Terapia elettrica: indicazioni e Linee Guida per il trattamento dello Scompenso Cardiaco e per la prevenzione della Morte Improvvisa La morte cardiaca.

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1 Terapia elettrica: indicazioni e Linee Guida per il trattamento dello Scompenso Cardiaco e per la prevenzione della Morte Improvvisa La morte cardiaca improvvisa e il ruolo del defibrillatore impiantabile: evidenze scientifiche e linee guida Diego Tarricone Milano, 24 Gennaio 2009 Laboratorio di Elettrostimolazione Unità Operativa di Cardiologia Ospedale San Paolo – Università degli Studi di Milano 1

2 MORTE IMPROVVISA Morte naturale di origine cardiaca inattesa e istantanea o entro 1 ora dalla insorgenza dei sintomi. E’ una delle principali cause di mortalità: 1/1000 abitanti/anno In Italia una “epidemia silenziosa” di circa casi/anno - 1 ogni 9 minuti Circa 156 casi/giorno (Dati ISTAT 2000) Attualmente, la definizione di MCI che viene generalmente accettata e “morte naturale secondaria a cause cardiache preceduta da un’improvvisa perdita di conoscenza entro un’ora dall’esordio della sintomatologia acuta; l’evento si può presentare anche in presenza di cardiopatia preesistente ma la tempistica e la modalità della morte sono inattese”

3 Morte Improvvisa vs Altre Cause di Morte
Dati Italia 43% 10,2% Dati ISTAT 2000

4 MCI-Aritmie Responsabili
Bradiaritmia 15-20% Dissociazione Elettromeccanica 5% La definizione di morte cardiaca improvvisa (MCI) e stata nel passato ed e tuttora materia di discussione; infatti, si considera spesso la MCI sinonimo di arresto cardiaco da fibrillazione ventricolare, che a sua volta e considerata un fenomeno puramente aritmico insorto in pieno benessere, senza cause precipitanti se non un’extrasistole o una tachicardia ventricolare sostenuta. Ma l’arresto cardiaco può anche essere l’evento finale di quadri clinici diversi (edema polmonare, shock cardiogeno, embolia polmonare, infarto miocardico, episodio cerebrovascolare, rottura di un aneurisma aortico ecc.) L’evento finale responsabile della MI è nel 90% dei casi (circa) un’aritmia Il ritmo registrato nei pz risuscitati da Arr. Card. extraospedaliero o nei pz deceduti improvvisamente durante registraz. Holter è una TVS/FV nel 75-80%, una bradiaritmia nel 15-20% e una dissociazione elettromeccanica nel 5% dei casi Tachiaritmia Ventricolare (TV/FV) 75-80%

5 Aritmie Fatali: Eziologia
80% Malattie Coronariche 5% Altre* 15% Cardiomiopatie L’eziologia della MCI sembra essere cosi distribuita: malattia coronarica acuta e cronica nel 75-80%, cardiomiopatia nel 10-15%, valvolare, infiammatoria ed infiltrativa nel 5-10% e cause molecolari e/o funzionali nel 5%. Heikki et al. N Engl J Med, Vol. 345, No. 20, 2001. Myerberg RJ. Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. P. 895 * ion-channel abnormalities, valvular or congenital heart disease, other causes

6 SOPRAVVIVENZA S O P R A V I E N Z % MINUTI TRASCORSI DALL’EVENTO 1 2 3
100 90 80 S O P R A V I E N Z % 70 60 50 40 30 Incidenza Il 26% dei casi POTREBBE essere rianimato se venisse defibrillato entro 8 minuti (ogni minuto la possibilità di sopravvivenza diminuisce del 10%) Soltanto il % arriva però in ospedale vivo e il 50% dei pazienti muore comunque prima di essere dimesso In totale POTREBBE sopravvivere il 12,5% (>7.000), ma in realtà solo il 2,5% (<1.400) viene dimesso vivo 20 10 MINUTI TRASCORSI DALL’EVENTO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

7 RUOLO DELL’ ICD Il defibrillatore automatico impiantabile (ICD), a oltre due decadi dalla sua prima applicazione clinica, è divenuto uno strumento terapeutico largamente accettato per il trattamento dei pazienti con tachicardie ventricolari (TV) sostenute e/o fibrillazioni ventricolari (FV) Numerosi studi hanno definitivamente dimostrato la superiorità del trattamento con ICD nei confronti dei farmaci antiaritmici, sia in prevenzione primaria che secondaria L’efficacia dell’ICD è stata più volte dimostrata in pz trattati al meglio con terapia medica, quindi il vantaggio della terapia elettrica deve essere considerato aggiuntivo Sviluppato negli anni ‘70 da Michel Mirowski, l’ICD entro nella pratica clinica a partire dal 1980.(2) Negli anni Indicazioni all’impianto di Defibrillatore automatico (ICD) nella prevenzione primaria della morte improvvisa in pazienti con Cardiomiopatia ischemica o dilatativa non ischemica. Negli anni successivi vennero condotti e pubblicati i primi studi sulla prevenzione “secondaria” della MCI in pazienti sopravvissuti ad arresto cardiaco o tachicardie ventricolari sostenute, che affermarono la superiorita dell’ICD rispetto all’amiodarone e ad altri farmaci antiaritmici nella prevenzione secondaria della MCI. I modelli di ICD attualmente disponibili sono in grado di riconoscere le tachiaritmie ventricolari con una sensibilità quasi del 100%, una specificità superiore al 90% e presentano un’efficacia nell’interruzione prossima al 100%. L’ICD si presenta quindi uno strumento efficace ed indispensabile nella lotta alla MCI a fronte di un rischio operatorio molto basso, sovrapponibile a quello di un impianto di pacemaker. Pertanto, attualmente il quesito non e se l’ICD sia in grado di ridurre l’incidenza di morte improvvisa, ma se questa riduzione sia clinicamente rilevante e sostenibile nell’ottica del costo/beneficio. L’identificazione delle categorie di pazienti a maggior rischio di morte improvvisa appare quindi necessaria per ottimizzare il rapporto costo/beneficio della terapia con defibrillatore impiantabile.

