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LE MALATTIE AUTOIMMUNI
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MALATTIE AUTOIMMUNI SINDROME DI GOODPASTURE
TIROIDITE DI HASHIMOTO (ipotiroidismo) MORBO DI GRAVES (tireotossicosi, ipertiroidismo) MALATTIA DI ADDISON PEMFIGO VULGARE PEMFIGOIDE MIXOEDEMA PRIMARIO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (artrite glomerulonefrite, eruzione cutanea) INFERTILITA’ MASCHILE (alcuni casi) DIABETE MELLITO INSULINO DIPENDENTE (cell. pancreas) ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE SCLEROSI MULTIPLA (mielina) MIASTENIA GRAVE (rec. acetilcolina) ARTRITE REUMATOIDE (DNA) ANEMIA PERNICIOSA (fatt. intrinseco)
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MECCANISMI IMMUNOLOGICI DI MALATTIA
ALLERGIA AUTOIMMUNITA’
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AUTOIMMUNITA’ AUTOIMMUNITÀ: la risposta immunologica di tipo umorale o cellulare diretta verso costituenti “self” Brunet: teoria della selezione clonale delezione clonale dei linfociti fetali capaci di riconoscere determinanti antigenici self Malattie autoimmuni sarebbero dovute a “cloni proibiti”, cioè linfociti mutanti capaci di reagire con i costituenti self.
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Risposta autoimmune per:
conseguenza dell’espressione di MHC-II aberranti espressi su cellule che presentano l’Ag (macrofagi, linfociti B, dendritiche) PERDITA TOLLERANZA Risposta autoimmune per: Mancata espr. di un auto-Ag nel periodo fetale poi Ag presente nell’adulto Espress. MHC-II aberranti Mimetismo antigenico (Ag di parassiti simili a molecole dell’oganismo es. glicolipide I simile ad un Ag del micoplasma FATTORI VIRALI : Eziol. virale postulata per molte malattie autoimmuni soprattutto LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO e ARTRITE REUMATOIDE.
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LINFOCITI T AUTOREATTIVI
A U T O I M M U N I T A’ EFFETTORE LINFOCITI T AUTOREATTIVI ANTICORPI
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Circa il 40% degli individui sopra gli 80 anni presenta Ab analoghi a
Circa il 40% degli individui sopra gli 80 anni presenta Ab analoghi a quelli che si ritrovano in pazienti con ARTRITE REUMATOIDE, LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO senza presentare i sintomi di tali malattie. AUTOANTICORPI anche in persone trattate con farmaci
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Come gli anticorpi possono essere causa di malattia:
OPSONIZZAZIONE LISI COMPLEMENTO-MEDIATA FORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI: SLE Ab contro DNA, istoni, ribonucleoproteine INIBIZIONE RECETTORI DI MEMBRANA: MIASTENIA GRAVE Ab contro rec. Ach STIMOLAZIONE RECETTORI DI MEMBRANA
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IL MIMETISMO ANTIGENICO
Può scatenare una risposta AUTOIMMUNE. Molecole proprie di virus o batteri sono simili a molecole dell’organismo IL SISTEMA IMMUNITARIO VIENE “INGANNATO”
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I fatt. GENETICI sembrano importanti (animali con o freq. insorg
I fatt. GENETICI sembrano importanti (animali con o freq. insorg. reaz. da immunocomplessi), in altre specie sono rare Ab. delle classi Ig G e Ig M Ab. Vari: - PROTEINE (malattie da siero) - AC. NUCLEICI (lupus eritematoso sistemico) nel rene, glomerulonefrite da compl. Ab. e ac. Nucleici - FARMACI - VIRUS, BATTERI, PROTOZOI
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ARTRITE REUMATOIDE Danno iniziale sconosciuto
Danneggiamento piccoli vasi sinovie Ig Ge IgM Polioartrite, vasculiti, distruz. Arteriolare
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DIABETE MELLITO Distribuzione autoimmune cells del pancreas
Infiltrazione isole pancreas da parte di CD8+ Auto Ab contro:INSULINA, ISOLE, RECETTORE INSULINA
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TIREOPATIE AUTOIMMUNI Tiroidite di Hashimoto
Morbo di Graves
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Ghiandola pituitaria TSH Tiroide T3, T4 Metabolismo cellulare
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TIROIDITE DI HASHIMOTO
Tiroidite autoimmune IPOTIROIDISMO Progressiva distruz. Della tiroide a causa della risposta AUTOIMMUNE Hashimoto (1912) tiroide con notevole infiltrato linfocitario Tra anni può colpire anche i bambini donne 10 : 1 uomo : 1 Alcuni casi sono associati ad HLA-DR5, HLA-DR3
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T3 T4 Tiroide Metabolismo cellulare Ghiandola pituitaria TSH
INFIAMMAZIONE Tiroide T3 T4 Metabolismo cellulare
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SINTOMI FATICA DEBOLEZZA MUSCOLARE CRAMPI DEPRESSIONE
SENSIBILITA’ AL FREDDO AUMENTO PONDERALE INSPESSIMENTO DELLA PELLE SECCHEZZA E FRAGILITA’ DEL CAPELLO STITICHEZZA AUMENTO DEL FLUSSO MESTRUALE AUMENTO DEL RISCHIO D’ABORTO
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SEGNI CLINICI PRESENZA DI GOZZO PALLORE FACCIALE BRADICARDIA
IPERTENSIONE EDEMA MANI, PIEDI E PALPEBRE
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AUTOANTICORPI CONTRO ORMONI O MOLECOLE DELLA TIROIDE NELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO
TIREOGLOBULINA (Ab non specifici) PEROSSIDASI TIROIDEA (Ab non specifici) RECETTORE DEL TSH (è recett. di membrana assoc. a prot. G) Ab specifici T. HASHIMOTO MORBO DI GRAVES TRASPORTATORI DELLO IODIO
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Meccanismo patogenetico dell’ipotiroidismo: MODELLO PROPOSTO
APC presenta auto-antigeni tiroidei al linfocita T Attivazione linfocita T citochine CD8+ Auto-anticorpi KILLING diretto CITOTOSSICITA’ dipend. da Ab (es. fissazione complemento) MORTE delle cellule folllicolari della tiroide
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Meccanismo patogenetico dell’ipotiroidismo
MODELLO PROPOSTO IL-1 Ab contro rec. TSH Induce l’espressione di Fas/APO-1/CD95 in cellule della tiroide blocco dell’azione dell’ormone Morte per APOPTOSI delle cellule della tiroide IPOTIROIDISMO IPOTIROIDISMO
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TRATTAMENTO Non esiste trattamento per bloccare il processo autoimmune
L’ipotiroidismo può essere trattato attraverso la somministrazione di ormoni tiroidei
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MORBO DI GRAVES o Morbo di Flajani-Basedow-Graves
(ipertiroidismo, tireotossicosi) Reazioni immunopatogene di V tipo (ipersensibilità stimolatoria)
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MALATTIA DI GRAVES 1935 malattia caratterizzata da “palpitazioni violente e di lunga durata nelle donne” Associata ad un aumento della dimensione della tiroide Clinicamente triade sintomatologica: IPERTIROIDISMO ingrossamento diffuso e iperfunzionale della tiroide OFTALMOPATIA INFILTRATIVA esoftalmo DERMOPATIA LOCALIZZATA ( mixedema pretibale), in piccola parte dei pazienti
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MORBO DI GRAVES (ipertiroidismo, tireotossicosi)
Iperattività, tremori, insonnia CD4+ autoreattivi, Ig G contro recettori TSH 20-40 anni donne 7 : 1 uomini Condizione patologica autoimmune prod. AUTOANTICORPI contro il rec. per il TSH Anticorpo tiroido-stimolante (ITS) Malattia di Graves (50 anni fa) Linfociti T (CD4+ o CD8+) nell’infiltrato infiammatorio reagiscono con la muscolatura estrinseca oculare (espr. rec. per il TSH?)
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IPERTIROIDISMO Presenza di uno stimolatore di lunga durata (LATS) =
IgG Legandosi al recettore TSH Stim. adenilato ciclasi Aumento rilascio ormoni TIROIDEI IPERTIROIDISMO
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Anticorpi contro 4 antigeni tiroidei
Tireoglobulina Tireoperossidasi Simporter sodio-iodio Recettore TSH
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Conferma sperimentale dell’eziologia autoimmune
Siero da pazienti con ipertiroidismo a soggetti sani Madre Graves ipertiroidismo al feto IPERTIROIDISMO
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Ghiandola pituitaria TSH Abs Tiroide T3 T4 Metabolismo cellulare
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MIASTENIA GRAVIS Malattia autoimmune caratterizzata da
DEBOLEZZA MUSCOLARE fluttuante, con fasi di remissione e di esacerbazione del fenomeno
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CARATTERISTICHE CLINICHE
Si manifesta con PROFONDA DEBOLEZZA MUSCOLARE Spesso inizia dai muscoli oculari (diplopia) Può interessare uno o più muscoli scheletrici Prevalenza di /milione Due picchi della malattia: tra 20 e 40 anni (sopr. donne) Tra 60 e 80 anni (uomini e donne)
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attacco autoimm. alla placca motoria
(1960) John Simpson MG come malattia autoimmune, attacco autoimm. alla placca motoria
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E z i o l o g i a Attacco anticorpale a livello della giunzione neuromuscolare (mimetismo antig.?) Bersaglio: recettori dell’acetilcolina (AChR) Nel siero: - elev. livelli anticorpi contro AchR - anticorpi contro titina (prot. musc.) - anticorpi contro recett. rianodina (Ryr)
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(Robbins, Piccin)
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(Thanvi and Lo)
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Miastenia gravis
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Normale MG (Thanvi and Lo)
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Aumento della spettanza di vita del paziente
Miglioramento con protocolli farmacologici - inib. Acetil colinesterasi - corticosteroidi - immunosoppressivi - somm. orale frammenti AchR (indurre tolleranza) Plasmaferesi Timectomia
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
MALATTIA CRONICA dall’esordio ACUTO e insidioso che presenta fasi di remissione e ricadute, spesso caratterizz. da febbre e danni alla cute, alle articolazioni, ai reni, alle membr. sierose Virtualmente ogni organo può essere colpito Moltissimo Ab SELF Perdita di tolleranza Soprattutto sesso femminile 1:700 in età riproduttiva donne 2 : 1 uomo Eziologia CAUSA SCONOSCIUTA AUTOANTICORPI 4 gruppi: Anti DNA Anti ISTONI Anti PROT. NON ISTONICHE LEGATE ALL’RNA Anti Ag NUCLEOLARI
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