Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Prof. Sebastiano Squatrito

Presentazione sul tema: "Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Prof. Sebastiano Squatrito"— Transcript della presentazione:

1 Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Prof. Sebastiano Squatrito
CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA Insegnamento di: Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Prof. Sebastiano Squatrito

2 Il sistema ipotalamo-ipofisario

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4 GH Livelli circolanti basali: 1-10 ng/ml
Cause di variabilità: - secrezione pulsatile (picco max durante sonno profondo) - età: valore max alla nascita, picco puberale - stress: ipoglicemia, esercizio fisico - stato nutrizionale Effetti biologici Metabolici (diretti): antiinsulinici anabolizzanti: sintesi proteica Accrescimento: mediati da IGF1 e 2 sintetizzate in molti tessuti (fegato, rene, cartilagine, fibroblasti) fegato, muscoli: captaz. glucosio glicemia insulina adipociti: lipolisi FFA chetogenesi resist. Insulinica Controllo della secrezione Principale: - ormoni ipotalamici: -- GHRH (stimolatore) -- Somatostatina (inibitore) Accessorio: esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli segnali metabolici: GH :nel digiuno, diabete tipo 1 scompensato, dopo arginina, ipoglicemia GH :nell’obesità, iperglicemia, carico di acidi grassi segnali ormonali: GH :da Ghrelina, steroidi sessuali, ipotiroidismo GH :nell’ipertiroidismo, glucocorticoidi elevati (Cushing) o bassi (Addison) segnali neurovegetativi: GH :da agonisti 2 centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa)

5 Controllo Della Secrezione Del GH
glucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosio

6 Fattori Che Inibiscono O Stimolano La Secrezione Del GH
Inibiscono Stimolano ____________________________________________________ - Introduzione di cibo Digiuno - Obesità Perdita di peso - Età Sonno - Atropina Pubertà - Antagonisti recettori oppioidi Esercizio fisico - Glucocorticoidi Oppioidi - Ipotiroidismo L-Dopa - Aminoacidi - Alfa-2 agonisti - Propanololo - Testosterone - Estradiolo

7 Acromegalia

8 Acromegalia Akron = Estremità Megas = Ingrossamento
Definizione Akron = Estremità Megas = Ingrossamento In maniera più estensiva: “ Condizione clinica caratterizzata da eccessiva crescita scheletrica e dei tessuti molli, ed alterazioni metaboliche causate da un eccesso di GH circolante ed elevati livelli plasmatici di IGF-1”

9 Acromegalia Epidemiologia Incidenza 3-4 casi/milione
Prevalenza casi/milione Età media all’esordio 32 anni Età media alla diagnosi 42 anni

10 Cause di Acromegalia Melmed S. N Engl J Med 2006;355:

11 Aumentata secrezione di GH
Tumori ipofisari (95%) adenoma iperplasia carcinoma Tumori ipofisari ectopici (<1%) seno sfenoideo seno faringeo Tumori extraipofisari (<1%) pancreas polmone ovaio, mammella Aumentata secrezione di GH-RH Eutopica (<1%) ganglioneuroma amartoma Ectopica (circa 2%) carcinoidi tumore polmonare feocromocitoma

12 Deficit steroidi sessuali Effetti metabolici (IGT/Diabete)
Acromegalia Fisiopatologia Sintomi neurologici Ipopituitarismo: LH-FSH Ipogonadismo Adenoma Effetto massa GH Deficit steroidi sessuali Effetti metabolici (IGT/Diabete) IGF1 Ipertrofia tessuti molli e visceri Accrescimento Deposizione sottoperiostea: allargamento Proliferazione cartilagini epifisi: allungamento (solo giovani) Osso

13 Acromegalia Ruolo della disfunzione ipotalamica frequenza Patogenesi
Alterazione del ritmo di secrezione del GH frequenza livelli basali di GH ampiezza dei picchi secrezione tonica anzichè pulsatile desensitizzazione delle cellule somatotrope in risposta al GH-RH Aumentata o alterata azione del GH-RH Riduzione della secrezione /azione della somatostatina

14 Manifestazioni Cliniche
Acromegalia Manifestazioni Cliniche

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17 Espansione del tumore Aumento del GH ACROMEGALIA Ipopituitarismo
- Cefalea - Disturbi visivi - Letargia - Astenia - Infertilità Perdita libido - Modificazioni morfologiche - Alterazioni endocrine metaboliche

18 Segni Clinici Di Acromegalia
Sintomi Frequenza (%) Segni locali del tumore Ingrossamento dell’ipofisi Disturbi del campo visivo Cefalea Alterazioni somatiche Ispessimento acrale Ispessimento tessuti molli mani e piedi Prognatismo e malocclusione Acroparestesie Cifosi Artropatia Sindrome del tunnel carpale Aumento di peso

