International Clinical Trials’ Day

Presentazione sul tema: "International Clinical Trials’ Day"— Transcript della presentazione:

1 International Clinical Trials’ Day
Fatti, problemi e difficoltà nella ricerca clinica al femminile: La Cardiologia Maria Grazia Franzosi Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare Istituto Mario Negri - Milano Milano, 21 Maggio, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

2 Ricerca clinica al femminile in campo cardiovascolare
Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Cosa fa la ricerca clinica per le donne ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

3 Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
Personale dell’Istituto Mario Negri al 1 marzo 2008 Fonte: IRFMN, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

4 Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
Ruoli Universitari in Materie Farmacologiche – BIO/14 Fonte: Società Italiana di Farmacologia, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

5 Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
Cardiologi in 867 strutture cliniche italiane 25% 5% Fonte: Centro Studi ANMCO, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

6 Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
Medici di MMG e Cardiologi nei nostri studi Fonte: Dip.CV, IRFMN, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

7 Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
Le donne per la ricerca clinica fanno……molto! Se si aggiusta per età fanno ancora di più; Ma i livelli apicali…..sono ancora dei….. “signori”. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

8 Cosa fa la ricerca clinica per le donne in campo cardiovascolare
L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

9 Andamento della mortalità per malattie ischemiche e cerebrovascolari, 1990-2020
mortalità ischemica mortalità cerebrovascolare Murray & Lopez, The Global Burden of Disease, 1996

10 Incidenza annuale di primo IMA per sesso ed età
S Bairey Merz et al, JACC 2006 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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12 Età media al primo infarto nelle donne e negli uomini
INTERHEART Study, Lancet 2004, Eur Heart J 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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21 Maggio 2008 ______________________________ INTERHEART: Fattori di rischio associati all’infarto nella donna e nell’uomo

14 L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio Sommario
Le malattie CV sono la prima causa di morte nel mondo e sono in aumento sia nelle donne che negli uomini; L’aumento è molto maggiore nei paesi del Sud del Mondo; L’infarto colpisce le donne circa 8-10 anni più tardi; Nelle donne giovani la mortalità dopo infarto è maggiore che negli uomini di pari età; I fattori di rischio sono per la maggior parte noti e modificabili; Il peso dei fattori di rischio varia tra i sessi. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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Sono le donne realmente sottorappresentate? Se sì, quali sono le conseguenze? L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

16 Donne nei Clinical Trials: la rappresentatività clinica
Patologia Pazienti totali % Donne Referenza GISSI-1 Infarto 11 711 25 Lancet 1986;1: ISIS-2 17 187 23 Lancet 1988;2: GISSI-2 12 490 20 Lancet 1990;336:65-71 GISSI-3 18 023 22 Lancet 1994;343: 4S Post-infarto 4 444 19 Lancet 1994;334: ISIS-4 58 050 26 Lancet 1995;345:669-85 SMILE 1 556 27 NEJM 1995;332:80-85 R&P Prev.Primaria 12 521 39 GISSI-Prev 11 324 15 Lancet 1999;354:447-52 CIBIS-2 Scompenso 2 647 Lancet 1999;353:9-13 CURE SCA 12 562 NEJM 2001;345: OASIS-5 20 068 38 NEJM 2006;354: GISSI-HF 7 057 Eur J Heart Fail 2004;6: GISSI-AF Fibrillazione atriale 1 442 J Cardiovasc Med 2006;7:29-38 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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GISSI: Differenza tra i pazienti con infarto partecipanti agli studi e nella pratica clinica ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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BRING-UP: Differenze tra i pazienti con scompenso inclusi nei trials e quelli della pratica clinica Variabile Trial Pratica clinica Età media sesso M:F 4:1 1:1 EF >40% esclusi >40% Fibrillazione atriale 20% 40% Disfunzione renale grave esclusi 20-30% Comorbidità esclusi frequenti Dose farmaci piena basso Compliance alta bassa Durata del trattamento 1-3 anni a vita Mortalità a 1 anno 9-12% 25-30% ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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Sono le donne realmente sottorappresentate? Se sì, quali sono le conseguenze? L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

