Anestesia Generale Stabilità organi Farmaci anestetici

Indice: Caratteristiche anestesia generale Anestetici inalatori (Alogenati) Starter (ipnoinduttori)

Componenti dell’anestesia generale Il termine anestesia è di origine greca O.W. Holmes (1846) = pz insensibile allo stimolo chirurgico Anestesia = fenomeno complesso con 3 componenti: - abolizione della coscienza - miorisoluzione - soppressione della risposta allo stress PROTEZIONE NEUROVEGETATIVA ANALGESIA

Abolizione della coscienza (ipnosi) Perdita della coscienza e memoria di ogni evento (sensazioni, stimoli e loro integrazione corticale) Il controllo dello stato di coscienza è ottenuto mediante una razionale valutazione del tipo e della quantità di farmaci utilizzati.

Analgesia, protezione neurovegetativa e controllo delle risposte allo stress STIMOLO NOCICETTIVO somatica vegetativa AP sudorazione lacrimazione increzione -HR neuronale sensoriale motoria dolore movimento

Componenti dell’anestesia generale Perdita della coscienza Rilascio muscolare Controllo del dolore riflesso

Farmaci per l’anestesia generale Neurolettici Unconsciousness Muscle relaxation Control of pain reflex Perdita della coscienza Rilascio mucolare Controllo del dolore riflesso Miorilassanti Analgesici Agenti inalatori Ipnotici e BDz

2- completa reversibilità dell’effetto dei farmaci con Un buon livello di anestesia si ottiene mediante il controllo di tutte le sue componenti garantendo: 1- la modulazione del livello 2- completa reversibilità dell’effetto dei farmaci con recupero della connessione all’ambiente 3- la minima interferenza possibile con la fisiologia, controllando l’omeostasi 4- l’assenza di effetti tossici

Settore d’azione dei farmaci sulle componenti dell’anestesia generale 1 ipnotici Bdz oppioidi alogenati neurolettici miorilassanti ABOLIZIONE DELLA COSCIENZA CONTROLO DEI RIFLESSI MIORISOLUZIONE

Alogenati + N2O (+ ipnotici) Anestesia bilanciata Incoscienza Controllo del dolore riflesso Miorilassanti Alogenati + N2O (+ ipnotici) Analgesici Rilascio muscolare

ANESTETICI PER VIA INALATORIA: GLI ALOGENATI (vapori e non gas)

Evoluzione degli agenti inalatori Sevoflurane Isoflurane o o Desflurane Vantaggi clinici Halothane o o Etere Sviluppo (costo)

Proprietà chimico-fisiche dei moderni agenti inalatori Bassa solubilità, nel sangue e nei tessuti Alta potenza (basso valore MAC) Stabilità cardiovascolare e respiratoria Minima biotrasformazione Nessun effetto tossico

C = Q(PA-Pv) In generale: VAPORIZZATORE - ALVEOLI - SANGUE- SNC La velocità con cui si raggiunge una concentrazione di vapore valida dipende da: SOLUBILITA’ = COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE SANGUE/GAS ( = indice di solubilità) può essere molto basso (0,42 Desflurane = N2O) ovvero quasi insolubili nel sangue oppure un valore alto e quindi molto solubili (2,54 Alotano) (poco solubile = induzione e risveglio rapidi) In generale: C = Q(PA-Pv)

FARMACOCINETICA

PROPRIETA’ FISICHE

MECCANISMO D’AZIONE Un’azione comune degli anestetici generali è l’aumento della soglia d’eccitazione delle cellule; inoltre quasi tutti riducono l’aumento del potenziale d’azione interferendo con l’afflusso del Na+. Non si conosce ancora con precisione il sito d’azione. La correlazione tra potenza anestetica e la liposolubilità suggerisce un sito d’azione lipofilo (esistono molteplici teorie). Agiscono su tutte le cellule eccitabili (SNC, SNA, Sist.CV...)

Dove agiscono gli anestetici all’interno del SNC ? Midollo spinale Tronco encefalico Corteccia cerebrale

EFFETTI SUL SNC  metabolismo  Consumo di 02  flusso ematico perché  le resist. Vasc.Cerebr.