19 Segni Clinici Di Acromegalia
Sintomi Frequenza (%) Alterazioni cutanee Iperidrosi Ipertricosi Visceromegalia Ingrossamento della lingua Ingrossamento della tiroide Ingrossamento del rene ( filtrazione e riassorbimento) Poliposi intestinale (carcinomi del colon) Dolicomegacolon (stipsi) Segni cardiovascolari Ipertrofia del ventricolo sinistro Ipertensione Aritmia grave Scompenso congestizio Disturbi del sonno Apnea notturna o ostruzione delle vie aeree superiori

20 Segni Clinici Di Acromegalia
Sintomi Frequenza (%) Alterazioni endocrino/metaboliche Amenorrea Perdita della libido/impotenza Galattorrea Iperprolattinemia Alterata tolleranza al glucosio Diabete mellito Alterata funzione tiroidea Psicopatologia Letargia Depressione Perdita dell’autostima

21 Diagnosi Melmed S. N Engl J Med 2006;355:

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23 Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene

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25 Sintesi dell’ACTH

26 Regolazione della Secrezione di ACTH
Funzioni dell’ACTH Regola l’attività ed il trofismo della corteccia surrenale agisce sulle cellule della zona fascicolata e reticolare del corticosurrene con produzione di cortisolo ed androgeni presenta una secrezione pulsatile con un ritmo giornaliero che il picco al mattino prima del risveglio ed un decremento nel pomeriggio Regolazione della Secrezione di ACTH Il principale regolatore è il CRH prodotto dai nuclei paraventricolari dell’ipotalamo. Viene secreto in modo pulsatile Altri fattori che stimolano la secrezione di ACTH: traumi esposizione al freddo interventi chirurgici ipossia ipoglicemia

27 Il Surrene

28 Istologia Glomerulare Fascicolare Reticolare
Le ghiandole surrenali si compongono di uno strato corticale esterno e di uno midollare interno che rispecchiano diverse origini embriologiche. Lo strato corticale a sua volta è così suddiviso (dall’esterno verso l’interno): Glomerulare (ormoni mineralcorticoidi) Fascicolare (ormoni glucocorticoidi) Reticolare (ormoni androgeni) L’ormone adrenocorticotropo (ACTH, corticotropina) provoca ipertrofia delle cellule corticali La regione midollare, costituita da cellule postgangliari, produce le catecolamine adrenalina, noradrenalina in risposta allo stimolo proveniente dalle fibre pregangliari dei nervi splancnici. Glomerulare Fascicolare Reticolare

29 GLOMERULARE FASCICOLARE-RETICOLATA
Fisiologia Il colesterolo è il precursore comune degli ormoni corticosurrenalici. La liberazione del Cortisolo è regolata dal sistema ipotalamo-ipofisi-surrene con un meccanismo a feedback negativo L’Aldosterone è regolato principalmente dal sistema renina-angiotensina Gli Androgeni surrenalici sono controllati dall’ACTH ipofisario . COLESTEROLO PREGNENOLONE PROGESTERONE OH-PROGESTERONE DESOSSICORTISOLO CORTISOLO DOC CORTICOSTERONE OH-CORTICOSTERONE ALDOSTERONE OH-PREGNENOLONE DHEA ANDROSTERONE TESTOSTERONE GLOMERULARE FASCICOLARE-RETICOLATA

30 Effetti dei mineralcorticoidi
REGOLANO LA CONCENTRAZIONE DI Na e K   Gli ormoni mineralcorticoidi regolano la concentrazione di sodio e di potassio nel volume extracellulare Tale azione viene esplicata a livello renale, attraverso un riassorbimento degli ioni sodio e l’eliminazione degli ioni potassio e degli idrogenioni.

31 -insulino-resistenza -diabete mellito -ob. viscerale -dislipidemia
CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo favorisce l’accumulo di glicogeno -aumenta la liberazione di glucosio -inibisce l’uptake di glucosio -stimola la lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi stimola la differenziazione degli adipociti e la deposizione viscerale -insulino-resistenza -diabete mellito -ob. viscerale -dislipidemia

32 ipertensione arteriosa
CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo a livello della muscolatura liscia vasale aumenta la sensibilità agli agenti vasopressori (catecolamine e angiotensina II) diminuisce la dilatazione NO-mediata aumenta la ritenzione di sodio e la perdita di potassio aumenta la portata cardiaca ipertensione arteriosa ipertrofia cardiaca

33 stimola l’attività osteoclastica inibisce l’attività osteoblastica
CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo stimola l’attività osteoclastica inibisce l’attività osteoblastica inibisce l’assorbimento intestinale di calcio aumenta l’escrezione renale di calcio ipercalciuria osteoporosi