8 Prevenzione Secondaria di morte improvvisa
Prevenzione della morte improvvisa in pazienti con storia già nota di FV resuscitata, TV Sincopale o TV associata a disfunzione VS La prevenzione secondaria riguarda i soggetti che hanno avuto un episodio di arresto cardiaco da Fibrillazione Ventricolare (FV) o un episodio di Tachicardia Ventricolare Sostenuta (TVS) o sintomi gravi verosimilmente legati ad una Tachiaritmia Ventricolare (TaV) ancorche non documentata. Accanto alla tradizionale categoria dei sopravvissuti ad arresto cardiaco, vengono quindi considerati, quali potenziali candidati all’impianto di un ICD in prevenzione secondaria, anche i pazienti con TVS documentata o con sintomi gravi ( sincope) verosimilmente legati a TaV o in presenza di cardiopatia strutturale. Nei soggetti resuscitati da arresto cardiaco o con TV sintomatiche e/o con cardiopatia strutturale, l’impianto di un defibrillatore riduce la mortalita totale ed improvvisa del 20-31% e del 33-59% rispettivamente. Sopravissuti MCI/TV: AVID/CASH/CIDS + Metanalisi SAECG anormale: CABG

9 Trials Clinici Randomizzati
Terapia con ICD per la prevenzione secondaria della MI Mortality (%) Trial N Age (yrs) Mean LVEF (%) Follow-up (mos) Control Therapy Control ICD P AVID 1016 65 ± 10 35 18 ± 12 Amiodarone or sotalol 24.0 15.8 .02 CIDS 659 64 ± 9 34 36 Amiodarone 29.6 25.3 .14 CASH 288 58 ± 11 45 57 ± 34 Amiodarone or metoprolol 44.4 36.4 .08 AVID ICD vs Amiodarone / Sotalolo Pts sopravissuti a FV, TVS Sincopale o TVS con FE  40% CIDS ICD vs Amiodarone Pts sopravissuti a FV, TVS o sincope CASH ICD vs Amiodarone / Metoprololo Pts sopravissuti ad arresto cardiaco secondario ad aritmia ventricolare Abbreviations: AVID = Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillator; CABG Patch = Coronary Artery Bypass Graft Patch Trial; CASH = Cardiac Arrest Study Hamburg; CAT = Cardiomyopathy Trial; CIDS = Canadian Implantable Defibrillator Study; DEFINITE = Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation study; EP = electrophysiologic; LVEF = left ventricular ejection fraction; MADIT = Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial; MUSTT = Multicenter Unsustained Tachycardia; SCD-HeFT = Sudden Cardiac Death-Heart Failure. References: DiMarco JP. Implantable cardioverter-defibrillators. N Engl J Med. 2003;349: Accessed from: Young JB. Sudden cardiac death in heart failure: Managing the “wild card" of cardiovascular disease Accessed from: AVID Pts sopravvissuti a FV, TVS Sincopale o TVS con FE  40% CIDS Pts sopravvissuti a FV, TVS o sincope CASH Pts sopravvissuti ad arresto cardiaco secondario ad aritmia ventricolare Adattata da: DiMarco JP. N Engl J Med. 2003;349: Young JB. Sudden cardiac death in heart failure.

10 Riduzione di Mortalità
CASH -31% a 3 anni AVID -23% (ns) AVID Invest. NEnglJMed 1997;337: Kuck KH et al. Circulation 2000;102: CIDS -20% (ns) Connolly SJ, et al. Circulation 2000;101:

11 Connolly SJ et al. Eur Heart J 2000;21:2071-2078
Pz con FE < 35% traggono il maggior beneficio dall’ICD Connolly SJ et al. Eur Heart J 2000;21:

12 Morte Improvvisa Prevenzione Secondaria
Moss AJ Circulation 2005; 111: L’ICD è superiore alla migliore terapia medica per la prevenzione della morte improvvisa in pazienti con FV, TVS Sincopale e TVS associata a disfunzione VS