Concentrazione alveolare: cosa rappresenta ? CA = k PA PA = Pa = PE

MAC: CONCENTRAZIONE ALVEOLARE MINIMA MAC = è la [] che rende immobili il 50% dei pz esposti ad uno stimolo doloroso (incisione) * INDICE DI POTENZA/confronto

FATTORI CHE MODIFICANO LA MAC Marcata ipossia ipotensione (lenta-rapida)  Temperatura Gravidanza Analgesici N2O Barbiturici

MAC = minimal alveolar concentration MAC in O2 6,0 MAC bar 50-95 Controllo dei riflessi da stress 3,0 Rilascio muscolare MAC 50-95 MAC aw Incoscienza Sevoflurane

MAC = minimal alveolar concentration MAC in O2 MAC in N2O + fentanyl 6,0 6,0 MAC bar 50-95 3,0 3,0 MAC 50-95 MAC bar 50- 95 MAC aw MAC 50-95 MAC aw Sevoflurane

MAC = minimal alveolar concentration MAC in O2 MAC in N2O + fentanyl 6,0 6,0 Controllo delle risposte da stress 3,0 3,0 Rilasciamento muscolare Controllo risposte da stress Incoscienza Rilasciamento muscolare Incoscienza Sevoflurane

Concentrazione alveolare minima

MAC

Effetti sul sistema cardiocircolatorio  AP  FC  CO  Resistenze periferiche  P atriale dx  consumo di O2 ( AP,  contrattilità)

EFFETTI SUL SISTEMA RESPIRATORIO  TV  RR (senza compenso V minuto)  risposta alla CO2  PaCO2 Depressione della funzione mucociliare Broncodilatatori (non tutti in ugual misura)

EFFETTI  Flusso ematico epatico RENE  Velocità FG  flusso ematico renale  Resistenze vascolari renali FEGATO  Flusso ematico epatico

TOSSICITA’ EPATICA (Alotano) RENALE (Metossifluorano) N2O = ossidazione del cobalto del nucleo della vit.B12

Induzione dell’anestesia una perdita, fino al raggiungimento dello stato di narcosi, mantenendo stabile la funzione cardiocircolatoria (= buona perfusione d’organo)

Tipi di induzione ENDOVENOSA INALATORIA

Operazioni preliminari Controllo del funzionamento dell’apparecchio di anestesia accesso venoso strumenti di monitoraggio: ECG, NIBP, SpO2, EtCO2 verificare la presenza del materiale per la IOT, per l’assistenza manuale della ventilazione eseguire un’accurata denitrogenizzazione delle vie aeree (preossigenazione)

“starter” o ipnoinduttore Induzione endovenosa: “starter” o ipnoinduttore Barbiturici Propofol BDz

Barbiturici: proprietà Ipnosi lieve Coma profondo Amnesia retrograda Dose dipendente

Meccanismi d’azione Barbiturici: proprietà ( DOSE DIPENDENTE ) RECETTORE GABA TEMPO D’AZIONE EFFETTO GABA MIMETICO EFFETTO SEDATIVO-IPNOTICO ANESTESIA

Raggiungimento effetto massimo: circa 1 min Barbiturici: proprietà Tempi dell’induzione Raggiungimento effetto massimo: circa 1 min Durata effetto di una singola dose: 5-8 min

Effetti sulla funzionalità di organi specifici Barbiturici: proprietà Effetti sulla funzionalità di organi specifici SNC depressione EEG dose dipendente depressione metabolismo cerebrale di O2 riduzione CBF e della ICP RESPIRATORIO depressione respiratoria centrale dose dipendente ( frequenza e profondità )

Barbiturici: proprietà Effetti barbiturici su: CARDIOVASCOLARE venodilatazione periferica depressione contrattilità miocardica CO RENALE diuresi per ipoperfusione renale

Sedazione (breve e lunga durata) Induzione dell’anestesia propofol: proprietà PROPOFOL: Proprietà Sedazione (breve e lunga durata) Induzione dell’anestesia Mantenimento dell’anestesia (coadiuvante)

