Storia Diabete-Insulina

Presentazione sul tema: "Storia Diabete-Insulina"— Transcript della presentazione:

1 Storia Diabete-Insulina
Nel 1869, uno studente tedesco di medicina, Paul Langerhans, noto’ che il Pancreas conteneva due tipi ben distinti di cellule: uno costituito da cellule acinari e l’altro fatto di cellule ragguppate in “isole” ed ad ognuna penso’ che avesse una funzione L’evidenza diretta del coinvolgimento dell’insulina nel controllo del metabolismo dei glucidi venne nel 1889 quando Oskar Minkowski e Joseph von Mering mostrarono che cani pancreotomizzati esibivano una sindrome simile al diabete mellito dell’uomo. Il primo paziente a ricevere “l’estrattto” di pancreas prodotto dal Prof. Banting, fisiologo di Toronto, fu un ragazzo di 14 anni ( nel 1922) il quale era stato ricoverato in ospedale con un livello di glucosio plasmatico di 500 mg/dl e che produceva dai 3 ai 5 litri di urina al giorno. Banting nel 1923 poi prese il premio nobel per queste scoperte. L’insulina fu purificata e cristallizzata da Abel dopo pochi anni dalla sua scoperta e Sanger nel 1960 ne determino’ la sequenza aminoacidica.

2 FORME DI DIABETE MELLITO
Generale Diabete di Tipo 1 ( insulino dipendente) Diabete di Tipo 2 (non insulino dipendente) Specifico - Diabete presente in gioventu’ ma pienamente espresso allo stato adulto - Diabete ereditato dalla madre - Mutazione del gene che codifica l’insulina - Mutazione del gene che codifica il recettore dell’insulina Diabete secondario - a malattia pancreatica - endocrinopatie - soppressione immunitaria - sindromi genetiche (Es: Sindrome di Prader-Willi (ritardo mentale)) - terapia farmacologica

3 Diabete mellito tipo 1

4 SINTOMATOLOGIA DEL DIABETE
- POLIDIPSIA - POLIURIA, GLICOSURIA - POLIFAGIA, ASTENIA - PERDITA DI PESO - SECCHEZZA CUTANEA CON IRRITAZIONE SENSORIALE - ALTERATA PROPIOCEZIONE - VISTA OFFUSCATA Disturbi metabolici presenti nel diabete: 1) Iperglicemia Dovuta a superproduzione epatica di glucosio mediante glicogenolisi e neoglucogenesi e un diminuito deposito di glucosio nel tessuto muscolare e adiposo. 2) Iperlipidemia Dovuta a mobilizzazione dei depositi adiposi periferici con aumento plasmatico degli acidi grassi. Inibizione della lipasi con diminuita rimozione degli acidi grassi 3) Chetonemia Il fegato capta gli acidi grassi e li ossida ad acetilCoA che poi viene trasformato in corpo chetonico. La carenza di insulina non fa trasformare l'acetilCoA in acido grasso ma si trasforma in corpo chetonico. 4) Acidosi Dovuta ad aumento dei corpi chetonici. Sono escreti nelle urine insieme al K+. 5) Azoturia Si ha conversione di proteine in glucosio con produzione di urea e ammoniaca.

5 CONSEGUENZE DELLE ALTERAZIONI METABOLICHE
Nel corso degli anni si sviluppano: - Complicazioni a livello dei vasi sanguigni 1) Ipertensione Complicazioni a livello sia dei grandi vasi che dei piccoli vasi. Si ha una accelerata formazione di ateromi. La microangiopatia e’ una patologia caratteristica del diabete mellito e interessa particolarmente la retina e I reni. L’ipertensione correlata al progressivo danno renale. ACE inibitori sono efficaci nel trattamento di questa ipertensione 2) Neuropatia Neuropatia dovuta all’accumulo intracellulare di metaboliti osmoticamente attivi derivati dal metabolismo alterato del glucosio come il sorbitolo. TESTS DI DIAGNOSI DEL DIABETE MELLITO - Valutazone della glicemia in presenza dei sintomi in qualsiasi ora della giornata.Un valore di 200 mg/dl indica diabete mellito. - Valutazone della glicemia dopo almeno 8 ore di digiuno. Valori al di sopra di 126 mg/dl indica diabete mellito. - Test della tolleranza ad una somministrazione orale di glucosio (75 g). Se dopo due ore la glicemia ha un valore di 200 o superiore siamo in presenza di diabete mellito. - Test dell’ emoglobina A1c (HA1c). Questo test effettuato nel sangue mi indica la quantita’ media di glucosio durante i tre mesi prima del test.