13 ICD in prevenzione secondaria
Classe I Pazienti con Arresto Cardiaco Resuscitato (ACR) dovuto a Fibrillazione Ventricolare (FV) o Tachicardia Ventricolare (TV) non dovuti a cause contingenti, o reversibili, ma potenzialmente recidivanti (Livello di evidenza A) Tachicardia Ventricolare Sostenuta in presenza di cardiopatia strutturale (Livello di evidenza B) Sincope di origine non determinata in soggetto con inducibilità allo studio elettrofisiologico di TV ad alto impatto emodinamico o di FV (Livello di evidenza B) Sincope ricorrente di origine non determinata in soggetto con cardiopatia strutturale ed inducibilità di TV sostenuta allo studio elettrofisiologico (Livello di evidenza C) Sincope di origine non determinata in soggetto con cardiopatia strutturale e FE depressa (≤35%) (Livello di evidenza C) Nei soggetti resuscitati da arresto cardiaco o con TV sintomatiche e/o con cardiopatia strutturale, l’impianto di un defibrillatore riduce la mortalita totale ed improvvisa del 20-31% e del 33-59% rispettivamente. In questa tipologia di pazienti, dopo un’attenta e completa valutazione, volta anche ad individuare e rimuovere eventuali fattori contingenti alla base dell’aritmia di presentazione, l’impianto di un ICD e unanimemente raccomandato (Classe I, livello di evidenza A). Nei soggetti con TVS pur apparentemente stabile, ma in presenza di cardiopatia strutturale, l’impianto di un ICD e raccomandato (Classe I, livello di evidenza B), in considerazione dell’abituale scarsa efficacia delle alternative terapeutiche (farmaci, ablazione) e della prognosi “pesante” che grava su questi pazienti. La sincope rappresenta uno dei possibili corrispettivi clinici delle TV e pertanto l’impianto di un ICD nei soggetti con sincope può rappresentare un’appropriata opzione terapeutica al completamento di un iter diagnostico complesso e spesso invasivo, completo (cardiologica e non cardiologica) e condotto secondo le regole della buona pratica clinica. La forza della raccomandazione e, ovviamente, proporzionale alla probabilità che la sincope sia secondaria ad un evento aritmico ventricolare, dopo che un iter diagnostico completo ed esaustivo non ha consentito di inquadrare con certezza l’episodio sincopale. Pertanto, l’impianto di un ICD e fortemente raccomandato nei soggetti con sincope di origine non determinata dopo un iter diagnostico completo e condotto secondo le regole della buona pratica clinica nei soggetti con inducibilità allo Studio Elettrofisiologico Endocavitario (SEF) di una FV o di una TV ad alto impatto emodinamico (Classe I, livello di evidenza B) o con cardiopatia strutturale ed inducibilità di TVS allo SEF (Classe I, livello di evidenza C) o con cardiopatia strutturale e frazione di eiezione (FE) depressa (<35%).

14 ICD in prevenzione secondaria
Classe II Pazienti con Arresto Cardiaco Resuscitato (ACR) dovuto a Fibrillazione Ventricolare (FV) o Tachicardia Ventricolare (TV), dovuto a cause contingenti e/o reversibili, ma non efficacemente eliminabili o potenzialmente recidivanti (Livello di evidenza C) Tachicardia Ventricolare (TV) sostenuta in assenza di cardiopatia strutturale, se non trattabile con altri mezzi (Livello di evidenza C) Sincope di origine non determinata in soggetto con cardiopatia strutturale e FE moderatamente depressa (35-40%) (Livello di evidenza C) si ritiene che vadano esclusi dall’impianto di un ICD soltanto i pazienti in cui l’aritmia di presentazione sia dovuta a cause contingenti reversibili e/o efficacemente correggibili mentre, in presenza di cause contingenti e reversibili ma non efficacemente eliminabili o potenzialmente recidivanti, l’opportunita dell’impianto di un ICD va pure considerata. (Classe II). In presenza di una TVS in soggetti senza cardiopatia strutturale, l’impianto di un ICD va considerato se l’aritmia, nel singolo caso, non e, per qualsiasi motivo, trattabile con altri mezzi (Classe II, livello di evidenza C). Nei soggetti invece con sincope di natura non determinata, dopo un iter diagnostico completo e condotto secondo le regole della buona pratica clinica e con cardiopatia strutturale ed FE solo moderatamente depressa, l’impianto di ICD va valutato caso per caso (Classe II, livellodi evidenza C).

15 Prevenzione Primaria di morte improvvisa
Pz che non hanno ancora presentato episodi spontanei di aritmie ventricolari sostenute (TVS, FV, TdP) ma che, sulla base di una valutazione clinico/strumentale, sono considerati ad alto rischio di Morte Improvvisa La prevenzione della morte improvvisa viene considerata “primaria” nei pazienti senza storia di aritmie ventricolari sostenute e/o di fibrillazione ventricolare che sono ad alto rischio di sviluppare aritmie ventricolari minacciose Post-IMA e Ridotta funzionalità VS: MADIT/MUSTT/MADIT II HF e Ridotta funzionalità VS: Amiovirt, CAT, Definite, SCD-HeFT

