Sole, Cheratosi e tumori

Presentazione sul tema: "Sole, Cheratosi e tumori"— Transcript della presentazione:

1 Sole, Cheratosi e tumori
Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

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4 Az. diretta UV Az. indiretta produzione di ROS DNA enzimi lipidi DNA
aminoacidi altre molecole Az. indiretta produzione di ROS DNA enzimi lipidi G.Monfrecola

5 NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi
UV / effetti Radiazione UV assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche acido urocanicoUCA * Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA 1998 * Sander CS. J InvestDermatol 2002

6 riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti
UV / effetti Radiazione UV agenti comuni dell’azione UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002

7 UV / effetti danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione **
UVA nm danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 ** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996

8 alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB UV / effetti
nelle prolungate esposizioni Hersey P et al. Lancet 1983

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11 UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell
   Proc Natl Acad Sci U S A Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range

12 Proliferazione cellulare Attività funzionali degli epidermociti
UV / effetti Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Proliferazione cellulare Attività funzionali degli epidermociti Immunomodulazione

13 sistemi di controllo Funzioni di controllo e protezione - geni oncosoppressori - e altri sistemi

14 gene p53 CDKN2 sistemi di controllo riparativo codifica
per una proteina responsabile della riparazione del danno del DNA CDKN2 oncosoppressore

15 CD95 (Fas) sistemi di controllo riparativo indotto dalla luce solare*
proteina di membrana - controllo del danno indotto dalla luce solare*  Filipowicz E et al.Cancer. 2002

16 sistemi di controllo riparativo
UV CD 95 (Fas) - innesca apoptosi  (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

17 sistemi di controllo riparativo
UV modifica espressione Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL sistemi di controllo riparativo molecole che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

18 (mismatch repair protein)
sistemi di controllo riparativo UV solare danno DNA attiva il sistema riparativo MSH2 (mismatch repair protein) *Liang SB et al. Virchows Arch 2001

19 coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio
sistemi di controllo riparativo geni ed altre molecole coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV

20 mutazioni di p53 sistemi di controllo eventi precoci
nelle alterazioni della proliferazione degli epidermociti e carcinogenesi UV indotta Nelson MA et al. Cancer Lett 1994

21 cute danneggiata dal sole 38,5% cute normale 14%
sistemi di controllo mutazioni del gene p53 cute danneggiata dal sole 38,5% cute normale % elevata incidenza - cheratosi attinica % - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

22 sistemi di controllo riparativo
CD95 (Fas) - frequen. assente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nel carcinoma invasivo* * Filipowicz E et al.Cancer 2002

23 down-regulation della apoptosi *
sistemi di controllo CD 95 (Fas) irradiazione intensa e prolungata alterazione down-regulation della apoptosi * *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

24 La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate
La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate per i sistemi di controllo messi in atto precocemente ma per la irradiazione ripetuta possono risultare mutazioni ed altre alterazioni

25 sistemi di controllo riparativo
Nelle cheratosi attiniche l’espressione di queste molecole è bassa o assente precocemente La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate

26 UV molte cellule in cui si è verificato il danno continuano a crescere e a dividersi con cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica

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28 Attività funzionali degli epidermociti
Immunomodulazione Uv indotta Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Attività funzionali degli epidermociti

29 depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)
Immunomodulazione UV indotta UV cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche immunomodulazione depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)

30 irrad. solare + UCA la cute fotoesposta forma acido cis-UCA
Immunomodulazione UV indotta acido urocanico =importante componente del corneo irrad. solare + UCA isomer. a cis - UCA la cute fotoesposta forma acido cis-UCA Schauer E et al. J Clin Invest 1994

31 coinvolto nella inibizione della immunità tumorale
Fotoimmunomodulazione UV cis-UCA innesca attività di immunomodulazione ** coinvolto nella inibizione della immunità tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992