34 - labilità emotiva della concentrazione - irritabilità della memoria
CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo il sistema nervoso centrale è ricco di recettori per il cortisolo; in particolare a livello dell’ippocampo, del setto e dell’amigdala che sono riconosciuti essere i centri del comportamento, dell’umore, dell’apprendimento e della memoria - labilità emotiva - irritabilità - depressione della concentrazione della memoria insonnia

35 Effetti degli androgeni surrenalici
  Gli androgeni surrenalici (androstenedione, DHEA e DHEA-S) costituiscono dei precursori per la sintesi di testosterone e diidrotestosterone. La loro azione è fisiologicamente rilevante nelle fasi dello sviluppo puberale Nell’adulto il loro ruolo è scarso nell’uomo e di maggior rilievo nella donna. In caso di iperincrezione la trasformazione degli androgeni surrenalici in testosterone e diidrotestosteone può determinare nella donna quadri di irsutismo o virilizzazione PRECURSORI PER LA SINTESI DI TESTOSTERONE POSSIBILE EFFETTO DI VIRILIZZAZIONE NELLA DONNA

36 Effetti delle amine vasoattive
Le catecolamine prodotte dalla midollare del surrene sono costituite dall’adrenalina (prevalente) e dalla noradrenalina. Le azioni delle catecolamine sono molteplici in ragione del fatto che esse possono legarsi a diversi tipi di recettori che sono distribuiti in maniera diversa nell’organismo (parete dei vasi, cuore, bronchi) esplicando così molteplici effetti. AUMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA E DEL FLUSSO CORONARICO STIMOLAZOINE DELLA CHETOGENESI E DELLA LIPOLISI SECREZIONE DI RENINA DA PARTE DEL RENE BRONCODILATAZIONE

37 IPERCORTISOLISMO

38 Classificazione degli Ipercortisolismi
Patologici Fisiologici - S.di Cushing Stress cronico -endogena Gravidanza -esogena Esercizio fisico - Stati psichiatrici Malnutrizione -alcolismo cronico -anoressia nervosa - Obesità addominale - Resistenza ai glucocorticoidi

39 Sindrome Di CUSHING Malattia Di CUSHING
Condizione caratterizzata da eccesso di glucocorticoidi conseguente all’eccessiva produzione surrenalica per causa primitiva o per l’eccessiva produzione di ACTH da tumore ipofisario od altro tumore Malattia Di CUSHING Condizione dovuta all’ipersecrezione di ACTH da adenoma ipofisario o ipersecrezione di CRH

40 SINDROME DI CUSHING Ha una frequenza di 8-10 casi per milione
Si presenta in ogni età, più spesso tra i 10 e i 50 anni. Predomina nel sesso femminile con rapporto di 1/6

41 Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendente
X X X X ACTH-indipendente

42 Ipercortisolismo (S. di Cushing)
Patologia ACTH dip ACTH indip Patologia ipofisaria secernente ACTH (80% adenoma) associata a iperplasia surrenalica diffusa iperplasia surrenalica micronodulare iperplasia surrenalica macronodulare Produzione ectopica di ACTH Produzione ectopica di CRH Somministrazione esogena di ACTH Patologia surrenalica(20%): adenoma singolo adenomi multipli carcinoma Somministrazione esogena di steroidi S. da pseudocushing (depressione, alcolismo) X X X X

43 Principali Tumori Producenti
ACTH Ectopico Carcinoma a piccole cellule del polmone Timoma Tumori pancreatici Carcinoidi Carcinoma midollare della tiroide Feocromocitoma e tumori correlati

44 Manifestazioni Cliniche
Modalità di Presentazione Clinica acne assottigliamento dei capelli facies lunare aumento dei peli terminali incremento ponderale obesità centripeta strie rubre ipogonadismo ecchimosi Lenta guarigione delle ferite cute sottile ipotrofia muscolare iperpigmentazione infarcimento fosse sopraclavicolari gibbo di bufalo guance rosse ipertensione

45 Ipercortisolismo manifestazioni cliniche
Segni/sintomi Incidenza (%) Obesità tronculare Pletora faciale Intolleranza glucidica Astenia, miopatia pross. Ipertensione Alterazioni psicologiche Ecchimosi Irsutismo Oligo-amenorrea Impotenza Acne, seborrea Strie addominali Crolli vertebrali Iperpigmentazione Cefalea Esoftalmo Dolore addominale 79-97 50-94 39-90 29-90 74-97 31-86 23-86 64-81 55-80 26-80 51-71 40-50 4-16 0-47 0-33 0-21 Ipercortisolismo manifestazioni cliniche

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50 Diagnosi di Sindrome di Cushing
Diagnosi differenziale delle varie cause di sindrome di Cushing