20 Differenze specifiche tra i sessi negli effetti del trattamento
La potenza statistica Per determinare in modo affidabile se un intervento o una terapia ha un diverso effetto nelle donne rispetto agli uomini, un trial clinico deve includere un numero di donne tale da assicurare allo studio una potenza statistica sufficiente a valutare separatamente l’effetto dell’intervento in ciascuno dei sessi e per paragonare l’entità di tale effetto tra i sessi. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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22 Studio CURE - Efficacia di Clopidogrel in vari sottogruppi
Percentage of Patients with Event No. of Patients Clopidogrel + ASA* Placebo + ASA* Characteristic Overall Associated MI No associated MI Male sex Female sex £65 yr old > 65 yr old ST-segment deviation No ST-segment deviation Enzymes elevated at entry Enzymes not elevated at entry Diabetes No diabetes Low risk Intermediate risk High risk History of revascularization No history of revascularization Revascularization after randomization No revascularization after randomization There were over 30 subgroup analyses conducted which were remarkably consistent in showing the benefit of clopidogrel plus aspirin. This next slide summarizes some of those results. Note five of the key subgroup analyses: 1. Patients with or without an associated MI, 2. Patients with or without elevation of enzymes, 3. Patients with or without type 2 diabetes, 4. Patients at low, intermediate or high risk, 5. Patients with or without a history of a revascularization. Although the study was not powered to look at individual subgroups, there was a beneficial trend seen across all subgroups analyzed. A total of 2838 patients with diabetes were enrolled into the CURE trial. In this subgroup of patients, there was nearly a twofold increase in event rates. The addition of clopidogrel to standard therapy, including aspirin, resulted in a 17% relative risk reduction, a benefit consistent with the primary end point. 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Clopidogrel Better Placebo Better * In combination with standard therapy N Engl J Med. 2001;345: RR (95% CI)

23 CURE: differenze tra i sessi nella gestione delle SCA e nella prognosi
JACC 2005;46:1845 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specifiche ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ Levin RI et al NEJM 2005

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I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specifiche Nel Physicians’ Health Study – più di uomini - l’aspirina si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico (44% di riduzione del rischio, RR 0.56; 95%CI ), ma non il rischio di ictus. Nel Women’s Health Study – quasi donne - l’aspirina non si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico, ma ha ridotto significativamente il rischio di ictus (RR 0.83, 95%CI ). ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specifiche P Ridker et al. NEJM 352;13, ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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Sono le donne realmente sottorappresentate? Se sì, quali sono le conseguenze? L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

28 Le azioni intraprese negli USA (1)
La necessità di includere un più ampio numero di donne nei trials clinici è stata inizialmente riconosciuta a livello federale nel 1985 con la raccomandazione della Task Force on Women’s Health Issues di prestare maggior attenzione alla ricerca sulla salute delle donne. Nel 1990 l’NIH ha introdotto la regola che tutti gli studi clinici per cui viene richiesto un finanziamento devono prevedere un disegno con una composizione per sesso che sia “adeguata alla incidenza/prevalenza nota della malattia o condizione in studio”. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

29 Le azioni intraprese negli USA (2)
Nei primi anni ’90 è stata lanciata la Women’s Health Initiative (WHI), che prevedeva di includere più di donne da seguire per 15 anni, con un investimento di 1 bilione di dollari. Nel 1993 l’NIH Revitalization Act ha imposto l’inclusione di donne in ogni trial relativo a malattie che colpiscono il sesso femminile per: “……assicurare che il trial sia disegnato e condotto in maniera adeguata ad analizzare se le variabili in studio abbiano influenze differenti tra i sessi.” ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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E l’Europa? J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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I reports dei clinical trials dovrebbero includere alcune informazioni minime di genere Distribuzione per sesso che rispecchi la popolazione di pazienti che riceveranno probabilmente il trattamento. 2. Analisi di sottogruppi per sesso per consentire le meta-analisi. Analisi delle interazioni per permettere la determinazione di eventuali differenze per sesso. Definizione nella discussione dei limiti relativi alla generalizzabilità dei risultati alla popolazione generale e alle eventuali differenze di risposta negli uomini e nelle donne. J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

32 E l’Italia? Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente sui farmaci:
Area 2. Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN. Tematica 4. Studi controllati di confronto fra strategie farmacologiche nella popolazione femminile relativi all'infarto del miocardio e allo scompenso cardiaco. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

33 Conclusioni: cosa può fare la ricerca clinica per le donne
Le malattie CV sono la prima causa di morbidità e mortalità anche nelle donne. E’ essenziale valutare se esistono risposte alle terapie differenti tra i sessi. E’ necessaria una corretta rappresentatività femminile nei trial incentivando la partecipazione delle donne agli studi clinici sulle malattie CV con progetti specifici. La percezione delle malattie CV e dei relativi fattori di rischio nelle donne va modificata con azioni culturali. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________

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