16 Trials Clinici Randomizzati
Terapia con ICD per la prevenzione primaria della MCI Mortality (%) Trial N Age (yrs) Mean LVEF (%) Follow-up (mos) Control Therapy Control ICD P MADIT (1996) 196 63 ± 9 26 27 Conventional 38.6 15.7 .009 MUSTT (1999) 704 67 ± 12 30 39 No EP-guided therapy 48 24 .06 MADIT II (2002) 1232 64 ± 10 23 20 Optimal Medical Therapy 19.8 14.2 .007 DEFINITE (2004) 458 58 21 29.0±14.4 14.1 7.9 .08 SCD-HeFT (2005) 2521 60.1 25 45.5 36.1 28.9 Dopo i primi studi sulla prevenzione secondaria, sono stati pubblicati tre importanti trial sulla prevenzione primaria della MCI in pazienti con cardiopatia ischemica e disfunzione ventricolare sinistra: lo studio MADIT nel 1996, lo studio MUSTT nel 1999 e lo studio MADIT II nel 2002. Gli studi MADIT e MUSTT hanno dimostrato la superiorità dell’ICD nei pazienti con cardiopatia ischemica, frazione d’eiezione moderatamente depressa, (FE <35% nel MADIT, <40% nel MUSTT), tachicardia ventricolare non sostenuta all’Holter ed inducibilità di aritmie ventricolari sostenute allo studio elettrofisiologico. L’azione efficace dell’ICD e risultata sovrapponibile nei due studi. Questi lavori hanno, di fatto, validato l’opportunita di un approccio a piu fasi (all’inizio non invasivo e poi invasivo con studio elettrofisiologico) per l’identificazione dei sottogruppi di pazienti a rischio piu elevato. Le sottoanalisi del MUSTT hanno evidenziato che nei pazienti con frazione <30% il valore additivo prognostico dello studio elettrofisiologico (SEF) è scarso, statisticamente non significativo e sicuramente inferiore rispetto ai pazienti con frazione d’eiezione compresa tra 30% e 40%. Degna di nota e l’osservazione che la mortalità totale dei pazienti con FE ≤30%, indipendentemente dall’inducibilita al SEF, era superiore a quella dei pazienti con FE >30%; comunque il rischio di morte aritmica o di arresto cardiaco era simile nel gruppo di pazienti con FE ≤30% e non indicibilità al SEF e nel gruppo con FE >30% ed inducibilità al SEF. Una sottoanalisi del MADIT ha successivamente dimostrato che l’ICD nei pazienti con FE compresa tra 26-35% non presentava un miglioramento della sopravvivenza al contrario del sottogruppo di pazienti con FE<26%. In seguito a questi primi studi e stato condotto e pubblicato lo studio MADIT II che ha dimostrato che nello stato post-infartuale con frazione d’eiezione <30%, indipendentemente dalla presenza di aritmie ventricolari spontanee o inducibili, l’impianto di ICD in prevenzione primaria determinava una riduzione della mortalita globale del 31% (nel MADIT I la riduzione della mortalità era stata del 54%); tale effetto era particolarmente marcato nei pazienti con infarto miocardico non recente. I pazienti arruolati in questi studi presentavano frequentemente uno scompenso cardiaco sintomatico (circa 2/3 in classe NYHA 2-3, nel MADIT II un 5% in classe NYHA IV); si tratta quindi di una sotto-popolazione di pazienti con cardiopatia ischemica in stadio avanzato caratterizzato non solo da disfunzione ventricolare sinistra ma spesso anche da scompenso cardiaco. Inoltre, nello studio MADIT II, l’ICD non sembra conferire alcun beneficio sulla mortalita nei primi 9 mesi dalla randomizzazione: una possibile spiegazione potrebbe riguardare la terapia s-bloccante che e stata somministrata piu frequentemente nella popolazione arruolata nel MADIT II rispetto a quella del MADIT I. Inoltre, in quest’ultimo studio il sottogruppo randomizzato all’ICD assumeva piu b-bloccanti rispetto al gruppo di controllo. Nel 2004 e stato pubblicato lo studio DEFINITE che ha arruolato pazienti con cardiomiopatia dilatativa, frazione d’eiezione <35% ed aritmie ventricolari non sostenute (TV o extrasistoli frequenti) e randomizzato ad impianto di defibrillatore o trattamento convenzionale ottimizzato con ACE-inibitori e beta-bloccanti. Nei pazienti arruolati la frazione di eiezione media e risultata del 21%, con una durata di malattia media di 2.8 anni al momento dell’arruolamento. Il protocollo dello studio prevedeva l’interruzione dopo la morte di 56 pazienti; 40 eventi sono stati registrati nel gruppo trattato con farmaci e 28 nel gruppo ICD (p=0,06). Tuttavia, anche in questo studio solo un terzo dei decessi è stato improvviso e non si e raggiunta la significatività statistica per la riduzione della mortalita globale (34%) a fronte di una riduzione significativa della morte improvvisa del 74% (p<0,05) nel braccio trattato con ICD. Accanto a questi risultati si pone lo studio SCD-HeFT pubblicato nel 2005 che ha arruolato una popolazione di 2521 pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA II (70%) e III (30%), da cardiopatia ischemica e cardiomiopatia dilatativa non-ischemica con uguale frequenza, con frazione d’eiezione <35% e li ha seguiti in un follow-up sufficientemente lungo (mediana 45,5 mesi) assegnandoli in tre braccia di trattamento: ICD, amiodarone e terapia medica ottimizzata. La durata media dei sintomi di scompenso cardiaco all’arruolamento era di 2,5 anni. L’ICD si e dimostrato in grado di ridurre significativamente la mortalità rispetto alla terapia convenzionale (del 23% a 5 anni, p=0,007), mentre la mortalità nel gruppo in terapia con amiodarone è risultata sovrapponibile al gruppo di pazienti in terapia ottimizzata. Inoltre, si deve sottolineare che la riduzione di mortalità nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa era sovrapponibile a quella dei pazienti con cardiopatia ischemica. Un altro dato sicuramente importante che emerge dallo SCD-HeFT è che l’efficacia maggiore dell’ICD pare esserci per I pazienti in classe NYHA II rispetto alla classe NYHA III in cui l’ICD sembra avere un effetto neutro; questo dato sembra in controtendenza con i dati dello studio MADIT II dove il beneficio dell’ICD era simile nelle diverse classi NYHA e con i dati dello studio DEFINITE dove i pazienti in classe NYHA III ne sembravano beneficiare maggiormente. Inoltre, l’amiodarone che sembra non avere benefici in classe NYHA II sembra ridurre la sopravvivenza nei pazienti in classe NYHA III rispetto ai pazienti in terapia medica. Abbreviations: AVID = Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillator; CABG Patch = Coronary Artery Bypass Graft Patch Trial; CASH = Cardiac Arrest Study Hamburg; CAT = Cardiomyopathy Trial; CIDS = Canadian Implantable Defibrillator Study; DEFINITE = Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation study; EP = electrophysiologic; LVEF = left ventricular ejection fraction; MADIT = Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial; MUSTT = Multicenter Unsustained Tachycardia; SCD-HeFT = Sudden Cardiac Death-Heart Failure. References: DiMarco JP. Implantable cardioverter-defibrillators. N Engl J Med. 2003;349: Accessed from: Kadish A, et.al. Prophylactic Defibrillator Implantation in Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. N Engl J Med 2004;350: Young JB. Sudden cardiac death in heart failure: Managing the “wild card" of cardiovascular disease Accessed from: Adattata da: DiMarco JP. N Engl J Med. 2003;349: Kadish A, et.al. N Engl J Med 2004;350: Young JB. Sudden cardiac death in heart failure.