Raggiungimento effetto massimo: circa 1 min propofol: proprietà Tempi dell’induzione Raggiungimento effetto massimo: circa 1 min Durata effetto di una singola dose: 2-8 min (aumentando la dose aumenta linearmente anche la durata)

Effetti sulla funzionalità di organi specifici propofol: proprietà Effetti sulla funzionalità di organi specifici SNC ipnotico stato di generale benessere ICP CMRO2 RESPIRATORIO depressione respiratoria risposta ventilatoria alla CO2 (per infusioni prolungate)

propofol: proprietà Effetti su: Cardiovascolare ipotensiona da vasodilatazione e depressione miocardica afflusso di sangue al miocardio e consumo O2

BENZODIAZEPINE: Proprietà sedazione ansiolisi ipnosi amnesia (MR)

Meccanismo d’azione Facilitano il legame del GABA al suo recettore BENZODIAZEPINE: Proprietà Meccanismo d’azione Facilitano il legame del GABA al suo recettore aumento della frequenza di apertura canali Cl- (le cellule diventano iperpolarizzate = resistenti all’ eccitamento)

Midazolam (breve durata, idrofilico) BENZODIAZEPINE: Proprietà BDz più usate Midazolam (breve durata, idrofilico) Diazepam (lunga durata, lipofilico)

Raggiungimento effetto massimo: 30-60 secondi BENZODIAZEPINE: Proprietà Tempi dell’induzione Raggiungimento effetto massimo: 30-60 secondi Durata effetto di una singola dose: risente sia della liposolubilità che del livello ematico

Effetti sulla funzionalità di organi specifici BENZODIAZEPINE: Proprietà Effetti sulla funzionalità di organi specifici SNC CMRO2 CBF RESPIRATORIO depressione respiratoria ( TV e V min ) risposta ventilatoria alla CO2 (per infusioni prolungate)

BENZODIAZEPINE: Proprietà Effetti su: Cardiovascolare scarsi effetti emodinamici: debole AP per diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche; induzione con BDz dovrebbe mantenere stabile la frequenza cardiaca, la P di riempimento ventricolare e la CO

BENZODIAZEPINE: Proprietà Flumazenil Antagonista competitivo delle BDz: non spiazza gli agonisti, ma occupa il recettore quando un agonista si dissocia dal recettore Attenzione: clearance del flumazenil è rapida antagonista ridotto prima dell’agonista

Farmaci di comune impiego in anestesia oppioidi morfina fentanest (fentanil) fentalim (alfentanil) fentatienil (sufentanil) ultiva (remifentanil) ipnoinduttori barbiturici propofol benzodiazepine ketamina An inalatori O2/N2O/aria isoforane sevoforane miorilassanti b. di vecuronio (norcuron) atracurium/cis- pancuronio succinilcolina

IPNOINDUTTORI barbiturici (tiopentale di sodio) propofol benzodiazepine (diazepam, midazolam, …) ketamina

IPNOINDUTTORI (effetti) Azione recettori GABA metabolismo epatico sistema nervoso centrale sistema cardiovascolare sist resp

IPNOINDUTTORI (effetti nel postoperatorio) cosa fare? monitorizzazione parametri vitali utilizzo farmaci antagonisti quali?

OPPIOIDI azione recettori morfina  (OP1-2-3) fentanest (fentanil) fentalim (alfentanil) fentatienil (sufentanil) ultiva (remifentanil) metabolismo epatico vol distribuz.

Snc OPPIOIDI (effetti) analgesia, sedazione depressione resp, depressione rifl. della tosse miosi, prurito, nausea e vomito rigidità muscoli scheletrici, mioclonie

OPPIOIDI (effetti) s. gastrointestinale tratto genitourinario dotto biliare e sfintere di Oddi, diminuzione peristalsi-ileo tratto genitourinario ritenzione urinaria s. endocrino (libera ormone antidiuretico) s. nervoso autonomo (vasodilatazione arteriosa e venosa, bradicardia)

OPPIOIDI (effetti nel postoperatorio) depressione respiratoria ( RR,  volume minuto) prurito nausea/vomito ritenzione urinaria miosi ipotensione

OPPIOIDI: cosa fare ? monitorizzazione parametri vitali ossigenoterapia fluidoterapia farmaci antagonisti quali?