32 Cis-UCA riduce funzionalità delle Langerhans prod. PGE 2
Fotoimmunomodulazione Cis-UCA riduce funzionalità delle Langerhans prod. PGE 2 inibizione ipersensibilità ritardata Duthic et al. Br J Dermatol 1999

33 Fotoimmunomodulazione
la formazione di cis-UCA è più alta nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

34 - soggetti a pelle chiara e bambini producono più cis-UCA
Fotoimmunomodulazione UV - soggetti a pelle chiara e bambini producono più cis-UCA - a più alto rischio di immundepressione UV indotta ?* * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

35 il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari
Fotoimmunomodulazione il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2-3 sett.* * Jansen C et al. Acta Derm Venereol. 1991

36 infiammazione metaboliti acido arachidonico UV C O X 2 prostaglandine
Fotoimmunomodulazione metaboliti acido arachidonico UV C O X 2 prostaglandine infiammazione (dati sperim. e in vivo)

37 inibizione dell'apoptosi - inibizione della immunosorveglianza -
Fotoimmunomodulazione metaboliti acido arachidonico inibizione dell'apoptosi - inibizione della immunosorveglianza - - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

38 Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione
Gli effetti della radiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Attività funzionali degli epidermociti

39 triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche UCA
Radiazione UV assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche UCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998

40 antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi
Capacità fotoprotettiva La cute possiede numerosi sistemi di fotoprotezione antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

41 capacità fotoprotettiva
SOD GSH perossidasi catalasi GSH - S-transferasi citocromo P450 glutatione Ceruloplasmina,etc interagenti tra loro attivati dall’irradiazione UV

42 capacità fotoprotettiva
Es. controllo delle mutazioni da UVA (provocate dal perossido di idrogeno) Catalasi Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987

43 * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
capacità fotoprotettiva “Heat shock proteins (HSP)” emossigenasi, HSP 72 (espressione aumentata preval.da UVB) protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

44 UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuisce anche la risposta immunitaria e la capacità di riparazione del danno* * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 1994

45 Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV
capacità fotoprotettiva Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV ma per la maggior parte divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV

46 Danno irradiativo solare
La esposizione solare è sufficiente a provocare danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti circa l’80% dell’esposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

47 irradiazione intermittente intensa continuativa BCC CMM SCC

48 carcinoma cheratosi attiniche periodo di latenza è di 10-20 anni
Trasformazione in Epitelioma carcinoma cheratosi attiniche periodo di latenza è di anni probabilmente non più del 5% delle C A si trasforma Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001

49 Trasformazione in Epitelioma
nella progressione dello stato displastico di cheratosi attiniche verso carcinoma* è evento precoce l’espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) * Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999

50 Trasformazione in Epitelioma
la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002

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52 Reattività cutanea alle radiazioni UV fattori costituzionali
modulata da fattori costituzionali Memon AA. Br J Dermatol 2000

53 Fattori costituzionali
le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) sono indice di rischio di possibile fotodanno Snellman E et al. Photochem Photobiol 1995

54 eumelanine / feomelanine
Pigmentazione / Fattori di rischio sensibilità UV correla con rapporto eumelanine / feomelanine sensibilità ad UV = feomelanine * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

55 di fotosensibilità e di fototipo Pigmentazione / Fattori di rischio
il rapporto tra tipi di melanine costituirebbe base molecolare di fotosensibilità e di fototipo Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

56 rapporto feomelanine / eumelanine parametro indice di
Pigmentazione / Fattori di rischio rapporto feomelanine / eumelanine parametro indice di rischio per NMSC e MC* * Snellman E et al. Photochem Photobiol1995 *Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

57 del tipo e del livello di melanine
Pigmentazione / Fattori di rischio L’ identificazione del tipo e del livello di melanine potrebbe rappresentare uno strumento più efficace di valutazione nella individuazione dei soggetti a rischio per melanoma* *Prota G.10th Meeting European Society of Pigm Cell Res