6 Il glucosio e’ il principale stimolo alla secrezione di insulina
Il glucosio e’ il principale stimolo alla secrezione di insulina. E’ piu’ potente quando viene somministrato per bocca che quando somministrato per via endovenosa. La secrezione di insulina da parte del glucosio avviene in due fasi: - a breve termine dove c’e’ un picco di insulina nell’arco di 1-2 min - uno a lungo termine di maggiore durata

7 Ormoni gastrointestinali
(glucagon-like peptide 1, colecistokinina, vasoactive intestinal peptide, etc) Ormoni pancreatici (glucagone) Neurotrasmettitori autonomici Le isole del Langherans sono riccamente innervate sia dal sistema colinergico che adrenergico ( i recettori alfa 2 inibiscono la secrezione dell’insulina mentre i recettori beta 2 ne aumentano il rilascio).

8 FARMACOCINETICA - L’insulina circola nel sangue come monomero in forma libera. In condizioni di digiuno il pancreas secerne circa 40 microgrammi/ora nella vena porta per raggiungere una concentrazione plasmatica di insulina di 0.5 ng/ml. - L’emivita e’ di circa 5-6 min. - La degradazione avviene principalmente nel fegato e nel muscolo. - L’insulina e’ filtrata nei glomeruli renali ed e’ riassorbita nei tubuli oltre ad essere degradata dagli stessi. Quindi malfunzionamenti renali interferiscono con la velecita’ di eliminazione dell’insulina.

9 FEGATO Inibisce la produzione di glucosio Stimola l’assorbimento di glucosio

10 MUSCOLO Stimola l’assorbimento di glucosio, aminoacidi , acidi grassi e corpi chetonici Inibisce il flusso di precursori della gluconeogenesi verso il fegato (alanina, lattato, piruvato)

11 Trigliceride Acido grasso T. ADIPOSO
Stimola l’assorbimento di glucosio, trigliceridi e acidi grassi Inibisce il flusso di precursori della gluconeogenesi verso il fegato (acidi grassi non esterificati) Trigliceride Acido grasso

12 PREPARAZIONI DI INSULINA
Sono classificate a seconda della loro durata di azione: - Breve (sono soluzioni insulina-zinco cristallina sciolte in tampone a pH neutro) (LISPRO, ASPART, Glulisina). In queste insuline si evitano dei legami intramolecolari tra molecole di insulina. Esempio nella Lispro l’inversione della sequenza degli aminoacidi lisina e prolina porta alla formazione di dimeri di insulina e non di esameri come nell’insulina naturale. Di conseguenza questi dimeri saranno più facilmente assorbibili ed ecco che saranno assorbiti più velocemente. Una volta entrati in circolo la loro emivita è identica a quella dell’insulina umana. - Media (sospensioni con zinco e protamina) (Insulina NPH) - Lunga (sospensioni con zinco e protamina) (Insulina Glargina, Insulina Detemir) Effetti soppressivi sulle: • Molecole di adesione • E-selectin • MCP-1 • Nf-kB • NADPH oxidase • Plasma tissue factor • Matrix metalloproteinase • C-reactive protein • Serum amyloid A • Plasminogen activator inhibitor-1 Insulina Regulare Tempo di latenza 30–60 minuti Tempo di picco 50–120 minuti Durata di azione 5–8 hours Effetti sul sistema vascolare 1 Vasoldilatazione

13 Struttura molecolare delle insuline sintetiche

14 Lispro (Humalog®) Glulisine (Apidra®) Aspart (Novolog®)
Tempo di latenza 5–15 minutes Tempo di picco 30–90 minutes Durata di azione 3–5 hours Effetti sul sistema vascolare 1 Vasoldilatazione Glulisine (Apidra®) Tempo di latenza 5–15 minuti Tempo di picco 34–91 minuti Durata di azione 55–149 minuti Aspart (Novolog®) Tempo di latenza 5–15 minutes Tempo di picco 40–50 minutes Durata di azione 3–5 hours Non produce cambiamenti nel profilo lipidico, sulle apolipoproteine, fibrinogeno, plasminogen activator inhibitor-1, E-selectin, o omocysteine in paragone all’insulina regolare.