FARMACI INALATORI Azione O2/N2O/aria snc alotano isoflurane sevoflurane desflurane metabolismo epatico e renale

s. cardiovascolare FARMACI INALATORI (effetti) Tutte le membr. eccitabili SNC (resp) SNA s. cardiovascolare (vasodilatazione, HR, distribuzione CO) rilassamento muscoli scheletrici

FARMACI INALATORI (effetti postoperatorio) depressione SNC cosa fare? monitorizzazione parametri vitali ossigenoterapia la ventilazione è l’unico modo per eliminare il farmaco in eccesso

MIORILASSANTI Vecuronio/roc-rapa Azione placca neuromusclare atracurium/cis- pancuronio Succinilcolina (mivacurio) Azione placca neuromusclare metabolismo epatico/renale reazione di Hofmann pseudocolinesterasi

MIORILASSANTI Farmaci usati in anestesia per il rilasciamento muscolare. Agiscono a livello della giunzione neuro muscolare (recettori colinergici), determinando il blocco.

MIORILASSANTI I recettori colinergici sono localizzati non solo a livello della giunzione neuromuscolare ma anche nei gangli (recettori nicotinici) e nel sistema nervoso autonomo (recettori muscarinici)

MIORILASSANTI La maggior parte dei miorilassanti contiene due cariche positive responsabili della loro idrofilia. L’elevata idrosolubilità non consente il passaggio attraverso strutture lipidiche (barriera ematoencefalica, placentare e le membrane cellulari)

Classificazione in base al tipo di blocco MIORILASSANTI Classificazione in base al tipo di blocco Non depolarizzanti mivacurio pancuronio vecuronio atracurio cisatracurio rocuronio rapacuronio Depolarizzanti succinilcolina

benzilisochinolonici Composti steroidei MIORILASSANTI Derivati benzilisochinolonici Mivacurio Atracurio Doxacurio Cis-atrcurio Composti steroidei Pancuronio Vecuronio Pipecuronio Rocuronio Rapacuronio

Classificazione in base alla durata d’azione MIORILASSANTI Classificazione in base alla durata d’azione Azione breve succinilcolina Mivacurio rapacuronio Azione intermedia atracurio/cisatracurio vecuronio rocuronio Azione prolungata pancuronio

Placca neuromuscolare MIORILASSANTI Placca neuromuscolare Inserire foto

MIORILASSANTI Recettore

Blocco non depolarizzante o competitivo MIORILASSANTI Blocco non depolarizzante o competitivo Il miorilassante entra in competizione con l’Ach per l’occupazione del recettore. La presenza di un antagonista specifico chiude il recettore di placca rendendolo inattivo, bloccando quindi la conduzione neuromuscolare.

Blocco depolarizzante MIORILASSANTI Blocco depolarizzante La presenza di un antagonista specifico di tipo depolarizzante (succinilcolina), crea un potenziale di placca che si propaga rapidamente ai canali de sodio adiacenti. Ne risulta una diffusa e intensa contrazione muscolare (fascicolazioni). La persistenza dell’antagonista mantiene la placca depolarizzata

Farmacocinetica e Farmacodinamica (non depolarizzanti) MIORILASSANTI Farmacocinetica e Farmacodinamica (non depolarizzanti) Altamente ionizzati Limitato volume di distribuzione (80-140 ml/Kg) Metabolismo epatico, renale, reazione di Hofmann e idrolisi esterea.

farmacocinetica e farmacodinamica (non depolarizzanti) MIORILASSANTI farmacocinetica e farmacodinamica (non depolarizzanti)

farmacocinetica e farmacodinamica (non depolarizzanti) MIORILASSANTI farmacocinetica e farmacodinamica (non depolarizzanti)

MIORILASSANTI Effetti collaterali

Farmacocinetica e Farmacodinamica (depolarizzanti) MIORILASSANTI Farmacocinetica e Farmacodinamica (depolarizzanti) Durata d’azione breve Rapida idrolisi da parte delle pseudocolinesterasi (enzima plasmatico di produzione epatica)

MIORILASSANTI LA SUCCINILCOLINA Contiene un gruppo ammonio quaternario analogo a quello dell’acetilcolina (Ach) responsabile dell’ interazione con i recettori colinergici.

