è bisogno di nuove cellule mature, e durante questo percorso effettua numerose divisioni. In questo modo: A partire da una singola cellula staminale si sono prodotte numerose cellule differenziate che hanno rinnovato i tessuti La cellula staminale figlia si è generata grazie ad una sola divisione cellulare rendendo così minima la possibilità di errori di copiatura del codice genetico. La sola divisione asimmetrica non dà la possibilità alle staminali di aumentare di numero. Per permettere alle staminali di aumentare o diminuire il loro numero il nostro organismo utilizza la divisione simmetrica. 2. La divisione simmetrica: in una divisione detta simmetrica le due cellule figlie sono uguali tra loro e sono, alternativamente, due staminali o due cellule chiamate di transito o “differenzianti”. Se il numero di questi due tipi di divisione simmetrica è uguale la quantità di staminali diventa costante, a prescindere da quante divisioni totali avvengono. Il meccanismo è vantaggioso rispetto alla divisione asimmetrica, perché è flessibile. Infatti, se delle staminali sono distrutte, i segnali che la loro morte rilascia nel tessuto fanno aumentare le divisioni che generano soltanto staminali (amplificazione) fino alla sostituzione di quelle distrutte. Poi le cellule tornano in stato di automantenimento.

7 Divisione cellulare Divisione simmetrica Divisione asimmetrica

8 Potenzialità delle cellule staminali
Abbiamo introdotto il concetto di differenziamento cellulare relativo alle cellule staminali. La progenie che una famiglia di cellule staminali può generare definisce la potenzialità di quella famiglia di cellule. In base a quest’ultima caratteristica, possiamo suddividere le cellule staminali in vari gruppi: Cellule Staminali Totipotenti Cellule Staminali Pluripotenti (Staminali Embrionali) Cellule Staminali Multipotenti (Staminali Somatiche) Cellule Pluripotenti Indotte

9 CELLULE STAMINALI TOTIPOTENTI
Totipotenza: la capacità di una singola cellula di dividersi e produrre tutte le cellule differenziate in un organismo, compresi i tessuti extraembrionali. Le cellule staminali totipotenti sono le spore (nei funghi) e gli Zigoti. In alcuni organismi, le cellule già differenziate possono ritrovare la totipotenza. Ad esempio nelle coltivazioni in vitro di tessuti vegetali. Nei mammiferi è conosciuta una singola cellula totipotente, denominata zigote; già fra la terza e la quarta divisione cellulare, le cellule iniziano a perdere la loro totipotenza. A questo punto avviene la formazione della morula , così chiamata perché l’uovo fecondato assume la forma di una piccola mora, composta all’incirca da sedici cellule.

10 CELLULE STAMINALI PLURIPOTENTI
Dopo la fecondazione, le cellule totipotenti danno origine alla blastocisti, una sfera di cellule. Le cellule superficiali daranno origine ai tessuti di supporto del feto, le cellule interne formeranno i tessuti del corpo. A differenza delle cellule totipotenti, queste cellule non sono in grado di originare un intero organismo ma soltanto i singoli tessuti. Questi tipi di cellule vengono dette pluripotenti.

11 CELLULE STAMINALI MULTIPOTENTI
La potenzialità di differenziarsi nei vari tipi o linee cellulari. Multipotenza: il potenziale di differenziarsi in un numero limitato di lignaggi cellulari; sono anche dette «cellule progenitrici». Un esempio di una cellula staminale multipotente è una cellula ematopoietica (una cellula staminale del sangue) la quale può svilupparsi in diversi tipi di cellule del sangue, ma non può svilupparsi in cellule cerebrali o altri tipi di cellule al di fuori dei tipi di cellule appartenenti al tessuto del sangue. Sono cellule considerate essere permanentemente impegnate ad una funzione tissutale specifica.

12 CELLULE STAMINALI PLURIPOTENTI INDOTTE
Nel 2006, in Giappone, alcuni ricercatori riuscirono a riprogrammare cellule adulte fino a farle regredire al loro stato di cellule pluripotenti, simili alle cellule embrionali. Questo nuovo tipo di staminali prese il nome di cellule pluripotenti indotte (iPS). La scoperta delle pluripotenti indotte aprì nuove strade alla ricerca sulle staminali. Un ulteriore passo fu compiuto nel 2010 quando, sempre con l’ausilio della riprogrammazione cellulare, si riuscì a convertire cellule di un tessuto in altre di un tessuto diverso.

13 Nicchia staminale Definizione: E' definita nicchia staminale una regione tessutale in cui è ricreato l'ambiente embrionale

14 ●Le cellule staminali si trovano nella nicchia emopoietica, nel midollo osseo. Le parte più vicina all’osso è costituita dalle cellule staminali vere e proprie, che non hanno caratteristiche definite e si dicono dormienti. Questo perché l’osso, distante dal sistema cardiovascolare, non riceve ossigeno per queste cellule. Queste cellule possono essere stimolate da tutto il corpo, perché servono appunto per riparare. Quando si risvegliano si moltiplicano, una cellula diventerà dormiente e una inizierà il suo compito. ●Il concetto di nicchia staminale ematopoietica fu proposto per la prima volta nel 1978 da Schofield per descrivere un sito specifico nei tessuti maturi in cui si trovano le cellule staminali e dove queste vanno incontro ad auto rinnovamento e differenziazione. Strutturalmente , la nicchia è formata da cellule di sostegno che forniscono un microambiente per le cellule staminali oltre che dalle molecole segnale emanate da tali cellule.

15 Cellule staminali embrionali
Le cellule staminali embrionali sono cellule indifferenziate, cioè hanno la capacità di produrre  tutte le tipologie cellulari di un individuo, assumendo in seguito le funzioni specifiche dei diversi tessuti e organi.

16 Cellule staminali fetali
Le cellule staminali fetali si trovano negli stadi tardivi dell'embrione e nel feto e sono le cellule che in utero provvedono all'accrescimento dei tessuti. Queste cellule presentano caratteristiche intermedie tra quelle delle staminali adulte ed embrionali. Infatti, hanno una proliferazione elevata come le staminali embrionali ma presentano un minore potenziale tumori genico . Inoltre, come le staminali adulte Il loro utilizzo non presenta problemi etici, in quanto per reperirle si possono utilizzare i feti abortiti spontaneamente.

17 Cellule staminali cordone ombelicale
Le cellule staminali del cordone ombelicale sono cellule indifferenziate  presenti nel sangue cordonale. Sono stati individuati diversi tipi di cellule staminali cordone ombelicale: Staminali cordonali simil-embrionali: Possono generare le cellule che compongono tutti i tessuti e gli organi di un individuo formato completamente ad esempio la pelle, il cuore, i polmoni ecc. Staminali cordonali ematopoietiche: Generano, differenziandosi, sia le cellule del midollo osseo che del sangue ( globuli rossi, linfociti) Staminali cordonali mesenchimali: Capaci di dare origine a tessuti adiposi, cartilaginei, ossei a cellule nervose e mesoderma viscerale. Staminali cordonali progenitrici endoteliali: In grado di originare le cellule dei vasi sanguigni.

18 Uso clinico delle Cellule Staminali
Le staminali sono cellule immature con una forte capacità proliferativa in grado di trasformarsi in numerosi tipi cellulari. È quindi possibile ottenere diversi tipi neuronali a partire da colture di cellule staminali. Si distinguono tre forme di utilizzo delle cellule staminali in campo medico: possono essere utilizzate direttamente a scopo terapeutico; possono essere utilizzate nella ricerca farmaceutica per effettuare il cosiddetto «drug screening» (ricerca di sostanze efficaci a fini terapeutici); possono essere usate come sistemi modello per studiare determinate malattie.

19 Il trapianto Dal midollo osseo e dal sangue le staminali possono essere selezionate ed estratte. Successivamente le cellule selezionate possono essere trasfuse direttamente ai pazienti per rigenerare ad esempio il midollo osseo, oppure, stimolate a trasformarsi in cellule mature appartenenti a un particolare organo o tessuto. Quando le cellule staminali reinfuse sono quelle del paziente stesso, il trapianto si definisce autologo. Si effettua necessariamente nelle patologie di origine genetica, accertando che siano compatibili. La probabilità che due soggetti non consanguinei siano compatibili è ca. 1/

20 Quando le cellule staminali provengono da un donatore, il trapianto si definisce allogenico o eterologo. Si dice intra-familiare quando il donatore è un componente della famiglia. La probabilità che due soggetti consanguinei siano compatibili è di ca. 1/4 tra fratelli-sorelle. Tale tipo di trapianto richiede l’esecuzione, prima del trapianto, di un processo di eliminazione del sistema immunitario del ricevente al fine di minimizzare i rischi di attacco immunitario delle cellule del ricevente verso le staminali trapiantate del donatore, processo che porterebbe al rigetto delle staminali trapiantate. Questo processo di eliminazione del sistema immune nel ricevente è definito come mieloablazione.

21 Patologie attualmente trattabili
In Italia, il Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali, con il Decreto del 18 Novembre 2009, ha pubblicato un elenco di patologie per il trattamento delle quali è consolidato l'uso di staminali ematopoietiche ed è opportuna la raccolta (e conservazione) delle cellule staminali del cordone ombelicale. L’uso autologo è eseguito nei casi di patologie non genetiche ed è consigliato come prima scelta nei seguenti casi:

22 Studi clinici e ricerche promettenti
I primi trattamenti con cellule staminali sono stati finalizzati a incentivare la rigenerazione del miocardio dopo un infarto. Nella maggior parte degli studi vengono applicate cellule staminali prelevate dal midollo spinale (per es. mediante iniezione nel miocardio). I risultati finora ottenuti indicano un miglioramento parziale della funzione di pompa del cuore e dell'irrorazione sanguigna del miocardio. Tuttavia non vi è ancora certezza sul fatto che le staminali applicate si differenzino effettivamente in cellule del miocardio.

23 Studi clinici e ricerche promettenti
Grazie al grande potenziale terapeutico, negli ultimi anni la ricerca sulle staminali è diventata un settore di forte richiamo. La maggior parte dei progetti si concentra tuttora sulla ricerca di base e fa ricorso principalmente alla sperimentazione animale. Se si escludono le terapie basate sulle cellule staminali emopoietiche, al momento nessun altro trattamento basato su queste cellule si è affermato nella pratica clinica.  Sulla scia degli sviluppi della ricerca medica sulle staminali, negli ultimi anni numerosi istituti hanno messo sul mercato terapie non testate basate sull'impiego di cellule staminali del proprio organismo con cui affermano di poter combattere svariate malattie. Riguardo all'efficacia di questi trattamenti, di solito molto costosi, non esistono prove scientifiche.

24 Terapie possibili nel futuro
In questi ultimi anni, i tentativi di terapia con cellule staminali adulte, prelevate dal midollo osseo, sono state effettuate nelle cliniche universitarie. Ciò significa che, a differenza della sperimentazione animale con le cellule staminali embrionali, le cellule staminali adulte sono, in parte, clinicamente testati. Le possibili terapie future riguarderanno in particolare: Potenziale cura delle malattie degenerative del sistema nervoso (morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, sclerosi multipla) Ricostruzione del midollo spinale danneggiato da traumi fisici Malattie muscolo-scheletriche Ricostruzione del tessuto cardiaco dopo infarto.

25 ETICA È moralmente lecito produrre e/o utilizzare embrioni umani viventi per la preparazione di cellule staminali? Sulla base di una corretta e completa analisi, l’embrione umano vivente è un soggetto umano con una ben definita identità, il quale incomincia da quel punto il suo sviluppo, tale che in nessuno stadio ulteriore può essere considerato come un semplice accumulo di cellule. Secondo la  Chiesa: embrione uguale vita e come «individuo umano» ha diritto alla sua propria vita e, perciò, ogni intervento che non sia a favore dello stesso embrione, si costituisce come lesione di tale diritto.

26                   Perché SI                    La blastocisti è solo un gruppo di cellule microscopiche che vengono considerate vitali. Si potranno curare moltissime malattie come il morbo di Alzheimer e i tumori. Le cellule staminali  adulte potrebbero dare risultati simili a quelle embrionali.

27 Perchè NO Le cellule embrionali possono provocare teratomi,ossia tumori embrionali. Le cellule staminali embrionali sono difficilmente controllabili nei loro processi di sviluppo. Le cellule staminali embrionali non si possono utilizzare per la ricerca perché dal momento della fecondazione, l'embrione è un individuo nuovo, dotato di un suo codice genetico, e quindi la legge lo tutela.

28 Storia delle staminali
Una data importante per la medicina rigenerativa è il 1909, quando lo scienziato russo-americano Alexander A. Maximov proponeva il termine di cellule staminali, studiando le cellule progenitrici ematopoietiche. Tuttavia, solo nel 1963 a cura dei ricercatori canadesi A. Ernest McCulloch e James Till  vi fu la prima descrizione quantitativa delle attività di auto-rinnovamento delle cellule trapiantate del midollo osseo nel topo. Un’applicazione importante per la ricerca sulle cellule staminali fu il trapianto di midollo osseo con staminali adulte che, nei primi anni del 1900, i medici provarono a somministrare ai pazienti con anemia e leucemia per via orale. Esperimenti di laboratorio alla fine dimostrarono che i topi con midollo alterato potevano essere curati con infusi del sangue di midollo prelevati da altri topi. Questo portò i medici a pensare che il trapianto di midollo osseo da un essere umano ad un altro (trapianto allogenico) era possibile. Tra i primi tentativi numerosi furono quelli effettuati in Francia alla fine degli anni ‘50 a seguito di un incidente nucleare. Trapianti di midollo nell’uomo su larga scala non furono comunque realizzati fino a quando nel 1958 il medico ricercatore francese Jean Dausset individuò il primo degli antigeni d’istocompatibilità umani, proteine che danno al sistema immunitario la capacità di determinare ciò che non appartiene al corpo e creare anticorpi. Per evitare il problema del rigetto, i primi trapianti di midollo furono effettuati tra gemelli, proprio perché tra loro vi è totale compatibilità immunitaria. Solo dopo studi approfonditi d’immunologia, un gruppo di medici eseguì, nel 1973, il primo trapianto tra persone senza rapporti di parentela.

29 Dal primo trapianto a oggi molte furono le scoperte nel campo della rigenerazione che portarono alla scoperta delle cellule staminali ematopoietiche nel cordone ombelicale umano e alla derivazione di cellule embrionali staminali di topo dalla massa cellulare interna ad opera degli scienziati Martin Evans, Matthew Kaufman, e Gail R. Martin che coniò il termine “cellule staminali embrionali”. Nel 1998, James Thompson dell’università di Wisconsin - Madison isolò le cellule staminali embrionali da blastocisti e sviluppò le prime linee di cellule staminali embrionali. Le blastocisti utilizzate per la ricerca sulle cellule staminali umane in genere provengono dalle tecniche di fecondazione in vitro (IVF) . Vi è però, in campo scientifico, una preoccupazione di ordine etico sulle ricerche che utilizzano cellule staminali embrionali. La soluzione sembrò arrivare dalla scoperta di cellule staminali pluripotenti indotte (IPS) realizzata nel 2005 dal  gruppo condotto da Shinya Yamanaka dell’università di Kyoto. Lo stesso gruppo, nel giugno 2007 ottenne con successo la riprogrammazione dei fibroblasti di topo in IPS, in grado di curare nei topi di laboratorio il morbo di Parkinson; questo fu citato come un grande avanzamento nel campo della ricerca sulle staminali, in quanto consente la possibilità di ottenere staminali pluripotenti senza sfruttare le staminali embrionali, il cui uso è ancora oggetto di controversie. Negli ultimi anni gli studi sulle iPS sono aumentati, grazie alla loro capacità unica di auto-rinnovarsi e di differenziarsi in qualsiasi altro tipo di cellula del corpo umano, una caratteristica preziosa per il futuro della medicina rigenerativa.

30 ASPETTATIVE Le ricerche sulle cellule staminali aprono nuovi orizzonti per la medicina, ma sollevano anche grande preoccupazione sulle possibili manipolazioni genetiche. La tecnologia genetica dovrebbe permettere all'umanità di compiere un balzo spettacolare nella cura o nella prevenzione delle più terribili malattie: Parkinson, Alzheimer, diabete, cancro, infarto al miocardo e numerose altre ancora. Buona parte delle ricerche in questo campo si concentrano sulle cosiddette "cellule staminali“. Le aspettative sono enormi, ma i primi frutti di queste ricerche sono attesi soltanto tra una ventina d'anni e, inoltre, bisognerà convincere un'opinione pubblica piuttosto scettica.

31 Le sperimentazioni sulle cellule staminali, come ogni altro aspetto della tecnologia genetica, sollevano anche grandi timori e preoccupazioni. Una conferma sia dei timori che delle aspettative è emersa anche dalle tavole rotonde (publifocus) organizzate negli ultimi mesi dal Centro per la valutazione delle scelte tecnologiche (TA-SWISS) Una cinquantina di persone, tra cui anche esperti di scienza ed etica, hanno preso parte ai 6 publifocus nei mesi di aprile e maggio. Un'occasione quindi per tastare il polso della popolazione su una tematica estremamente complessa e delicata.

32 “LA TESTA DICE SI, IL CUORE DICE NO”
Con questa frase i responsabili dei publifocus hanno voluto sintetizzare le indicazioni provenienti da questi "mini-sondaggi". Da un lato si nutrono infatti grandi speranze nei confronti di queste possibili applicazioni della medicina, dall'altro rimangono chiaramente numerose riserve di natura soprattutto etica. Le tavole rotonde hanno evidenziato 4 principali visioni da parte dei partecipanti: ottimismo nei confronti dei progressi della scienza rifiuto di principio di ogni manipolazione rassegnazione nei confronti dell'evoluzione scientifica accettazione condizionata al rispetto di regole ben precise.

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34 Liceo scientifico “Alfred Nobel” Classe III G- Torre Del Greco (NA)