15 Ipoglicemizzanti orali
Metformin (1,1-dimethylbiguanide hydrochloride) is a hypoglycemic agent used extensively for the treatment of type 2 diabetes. Metformin is a biguanide agent, as are buformin and phenformin. The principal function of metformin is to reduce hepatic glucose production and to improve peripheral insulin sensitivity, thus ameliorating hyperglycemia. Metformin has also been shown to enhance glucose uptake in the muscles , while reducing levels of plasma triglycerides and nonesterified fatty acids. Metformin has been shown to activate AMPactivated protein kinase (AMPK) via an LKB1-dependent Mechanism. Metformin

16 SULFONILUREE Gruppo sulfonilureico comune alle sulfoniluree
1a Generazione Clorpropamide, Tolbutamide 2a Generazione Glibenclamide, Gliclazide, Glipizide, Gliquidone, 3a Generazione Glimepiride Clorpropamide Gliclazide Glimepiride

17 Meccanismo di azione Modello di secrezione dell’insulina. Nella figura A la cellula beta pancreatica è nello stato di riposo. A basse concentrazioni di glucosio extracellulare (< 3 mmol/l) i canali del potassio ATP dipendenti sono aperti e la loro attività stabilisce l’attività basale in uno stato di iperpolarizzazione con un livello di ±70 mV. Il diazossido apre i canali del potassio che iperpolarizza la cellula beta e inibisce la secrezione di insulina anche in presenza di glucosio. Nella figura B la cellula è nella fase attiva. Il metabolismo del glucosio porta alla chiusura del canale del potassio. Questo porta la membrana a depolarizzarsi, all’apertura dei canali del calcio voltaggio dipendenti ed ad un aumento del calcio citosolico che inizia l’esocitosi dell’insulina. Le sulfonilureee bloccano il canale del potassio ATP dipendente ed iniziano la stessa catena di eventi anche quando il glucosio è assente.

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19 Effetti delle sulfoniluree sull’Emoglobina A1c
JAMA. 2002;287(3): Glibenclamide e glimepiride, sono sulfoniluree a lunga durata di azione e I loro metaboliti sono escreti per via renale. Gliclazide e glipizide, sono sulfoniluree ad azione più breve e non hanno metaboliti attivi. Quest’ultime sono da preferire in soggetti anziani onde evitare ipoglicemia da sulfoniluree. MJA 2004; 180 (2): 84-85

20 Uso Sulfoniluree Metabolismo delle sulfoniluree
Il metabolismo delle sulfoniluree avviene a livello del fegato. Ne la gliburide ne la glipizide sono risultate presenti nel latte materno Uso Sulfoniluree Diabete di tipo 2 Diabete gestazionale (Glibenclamide, gliburide)

21 Peroxisome Proliferator Activated Receptors
retinoid X receptor (RXR)

22 Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR)
Gli agonisti del recettore PPAR sono di diversi tipi: - PPARgamma (rosiglitazone, pioglitazone, troglitazone) - PPAR alfa (fenofibrato, clofibrato) - PPAR alfa/gamma (Muraglitazar, Tesaglitazar, Ragaglitazar,Naveglitazar) - PPAR delta (In via di sviluppo) - PPAR alfa/delta/gamma (In via di sviluppo) Gli agonisti gamma del recettore PPAR sono dei farmaci che aumentano la sensibilità dei vari tessuti all’insulina. Interagiscono con i membri della famiglia dei PPAR gamma, i quali sono recettori nucleari coinvolti nella differenziazione degli adipociti. Un miglioramento del 50% della glicemia e’ visto gia’ dopo due settimane dal trattamento ed un effetto terapeutico stabile e’ osservato dopo 6-8 settimane di trattamento.

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24 In rosso vengono indicate le vie stimolate dai PPAR gamma nel tessuto adiposo bianco
L’attivazione dei recettori PPARgamma stimola l’ adipogenesi e la lipogenesi nel tessuto adiposo.

25 PPARgamma modulatori

26 Incretine 31 a.a 31 a.a 39 a.a

27 L’enzima DPP-4 rimuove due aminoacidi sia dal GIP che dal GLP-1 inattivandoli
Glicentin-related pancreatic peptide

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30 Pharmacol Rev. 2008 December ; 60(4): 470–512.
Hormone responses to oral glucose (75 g) in nondiabetic (green), glucose intolerant (blue), and newly diagnosed type 2 diabetic (red, T2DM) subjects within Baltimore Longitudinal Study of Aging: the impaired and diabetes subjects were matched for body mass index. These subjects were not taking any glucose-lowering medications. It is evident that glucose-mediated incretin secretion (GIP and GLP-1) is not deficient in newly diagnosed T2DM. Pharmacol Rev December ; 60(4): 470–512.

31 Effetti delle incretine sulla cellula beta pancreatica

32 Effetti delle incretine sulla cellula beta pancreatica

33 GLP1 Agonisti

34 Strutture chimiche dei DPP-4 Inibitori
A) Sitagliptina, B) Vildagliptina, C) Saxagliptina, D) Alogliptina

35 DPP-4 Inibitori

36 Meccanismo di azione DPP-4 Inibitori