58 marker di feomelanine ° (microanalisi su capelli) TTCA * BTCA **
Pigmentazione / Fattori di rischio tipi di melanine marker di feomelanine ° (microanalisi su capelli) TTCA * BTCA ** * 1,3-thiazole 2,4,5 – tricarbossilic acid ** benzothiazole carbossilic acid ° Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res

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60 Modalità di esposizione
La capacità di fotoprotezione naturale della cute è elevata La intensa irradiazione solare la riduce o annulla La esposizione moderata nel tempo in alcuni casi e alcuni soggetti costituisce elemento di protezione

61 l'esposizione occupazionale continuativa non
Modalità di esposizione solare l'esposizione occupazionale continuativa non risulterebbe un fattore di rischio anzi fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988

62 Modalità di esposizione solare
le esposizioni solari durante l’ infanzia costituirebbero elemento di protezione nei soggetti capaci di una buona abbronzatura * che sarebbero più protetti con l’aumento dell’esposizione *White E, et al. Am J Epidemiol 1994

63 CD95 (Fas) è incrementata nei cheratinociti cronicamente
Modalità di esposizione / controllo del danno CD95 (Fas) proteina di membrana controllo del danno indotto dalla luce solare  è incrementata nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare * Filipowicz E et al.Cancer. 2002

64 la irradiazione UV cronica aumenta l’attività di
Modalità di esposizione / controllo del danno la irradiazione UV cronica aumenta l’attività di Catalasi Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983

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66 La fotoprotezione naturale della cute
verso le radiazioni è assicurata: a) dallo spessore del corneo b) dal contenuto di melanine e dal tipo di pigmentazione c) numerosi sistemi di protezione

67 Come può essere elevata questa capacità di fotoprotezione naturale ?
Incremento capacità fotoprotettiva Come può essere elevata questa capacità di fotoprotezione naturale ?

68 Fotoprotezione naturale
La cute irradiata pone in atto un SOS-like response regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa per le successive esposizioni Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994

69 Incremento capacità fotoprotettiva
I sistemi possono essere integrati ad es. da antiossidanti topici: vit E, catalasi,etc. e anche FANS P. Santoianni. G Ital Dermat 2003

70 Incremento capacità fotoprotettiva
interdipendenza dei vari antiossidanti il sistema antiossidante endogeno può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool con incremento della totale capacità antiossidante

71 Incremento capacità fotoprotettiva
Es: applicazione alfa tocoferolo: aumento di SOD ascorbato GSH Jurkiewicz BA et al. J Invest Dermatol 1995

72 Strategie di prevenzione Potenziamento della fotoprotezione naturale
Studi di fotoprotezione topica catalasi prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro) SOD effetto protettivo (dati sperimentali su topi) derivati cisteina Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi) ascorbato effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema taurina -carotene risultati negativi effetto protettivo (toc.) -tocof. acetato  -glucano diminuisce la immunosoppressione UV

73 gli schermi fisici riducono la formazione di cis-UCA marcatamente **
Potenziamento della fotoprotezione naturale gli schermi fisici riducono la formazione di cis-UCA marcatamente ** *Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 *Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997 **de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999

74 Fotoprotezione sistemica
-Tocoferolo supplementazione orale -non aumenta concentrazione cutanea (topo) * -non protegge da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (uomo) ** (dose insufficiente?) *Przybilla B et al. J Am Acad Derm 1998 **Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991 Ascorbato somministrazione combinata di vit C ed E protegge dal danno acuto solare

75 Fotoprotezione sistemica
-Carotene una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)* I carotenoidi influenzano il parametro MED solo ad alte dosi Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD e fototest iterativo ** Derivati Cisteina (esteri,etc.) *Stahl W et al. J Nutr 2001 *Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996

76 Fotoprotezione sistemica
La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante ma mancano ancora dimostrazioni sicure -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)

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