51 Diagnosi di Sindrome di Cushing
Test di screening di primo livello: Cortisolo libero urinario/24 ore (CLU) Cortisolo “salivare” serale (ore 23) Test di soppressione con desametasone (TSD) a basse dosi

52 Un CLU > 4 volte il limite normale superiore è diagnostico di SC
Diagnosi di sindrome di Cushing Test di primo livello: Cortisolo libero urinario/24 ore (CLU) Falsi negativi (normale in soggetti con SC): Se sospetto clinico, fino a 3 raccolte urinarie (falso negativo raro) Eventuale correzione per creatinina (raccolta inadeguata) Clearance della creatinina <30 ml/min riduce CLU Ipercortisolismo lieve (SC preclinica) Falsi positivi (elevato in soggetti normali): Obesità Ipertiroidismo Consumo di liquirizia da ricordare: Un CLU > 4 volte il limite normale superiore è diagnostico di SC

53 Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendente
X X X X ACTH-indipendente

54 Diagnosi di sindrome di Cushing Test di primo livello: Test al Desametazone
Esecuzione: Rapido: 1 mg per os alle 23, cortisolemia il mattino dopo 2 giorni: 0.5 mg x 4 /die per 2 giorni, cortisolemia il mattino del 3° g. oppure CLU al 2° giorno di dexa. Risultati: Normale: cortisolo < 1.8 mg/dl CLU < 10 mg/24 ore da ricordare: La concordanza di CLU e TSD a basse dosi rappresenta un criterio diagnostico fortemente attendibile

55 Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Cushing
Produzione ectopica di CRH Patologia ipofisaria (80% adenoma) Produzione ectopica di ACTH Patologia surrenalica(20%):

56 Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Cushing
Esami funzionali Dosaggio dell’ACTH Test al Desametazone ad alte dosi Test al CRH Esami morfologici RMN ipofisaria TAC/RMN surrenalica Scintigrafia surrenalica Indagini radiologiche per la ricerca di tumori occulti secernenti ACTH ectopico

57 Diagnosi Differenziale SC Dosaggio dell’ACTH
ACTH non soppresso (>20 pg/ml) SC ACTH-dipendente * Dosaggio ACTH ACTH soppresso (<10 pg/ml) SC ACTH-indipendente TAC/RMN surreni Da ricordare: Se ACTH tra 10 e 20 pg/ml Test al CRH *Nessun test dinamico discrimina con certezza tra morbo di Cushing e SC da ACTH ectopico

58 Diagnosi Differenziale SC
TSD ad alte dosi per distinguere tra Cushing Ipofisario e Surrenalico Esecuzione: Rapido: 8 mg per os alle 23, cortisolemia il mattino dopo 2 giorni: 2 mg x 4 /die per 2 gg., cortisolemia il mattino del 3° g. Risultati: Soppressione >50% Cushing Ipofisario Soppressione <50% Cushing Surrenalico da ricordare: non discrimina con certezza tra Cushing Ipofisario e ACTH ectopico discrimina bene la SC surrenalica (soppressione <50%)

59 Diagnosi Differenziale SC
Test al CRH: per distinguere tra M. di Cushing e ACTH ectopico Esecuzione (non standardizzata): 1 mg/Kg o 100 mg i.v. CRH ovino o umano, con dosaggio dell’ACTH a min o del cortisolo a min Risultati (non standardizzati): Morbo di Cushing: aumento dell’ACTH del 35-50% o del cortisolo del 14-20% da ricordare: non discrimina con certezza tra M. di Cushing e ACTH ectopico discrimina bene la SC surrenalica (nessuna risposta)

60 Diagnosi differenziale SC RMN ipofisi
ACTH non soppresso (>20 pg/ml) SC ACTH-dipendente Dosaggio ACTH RMN ipofisi Da ricordare: rivela adenoma ipofisario nel 60% dei pazienti incidentaloma ipofisario < 5 mm nel 10% della popolazione generale

61 RMN ipofisi

62 TAC Addome

63 Algoritmo Diagnostico
Sospetto clinico Cortisolo Urinario Libero aumentato Mancata soppressione al test al Dexa a basse dosi Ipercortisolismo S. Di Cushing Surrenalico Ipofisario Ectopico ACTH basso normale/alto molto alto Test al CRH non risponde risponde non risponde Dexa 8 mg non sopprime sopprime non sopprime CT/MRI surrene massa normale/iperplasia normale/iperplasia MRI Ipofisi normale tumore (60%) normale

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65 _ _ GH-RH - Somatostatina _ _ GH IGF-1 IGF-1 IGF-1 IGF-1
glucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosio _ _ GH-RH - Somatostatina IPOTALAMO _ _ IPOFISI GH Fegato Rene Cuore Altri tessuti IGF IGF IGF IGF-1

66 Controllo della Secrezione del GH
Melmed S. N Engl J Med 2006;355: