Diego Fornasari FARMACOGENETICA: verso la personalizzazione

Presentazione sul tema: "Diego Fornasari FARMACOGENETICA: verso la personalizzazione"— Transcript della presentazione:

1 Diego Fornasari FARMACOGENETICA: verso la personalizzazione
della terapia Diego Fornasari Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica Università degli Studi di Milano C.N.R. Istituto di Neuroscienze Sezione di Farmacologia Cellulare e Molecolare Milano Pesaro, 22/09/2007

2

3 dopo l’infarto del miocardio, i tumori e l’ictus
Le reazioni avverse ai farmaci (ADR=ADVERSE DRUG REACTION) costituiscono la quarta causa di morte negli Usa LAZAROU J. et al. JAMA (1998) 279:

4 La maggior parte di queste imprevedibili morti è dovuta a variabilità individuale nelle risposte ai farmaci

5 L’aspetto speculare di questa variabilità è la mancata efficacia
di un determinato trattamento farmacologico con esposizione del paziente ai soli effetti collaterali o tossici del trattamento stesso

6 senza alcun beneficio terapeutico

7 Il 90% degli individui con più di 65 anni di età
assume almeno un farmaco al giorno Molti anziani assumono più farmaci contemporaneamente, aumentando le probabilità di reazioni avverse, interazioni tra farmaci e interazioni sfavorevoli tra farmaci e patologie. La frequenza delle reazioni avverse negli anziani oscilla nei diversi studi tra il 10 e il 35% Higashi T et al. Ann.Int.Med. (2004)140:714-20

8 National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events
Daniel S. Budnitz, MD, MPH; Daniel A. Pollock, MD; Kelly N. Weidenbach, MPH; Aaron B. Mendelsohn, PhD, MPH; Thomas J. Schroeder, MS; Joseph L. Annest, PhD JAMA. 2006;296:

9 Estimated Annual Incidence of Adverse Drug Events Treated in US Emergency Departments
Budnitz, D. S. et al. JAMA 2006;296: Copyright restrictions may apply.

10 Number of Cases and Annual Estimate of Individuals With Adverse Drug Events Treated in Emergency Departments by Condition--United States, Budnitz, D. S. et al. JAMA 2006;296: Copyright restrictions may apply.

11 La variabilità individuale nelle risposte ai farmaci ha basi genetiche

12 risiede in differenze di sequenza esistenti a carico dei geni codificanti per le proteine coinvolte nella risposta ad un determinato trattamento farmacologico

13 Che cosa è la Farmacogenetica?

14 è la disciplina che studia le della risposta individuale
La FARMACOGENETICA è la disciplina che studia le basi genetiche della risposta individuale ai farmaci

15 EMEA/CPMP 3070/01 Position paper on terminology in pharmacogenetics Londra, 21 novembre 2002
“La Farmacogenetica si occupa di studiare le variazioni inter-individuali nella sequenza del DNA in relazione alla risposta ai farmaci.”

16 I geni che influenzano la risposta ad un determinato trattamento farmacologico possono essere distinti in due grandi classi 2

17 Geni codificanti per il bersaglio terapeutico primario, come per esempio recettori o enzimi
Geni codificanti per proteine coinvolte nell’assorbimento, metabolismo ed escrezione del farmaco

18 I geni che influenzano la risposta ai farmaci possono presentare varianti alleliche nella popolazione, cioè, in altri termini, essere polimorfici

19 Single Nucleotide Polymorphisms
Tali polimorfismi sono spesso a carico di singole basi e vengono pertanto definiti SNP Single Nucleotide Polymorphisms

20

21 Si definiscono polimorfici tutti quegli alleli (o loci) che sono presenti almeno nell’1% della popolazione

22 start codon stop TRASCRIZIONE start codon stop SPLICING TRADUZIONE

23 Gli SNPs vengono classificati in 3 distinte categorie

24 SNP delle regioni codificanti (cSNP).
SNP perigenici (pSNP) che interessano le regioni regolatorie al 5’, le regioni specificanti i 5’ e 3’ non tradotti del mRNA, gli introni. SNP che si trovano random (rSNP) nelle regioni intergeniche.

25 POLIMORFISMI A SINGOLO NUCLEOTIDE DELLE REGIONI CODIFICANTI
cSNPs POLIMORFISMI A SINGOLO NUCLEOTIDE DELLE REGIONI CODIFICANTI

26 start codon stop start codon stop

27 stop codon start codon stop start codon stop stop codon

28 start codon stop start codon stop

29 POLIMORFISMI A SINGOLO NUCLEOTIDE DELLE REGIONI PERIGENICHE
pSNPs POLIMORFISMI A SINGOLO NUCLEOTIDE DELLE REGIONI PERIGENICHE

30 start codon stop start codon stop

31 Si ritiene che in media vi siano 4 cSNP
per gene; se si assume che nel genoma umano vi siano geni, si stima che vi possano essere tra i e i cSNP che, con altri appropriati calcoli, si traducono nel fatto che un individuo-tipo è eterozigote per circa aminoacidi