17 MADIT/MUSTT/MADIT-II Study Comparison
Inclusion Criteria MADIT1 (196 patients) MUSTT2 (704 patients) MADIT II3 (1232 patients) CAD/Post-MI  LV Dysfunction (<35%) (<40%) (<30%) NSVT Inducible VT on EPS Inducible, non-suppressible VT on EPS 1 Moss AJ. N Engl J Med. 1996;335: 2 Buxton AE. N Engl J Med. 1999;341: 3 Moss AJ. N Engl J Med. 2002; 346:

18 MADIT/MUSTT/MADIT-II Study Comparison
Data MADIT1 (196 patients) MUSTT2 (704 patients) MADIT II3 (1232 patients) Annual Mortality 38,6 % 61 % (EP guided drug therapy) 19,8 % Results 54% RRR ICD vs Conv Th. (anti.arrhythmic ) 60% RRR ICD vs Conv Th. 31% RRR ICD vs Placebo

19 Risultati sopravvivenza MADIT
1.0 0.8 Defibrillator 0.6 P-value = 0.009 Probability of survival Conventional therapy 0.4 0.2 Criteri di inclusione IMA > 3 settimane LVEF < 35% VT non sostenute asintomatiche VT inducibili durante SEF Classe NYHA I,II,III MADIT I was the first major primary prevention study using ICD therapy; this study showed a 54% statistically significant reduction in mortality with ICD therapy compared to conventional therapy. In the conventional therapy arm, the majority of patients were taking Amiodarone (74%). Thus, MADIT I should be viewed as a comparison of ICD therapy and AAD therapy. Major inclusion criteria for this trial were: post-MI; LVEF  35%; asymptomatic, spontaneous ventricular tachyarrhythmias; inducible, non-suppressible, sustained ventricular tachyarrhythmias. Interestingly, MADIT I was actually published before AVID, the most important ICD study in the secondary prevention of SCA. 0.0 1 2 3 4 5 Year No. of patients Defibrillator Conventional therapy Moss AJ. N Engl J Med. 1996;335:

20 MADIT: ICD riduce significativamente mortalità totale e aritmica
75% 54% L’impianto di un ICD come terapia di profilassi riduce la mortalità totale del 54% e la mortalità per cause aritmiche del 75% rispetto alla sola terapia medica Reduction in Overall Death Reduction in Arrhythmic Death Moss AJ. N Engl J Med. 1996;335:

21 Risultati sopravvivenza MADIT-II
1.0 Beneficio sulla sopravvivenza > 9 mesi 0.9 Defibrillator 0.8 Probability of Survival 0.7 Conventional P = 0.007 0.6 The MADIT II study was recently published in the NEJM and is the most important primary prevention study to date. By examining the Kaplan-Meier survival curves, we note that the ICD benefit began after approximately one year. Importantly, as demonstrated by the widening of the curves over time, the ICD benefit appears to increase over time. In an important recent analysis, Dr. Moss announced that there was a 40% cumulative probability of appropriate ICD therapy (ATP or shock) for VT or VF during the 4-year follow-up after ICD implantation. This finding clearly shows the improving cost-effectiveness of ICD therapy with longer follow-up periods.[i] [i] Moss, Arthur. MADIT I and MADIT II. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. Vol. 14, No. 9, September 2003 Criteri di inclusione (1232 pts) IMA > 4 settimane LVEF < 30% > 21 anni; nessun limite superiore di età Non richiesta in anamnesi storia di aritmie ventricolari (TVns or SEF) 0.0 1 2 3 4 Year No. At Risk Defibrillator (0.91) 274 (0.94) 110 (0.78) 9 Conventional (0.90) 170 (0.78) 65 (0.69) 3 Moss AJ. N Engl J Med. 2002;346:877-83

22 Relazione temporale tra IMA e ICD Beneficio nel MADIT-II Trial
% Mortality for Each Time Period Inoltre, nello studio MADIT II, l’ICD non sembra conferire alcun beneficio sulla mortalita nei primi 9 mesi dalla randomizzazione: una possibile spiegazione potrebbe riguardare la terapia b-bloccante che è stata somministrata piu frequentemente nella popolazione arruolata nel MADIT II rispetto a quella del MADIT I. Inoltre, in quest’ultimo studio il sottogruppo randomizzato all’ICD assumeva piu b-bloccanti rispetto al gruppo di controllo. These results come from the MADIT-II study. Mortality risk in contemporary post- MI pts with EF < 30% tends to increase as a function of time from last MI. Correspondingly, survival benefit from the ICD increases significantly with time, up to 15 years following MI. These results show the mortality results for each time period studied. They are not cumulative mortality rates. Time from MI (n = 300) (n = 283) (n = 284) (n = 292) Hazard Ratio .98 (p = 0.92) 0.52 (p = 0.07) 0.50 (p = 0.02) 0.62 (p = 0.09) Wilber, D. Circulation. 2004;109:

23 Trials Prevenzione Primaria MCI con ICD
Nello studio di prevenzione primaria CABG-Patch, pubblicato nel 1997, vennero arruolati e randomizzati all’impianto o meno di ICD, pazienti con cardiopatia ischemica in presenza o meno di pregresso infarto con disfunzione ventricolare sinistra e presenza di potenziali tardivi all’ECG in programma di intervento di rivascolarizzazione chirurgica. Lo studio venne terminato prematuramente per una neutralità dei risultati tra i due bracci. Nei limiti dello studio e da segnalare come la determinazione della frazione di eiezione fosse eseguita prima dell’intervento di by-pass aorto-coronarico, non considerando quindi l’eventuale miglioramento della funzione ventricolare dopo l’intervento e la modifica del substrato per il rischio aritmico.

24 Hohnloser S et al N Engl J Med 2004;351:2481-2488
mean follow-up 2.5 yrs Criteri di inclusione Recente IMA (6-40 gg) LVEF < 35%  HRV (SDNN  70 ms o 24 h mean RR  750 msec) Hohnloser S et al N Engl J Med 2004;351:

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26 Morte Improvvisa Prevenzione Primaria
L’ICD è la migliore opzione terapeutica per la prevenzione primaria della MCI in pz con pregresso infarto e disfunzione VS L’ICD non riduce la mortalità in pz ad alto rischio con IM recente (< 1 mese) e pertanto non dovrebbe essere impiantato in questi pz per la prevenzione primaria della MCI In sintesi, numerosi studipubblicati nell’ultimo decennio hanno dimostrato un ruolo importante per l’ICD nel migliorare la sopravvivenza dei pazienti con cardiopatia ischemica e disfunzione ventricolare sinistra con i benefici maggiori in quei sottogruppi di pazienti che presentavano dei marker di rischio aritmico (e.g. aritmie ventricolari spontanee ed inducibili) al di la del solo dato della frazione di eiezione. L’ICD nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa non ischemica e scompenso cardiaco sintomatico sembra portare un beneficio sulla sopravvivenza similare a quello dei pazienti con eziologia ischemica, ma i dati finora a disposizione necessitano di ulteriori conferme.

27 Riduzione di Mortalità terapia con ICD
75% 76% 61% 54% 55% % Mortality Reduction w/ ICD Rx 31% Le riduzioni di mortalità con ICD nei trials di prevenzione primaria sono uguali o maggiori di quelle dei trials in prevenzione secondaria 1 2 3, 4 27 months 39 months 20 months 59% This slide compares the mortality benefits in the primary prevention trials with those in the secondary prevention trials. Intuitively, one would think that patients who have had a cardiac arrest or spontaneous, sustained ventricular arrhythmias would have more impressive mortality benefits than those who have not had a sustained ventricular arrhythmia event or SCA event. However, this has not been the case as shown in the slide above. MADIT-II and AVID had similar mortality benefits. The AVID study was the most important and largest secondary prevention study of ICD therapy. 56% % Mortality Reduction w/ ICD Rx 1 Moss AJ. N Engl J Med. 1996;335: 2 Buxton AE. N Engl J Med. 1999;341: 3 Moss AJ. N Engl J Med. 2002;346:877-83 4 Moss AJ. Presented before ACC 51st Annual Scientific Sessions, Late Breaking Clinical Trials, March 19, 2002. 5 The AVID Investigators. N Engl J Med. 1997;337: 6 Kuck K. Circ. 2000;102: 7 Connolly S. Circ. 2000:101: 31% 33% 28% 20% 5 6 7 3 Years 3 Years 3 Years

28 AMIOVIRT / CAT / DEFINITE /SCD-HeFT Confronto criteri di studio
Inclusion Criteria AMIOVIRT (103 pts) CAT (104 pts) DEFINITE (458 pts) SCD_HeFT (2521 pts) NYHA class I/II  Only class II class III LV Dysfunction (<35%) (<30%) NSVT Cardiomyopathy Idiopathic Idiopathic and Ischemic

29 AMIOVIRT / CAT / DEFINITE /SCD-HeFT Confronto studi
Data AMIOVIRT (103 pts) CAT (104 pts) DEFINITE (458 pts) SCD_HeFT (2521 pts) Annual Mortality 6,5 % 5,6 % 6,9 % 7,2 % Results No difference ICD tends to reduce mortality (34% RRR, p 0.06) 23% RRR ICD vs Placebo

30 Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT): Disegno
Rispetto al placebo, l’amiodarone o l’ICD riusciranno a migliorare la sopravvivenza nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (NYHA II/III) con LVEF < 35%? Studio randomizzato, in doppio cieco (per farmaci), con controllo di placebo e multicentro N = con trattamento ottimale (ACE-inibitori, β-betabloccanti, diuretici) Placebo (n=847) contro amiodarone (n=845) contro impianto di VVI-ICD (n=829) Follow-up: 40 mesi in media