Effetti collaterali della succinilcolina MIORILASSANTI Effetti collaterali della succinilcolina Fascicolazioni muscolari aritmie mialgia post-operatoria aumento pressione intraoculare aumento pressione endogastrica aumento pressione intracranica iperKaliemia recupero prolungato in pz con deficit di pseudocolinesterasi reazioni allergiche

MIORILASSANTI I miorilassanti hanno tendenza al rilascio di istamina, in particolare l’atracurio. Alcuni prodotti metabolici attivi dei miorilassanti, come la laudanosina, possono essere dannosi.

MIORILASSANTI MIORILASSANTE IDEALE meccanismo d’azione: non depolarizzante rapido onset breve durata d’azione rapido recupero non effetti cumulativi non rilascio di istamina potenza elevata assenza di effetti collaterali metaboliti inattivi

Miorilassante non depolarizzante steroideo MIORILASSANTI VECURONIO BROMURO CARATTERISTICHE Miorilassante non depolarizzante steroideo Breve onset time Durata d’azione intermedia Rapido recupero Stabilità emodinamica Rilascio d’istamina trascurabile Effetti collaterali clinicamente non significativi Eliminazione  renale (10-20%) biliare (80-90%)

I FARMACI DELLA DECURARIZZAZIONE MIORILASSANTI I FARMACI DELLA DECURARIZZAZIONE Per accellerare il processo di decurarizzazione si utilizzano gli inibitori delle acetilcolinesterasi (neostigmina) che l’Ach disponibile (EC: bradicardia). La miscela decurarizzante (MD) (neostigmina 2.5 mg + atropina 1.5 mg) va somministrata solo ai pazienti che hanno ricevuto miorilassanti di tipo competitivo.

MONITORAGGIO Single Twitch Train-of-Four Meccanomiografia Tetano MIORILASSANTI MONITORAGGIO Single Twitch Train-of-Four Tetano Post Tetanic Count Double-Burst Stimulation Meccanomiografia Elettromiografia Accellerometria

NMT (Tof-Guard, Organon) MIORILASSANTI MONITORAGGIO NMT (Tof-Guard, Organon) -Stimolazione del nervo ulnare al polso -Valutazione della risposta in accelerazione del muscolo adduttore del pollice -Registrazione e memorizzazione dell’andamento della miorisoluzione

TOF GUARD F=m*a MIORILASSANTI Utilizza l’accelerometria  II legge di Newton: F=m*a m=K F=a 2 elettrodi superficie volare avambraccio Calibrazione man/auto, post induzione, per T1=100 e TR=1 di ogni pz. con stimoli singoli e TOF Rilevazione e memorizzazione dei dati  card

Tracciato TOG-GUARD (1 redose) MIORILASSANTI Tracciato TOG-GUARD (1 redose)

Tracciato TOG-GUARD (7 redosi) MIORILASSANTI Tracciato TOG-GUARD (7 redosi)

MIORILASSANTI (interazioni farmacologiche) anestetici volatili anestetici locali antibiotici antiaritmici magnesio e calcio diuretici farmaci ipotensivi miopatie epilessia e malattie psichiatriche

Miorilassanti (patologie che alterano la risposta) miastenia gravis miotonie distrofia muscolare patologie neurologiche emiplegia/paraplegia ustioni

Fattori che possono influenzare la risposta al farmaco età patologie associate condizioni generali terapie in atto

Monitoraggio postoperatorio assistenza! ossigenoterapia parametri vitali (HR, mAP, SpO2, diuresi) analgesia postop livello di coscienza test diagnostici (EGA, es ematoch.) temperatura corporea