32

33 Polimorfismi in enzimi del metabolismo dei farmaci
responsabili del metabolismo dei farmaci

34

35

36

37 meccanismi molecolari un alterato metabolismo
Schema dei principali meccanismi molecolari che possono causare un alterato metabolismo dei farmaci nell’uomo

38

39

40 Effetti dei polimorfismi del citocromo P450 nel trattamento farmacologico di “poor metabolizers”

41 Reduced prodrug activation
Polymorphic enzyme Decreased clearance Adverse effects CYP2C9 S-Warfarin Bleeding Losartan Phenytoin Ataxia Losartan Tolbutamide Hypoglycaemia NSAIDs GI-bleeding(?) CYP2C19 Omeprazole Proguanil Diazepam Sedation

42

43

44

45

46 Wadelius et al., The Pharmacogenomics Journal; 2005

47 Number of Cases and Annual Estimate of Drugs Most Commonly Implicated in Adverse Events Treated in Emergency Departments--United States, * Budnitz, D. S. et al. JAMA 2006;296: Copyright restrictions may apply.

48

49 Reduced prodrug activation
Polymorphic enzyme Decreased clearance Adverse effects CYP2D6 Tricyclic Cardiotoxicity Tramadol Antidepres. Codeine Haloperidol Parkinsonism Ethylmor. Perphenazine Perhexiline Neuropathy SSRIs Nausea Tolterodine

50 Frequenza di individui portatori di alleli con copie multiple del citocromo P450 CYP2D6

51

52

53

54 Struttura degli Oppioidi e degli antagonisti degli Oppioidi correlati chimicamente alla morfina

55

56 CHEMICAL RADICALS AND POSITIONS
NONPROPRIETARY NAME CHEMICAL RADICALS AND POSITIONS Morphine OH OH CH Heroin OCOCH OCOCH CH3 Hydromorphone OH =O CH3 Oxymorphone OH =O CH3 Levorphanol OH H CH3 Levallorphan OH H CH2CH=CH2 Codeine OCH OH CH3 Hydrocodone OCH =O CH3 Oxycodone OCH =O CH3

57

58

59 Kirchheiner et al,Clin Pharmacol Ther; 2004

60 Kirchheiner et al,Clin Pharmacol Ther; 2004

61

62

63

64

65

66

67 Estimated Annual Incidence of Adverse Drug Events Treated in US Emergency Departments
Budnitz, D. S. et al. JAMA 2006;296: Copyright restrictions may apply.

68

69 Polimorfismi genetici in bersagli primari di farmaci ed effetti sulla risposta farmacologica

70 Receptor/target b2-Adrenergic receptor Medication Albuterol 5-Lipoxygenase promoter ABT-761 (zileuton) Angiotensin-converting enzyme (ACE) Enalapril, lisinopril, captopril Cholesteryl ester transfer protein Pravastatin Stromelysin Angiotensin-II T receptor Perindopril nitrendipine

71 Receptor/target Sulfonylurea receptor Medication Tolbutamide 5-Hydroxytryptamine 2C receptor Clozapine Serotonin transporter promoter Fluvoxamine Vitamin D receptor 1,25-Dihydroxy vitamin D3 5-Hydroxytryptamine 2A receptor Clozapine and other neuroleptics Dopamine D2 and D3 receptors Antipsychotics Glucocorticoid receptor Dexamethasone

72 Receptor/target Nicotinic receptor Medication Acetylcholine (-) nicotine Delta opioid receptor Heroin Potassium channels HERG Quinidine Cisapride KvLQT1 Terfenadine, disopyramide meflaquine hHCNE2 Clarithromycin

73 Receptor/target Sodium channels Medication SCN5A Mexiletine Lithium Cyclosporin A Tacrine Inositol-p1p HLA-DRB1 Apolipoprotein E4 Ryanodine receptor Halothane or succinylcholine Prothrombin Oral contraceptives Peroxisome proliferator-activated receptor Insulin

74 b1 AR Ser or Gly b2 AR Arg or Gly b2 AR Gln or Glu b2 AR Met or Val b2 AR Thr or Ile b1 AR Gly or Arg 16 49 27 34 164 389

75 Liggett et al, PNAS; 2006

76 Effetti farmacologici del polimorfismo in posizione 389 del recettore Beta-1

77

78

79 Liggett et al, PNAS; 2006

80 Rosee et al., Pharmacogenetics; 2004 La

81

82

83

84 Rochais et al., The Journal of Clinical Investigation; 2007

85 Rochais et al., The Journal of Clinical Investigation; 2007

86 Rochais et al., The Journal of Clinical Investigation; 2007

87

88

89

90 La Farmacogenetica è un processo che si sviluppa in 3 fasi distinte
La fase della scoperta e catalogazione degli SNPs La fase della ricerca di correlazioni tra la presenza di definiti SNPS (Aplotipi) e determinati profili farmacogenetici La fase diagnostica

91