31 Mortalità per ogni causa
Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:

32 SCD-HeFT: Conclusioni
Pazienti con Scompenso Cardiaco in classe NYHA II (70%) o III (30%) e con disfunzione sistolica (FE <35%), hanno una mortalità annua per ogni causa del 7.2% (calcolata su 5 anni). Un ICD VVIR la riduce del 23% a 5 anni Efficacia maggiore per Classe NYHA II vs III La riduzione di mortalità in CMD non ischemica è sovrapponibile a quella nelle CMD ischemica L’amiodarone non ha alcun effetto sulla mortalità

33 ICD in prevenzione primaria
I dati sul ruolo dell’ ICD in pazienti con CMD non-ischemica sono limitati. Una meta-analisi di trials che includevano solo pz con CMD non-ischemica ha mostrato una riduzione di mortalità del 25% nel gruppo di pz con ICD (p=0.003). Questi risultati suggeriscono che l’ eziologia della HF non giustifica un differente approccio per la prevenzione primaria della MCI Dickstein et al. Eur Heart J. 2008

34 ICD in prevenzione primaria
Cardiomiopatia ischemica Classe I Pazienti con LVEF  30% post-IMA (almeno 40 giorni dall’IMA e 3 mesi da rivascolarizzazione) NYHA II-III terapia medica ottimizzata (livello evidenza A) Classe I Pazienti con LVEF  40% post-IMA TV non sostenuta TV sostenute inducibili al SEF (livello evidenza B)

35 ICD in prevenzione primaria
Cardiomiopatia ischemica Classe II Pazienti con LVEF tra 31 e 35% post-IMA (almeno 40 giorni dall’IMA e 3 mesi da rivascolarizzazione) NYHA II-III terapia medica ottimizzata (livello evidenza B) Classe II Pazienti con LVEF  30% post-IMA (almeno 40 giorni dall’IMA e 3 mesi da rivascolarizzazione) NYHA I terapia medica ottimizzata (livello evidenza C)

36 ICD in prevenzione primaria
Cardiomiopatia dilatativa non ischemica Classe I Pazienti con LVEF  30% (disfunzione VS persistente > 6-9 mesi dall’ esordio clinico) NYHA II-III terapia medica ottimizzata (livello evidenza B) Classe II Pazienti con LVEF tra 31 e 35% (disfunzione VS persistente > 6-9 mesi dall’ esordio clinico) NYHA II-III terapia medica ottimizzata (livello evidenza B)

37 Relazione tra MCI e HF Pazienti con HF hanno un rischio di MI superiore di 6-9 volte rispetto alla popolazione generale Col progredire dello scompenso, l’ insufficienza di pompa (piuttosto che la MCI) diventa relativamente più probabile come causa di morte To the Speaker: The second bullet, “As HF progresses, pump failure (rather than SCA) becomes relatively more likely as the cause of death,” is amplified on the next slide, and can be explained to the audience. References: Heart Disease and Stroke Statistics — 2005 Update. AHA. Accessed from: Heart Disease and Stroke Statistics – 2005 Update. AHA.

38 Gravità dello scompenso cardiaco Modalità di morte
26% 15% 59% CHF Other Sudden Death (N = 103) NYHA III 12% 24% 64% CHF Other Sudden Death (N = 103) NYHA II 56% 11% 33% CHF Other Sudden Death (N = 27) NYHA IV SCA Pump Failure NYHA Class II 64% 12% NYHA Class III 59% 26% NYHA Class IV 33% 56% Additional Discussion Points: Note that SCA is a significant cause of death in all NYHA classes, but especially so in classes II and III. References: MERIT-HF Study Group (No authors listed). Effect of metoprolol in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353: MERIT-HF Study Group. Lancet.1999;353:

39 Relazione tra MCI e LVEF
7.5% 5.1% % Vittime di MCI 2.8% 1.4% LVEF Gorgels PMA. European Heart Journal. 2003;24:

40 Controversia attuale La sola FE depressa è sufficiente a selezionare un paziente che possa beneficiare di un impianto di ICD in profilassi primaria della MCI?... …o piuttosto un pz con la FE depressa richiede un processo di stratificazione del rischio della MCI addizionale, al fine di identificare un sottogruppo di pz a rischio più basso, associato ad una altrettanto bassa mortalità per MCI?

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43 Gli ICD aumentano la sopravvivenza nei pz con TWA non-negativa ma non in quelli con TWA negativa affetti da CMD ischemica Chow et Al, J Am Coll Cardiol 2007;49:50–8

44 Una TWA negativa identifica un gruppo a basso rischio di pazienti con HF e CMD non ischemica
Salerno JA et Al, J Am Coll Cardiol 2007;50:1896–904

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46 TEST NON INVASIVI Al momento l’approccio più razionale sembra basarsi sull’opportunità di identificare i pz a basso rischio, nonostante la FE depressa, stante l’elevato VPN dei test non invasivi Tra i test diagnostici non invasivi le linee guida suggeriscono come particolarmente promettente il test TWA durante esercizio Anche ulteriori test (HRV, HRT, SB, SAECG) possono essere impiegati, in alternativa o in associazione al test TWA. In pazienti con FE ridotta e indicazione all’impianto di ICD di classe II, la presenza di > 1 test non invasivo negativo rende possibile la adozione di una strategia di differimento dell’impianto dell’ICD

47 0 FR 3,4% 1 FR 4,3% 2 FR 17% >3 FR 33% Mortalità a 1 anno
In questo studio retrospettivo sono stati analizzati 469 pz impiantati con ICD (Prev prim 36%, c. ischemica 62% dei casi). E’ stata definita una graduatoria di rischio basata sulla presenza/assenza di 4 variabili prodotte dall’analisi multivariata. La mortalità ad un anno era significativamente incrementata con l’incremento della graduatoria di rischio: 3,4% per 0 fattori di rischio 4,3% per 1 FR 17% per 2 FR 33% per > 3 FR Usando semplicemente pochi criteri clinici si possono facilmente identificare pz ad alto rischio di morte precoce, nonostante l’impianto di un ICD. Mortalità a 1 anno

48 Gruppo a Basso rischio Risk Score = 0 345 di 1232 z (28%) FATTORI DI RISCHIO Classe NYHA > 2 Fibrillazione Atriale QRS > 120 Età > 70 aa AZOT > 26 mg/dl (e < 50 mg/dl) Gruppo a rischio Intermedio Risk Score > 1 786 di 1232 z (64%)

49 CO-MORBIDITA’ Un aspetto molto importante da valutare,
quando si deve decidere in merito all’indicazione di una possibile terapia con ICD, è la presenza di co-morbidità associate alla patologia cardiaca (pz con co-morbidità non cardiache spesso sono stati esclusi dai trials su ICD)

50 Peri- and Postimplantation Risks of Implantation of ICD
MORTE associata all’impianto: 1,3% COMPLICANZE MECCANICHE: 5,3% MALFUNZIONAMENTO DEL DISPOSITIVO: 1,4% Background: Patients with left ventricular (LV) systolic dysfunction have an increased risk for ventricular arrhythmias. Purpose: To summarize the evidence about benefits and harms of implantable cardioverter defibrillators (ICDs) in adult patients with LV systolic dysfunction. Data Sources: A search of electronic databases (including MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central, and U.S. Food and Drug Administration reports) from 1980 through April 2007, not limited by language of publication, was supplemented by hand searches and contact with study authors and device manufacturers. Study Selection: Two reviewers independently selected studies on the basis of prespecified criteria. They selected 12 randomized, controlled trials (RCTs) (8516 patients) that reported on mortality and 76 observational studies ( patients) that examined safety or effectiveness. Data Extraction: Data were extracted in duplicate and independently by 2 reviewers. Data Synthesis: In adult patients with LV systolic dysfunction, 86% of whom had New York Heart Association class II or III symptoms, ICDs reduced all-cause mortality by 20% (95% CI, 10% to 29%) in the RCTs and by 46% (CI, 32% to 57%) in the observational studies. Death associated with implantation of ICDs occurred during 1.2% (CI, 0.9% to 1.5%) of procedures. The frequency of postimplantation complications per 100 patient-years included 1.4 (CI, 1.2 to 1.6) device malfunctions, 1.5 (CI, 1.3 to 1.8) lead problems, and 0.6 (CI, 0.5 to 0.8) site infection. Rates of inappropriate discharges per 100 patient-years ranged from 19.1 (CI, 16.5 to 22.0) in RCTs to 4.9 (CI, 4.5 to 5.3) in observational studies. Limitations: Studies were of short duration and infrequently reported nonfatal outcomes. Few studies evaluated dual-chamber ICDs. Lack of individual-patient data prevents identification of subgroup-specific effects. Conclusions: Implantable cardioverter defibrillators are efficacious in reducing mortality for adult patients with LV systolic dysfunction, and this benefit extends to nontrial populations. Improved risk stratification tools to identify patients who are most likely to benefit from ICD are needed. PROBLEMI AGLI ELETTRODI: 1,5% INFEZIONI: 0,6% SHOCKS INAPPROPRIATI: 5,8% 76 Studi osservazionali 12 Trials Controllati Randomizzati Ezekowitz JA, Ann Intern Med. 2007;147:

51 Conclusioni La terapia con ICD è la miglior terapia per la riduzione della mortalità totale nei pz con disfunzione ventricolare severa, sia dovuta a cardiopatia ischemica che non-ischemica Nonostante ciò, una quota di questi pazienti potrebbe non beneficiare della terapia con ICD in un periodo post-impianto relativamente breve Sarebbe auspicabile identificare a priori un sottogruppo di pz a basso rischio di morte, ma l’utilizzo degli stratificatori strumentali attualmente validati non garantisce risultati pienamente affidabili (mancano studi prospettici) L’analisi delle variabili cliniche associate (cardiache e non) potrà aiutare in futuro ad identificare il pz ideale a ricevere un ICD (mancano studi prospettici)

52 Gli impianti di ICD , negli ultimi 15 anni, sono aumentati di 20 volte e sono destinati ad aumentare ancora. Anche se, come vedete, il numero degli impianti in Italia, come del resto in Europa e in USA, è di gran lunga inferiore a quello dei potenziali candidati all’ICD. E vari studi hanno calcolato che per salvare una vita dalla MCI bisogna impiantare con ICD dai 12 ai 15 pazienti. La strada è ancora lunga.

53 “Non aggiungere giorni alla vita, bensì dare più vita ai giorni”
Il sogno di cardiologi è quello di predire il futuro e poter sconfiggere la MCI. Ci riusciremo? Probabilmente no, non del tutto, non solo col defibrillatore impiantabile. Ma è importante anche che vengano selezionati meglio i pazienti per non sprecare risorse e – soprattutto – per migliorare la qualità di vita dei nostri pazienti. “Non aggiungere giorni alla vita, bensì dare più vita ai giorni” Cicely Saunders