Mononucleosi infettiva Malattia contagiosa a decorso generalmente acuto , di eziologia virale, caratterizzata da febbre, linfoadenopatia, splenomegalia, leucocitosi con presenza in circolo di cellule mononucleate atipiche

Mononucleosi infettiva-epidemiologia Malattia ubiquitaria Nelle aree industrializzate picco d’incidenza :14-18 anni Nei PVS infezione contratta in età infantile Infezione contratta nella prima infanzia: sintomatologia aspecifica o assente Infezione del giovane adulto: spesso seguita dal quadro clinico tipico

Human Herpesvirus

Mononucleosi infettiva-manifestazioni caratteristiche Cliniche Febbre Faringite Linfoadenopatia Ematologiche 50 % cellule mononucleate > 10 % linfociti atipici Sierologiche Comparsa transitoria di anticorpi eterofili Anticorpi anti-EBV specifici

Mononucleosi infettiva-complicanze Ematologiche: anemia emolitica; piastrinopenia; anemia aplastica; sindrome emofagocitica Cardiache: miocardite; pericardite Respiratorie: ostruzione laringo-tonsillare; polmonite; pleurite; polmonite interstiziale linfocitaria; linfoadenopatia ilare Dermatologiche: rash-penicillina correlato; vasculite leucocitoclastica; orticaria cellulo-mediata; leucoplachia orale Renale: nefrite interstiziale; glomerulonefrite Epatiche: epatite; necrosi epatica massiva Milza: rottura Immunologiche: anergia; ipo/ipergammaglobulinemia; sindromi linfoproliferative

Mononucleosi infettiva Triade classica: febbre; linfoadenopatia; faringite Sintomi % Segni % Mal di gola 82 Linfoadenopatia 94 Malessere 57 faringite 84 Cefalea 51 Febbre 76 Anoressia 21 Splenomegalia 52 Mialgie 20 Epatomegalia 12 Nausea 12 Rash cutaneo 12 Tosse 5 Ittero 9 Vomito 5 Artralgie 2

CMV (HHV5)

Citomegalovirus Citomegalovirus umano (HCMV) è un virus a DNA a doppia elica classificato tra i Betaherpesvirinae, sottofamiglia degli Herpesviridae Il virione ha dimensioni variabili tra 180 e 300 nm; il core contenente DNA è circondato da un nucleocapside composto da 162 capsomeri; è rivestito da un envelope di natura lipidica HCMV possiede il genoma più complesso tra i virus patogeni per l’uomo (contiene 229,354 paia di basi) La sua capacità codificante è sufficiente per almeno 200 prodotti genici

Citomegalovirus-epidemiologia Virus ubiquitario a diffusione endemica HCMV è rilevabile nella saliva, nelle secrezioni cervico-vaginali, nello sperma, nel sangue e nell’urina Entro il 4° anno di vita il 14-31 % dei bambini è infetto (trasmissione verticale o perinatale)

Citomegalovirus-epidemiologia Trasmissione verticale: è il risultato del passaggio transpalcentare di HCMV durante una fase di viremia materna (infezione primaria o ricorrente) La maggior parte dei casi di trasmissione perinatale avviene al momento del parto; nelle puerpere la sede più comune di riattivazione di HCMV è quella mammaria (il 30 % delle donne sieropositive per HCMV elimina in modo intermittente il virus con il latte)

Citomegalovirus-epidemiologia Nel periodo d’età compreso tra 16 e 30 anni si raggiunge nella popolazione generale il tasso di sieroprevalenza; la trasmissione è prevalentemente sessuale (influenzata da condizioni socioeconomiche, numero di partner e gravidanze) L’infezione da HCMv è un’evenienza frequente nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo (infezione primaria, reinfezione, riattivazione endogena) HCMV può essere trasmesso con le trasfusioni di sangue (rischio 0,4-2,4 % per unità di sangue trasfuso)

Infezione da CMV Il citomegalovirus può infettare il feto per via transplacentare Può essere trasmesso al neonate quando viene a contatto con le secrezioni genitali materne o con il latte Circa il 7 % degli infetti presenta sintomi alla nascita I casi di infezione congenita da CMV senza sintomi clinici rappresenta un problema di rilevanza clinica (rischio di sordità e ritardo mentale che dura per anni) Circa il 15 % di coloro i quali non presentano sintomi alla nascita svilupperà danni

caratteristiche biologiche Dopo l’infezione primaria persistenza del virus nell’organismo umano (infezione latente) Reservoir: cellule linea mieloide (DNA integrato) progenitori CD34+ monociti CD14 + cellule dendritiche megacariociti prevalenza acquisizione prevalentemente durante l’infanzia: 30-70% in paesi sviluppati ca 90% in PVS e in gruppi a rischio

CMV – infezione congenita e neonatale Rischio infezione nella gravida 0.7 – 4.1 % Rischio infezione congenita 40% ( > 1° trimestre per elevata viremia materna, ritardo di riposta immunitaria, immaturità fisiologica del feto) Meccanismo trasmissione: via ematogena transplacentare, passaggio di leucociti infetti

CMV – infezione congenita e neonatale malattia associata a infezione congenita (freq. non riconosciuta): sequele (1) Difetti udito (sordità) e sviluppo neurologico 10-17% Difetti irreversibili SNC 5-10% Ritardo di crescita intrauterina Microcefalia (80% gravi alterazioni neurologiche) Morte (20%) Encefalite Epilessia Sordità (80% dei neonati sintomatici e 7-15% dei non sintomatici) Ritardo di sviluppo psicomotorio Miopatia (rara) Coroidoretinite (rara)

Sequele (2): Ittero Epatosplenomegalia Trombocitopenia Petecchie Epatite (self limiting) Dilatazionie e calcificazioni dei ventricoli laterali

Calcificazioni cerebrali :encefalite da CMV

Idrocefalo: CMV congenito

Infezione perinatale Generalmente asintomatica Sintomi nel 30 %: - epatosplenomegalia - linfoadenopatia - epatite - polmonite evoluzione favorevole per nati a termine può mimare sepsi nei prematuri identificazione tramite PCR o coltura su urine o anticorpi su sangue

Vaccino analogo completato studio fase 1 in adulti e bambini In caso di patologia congenita asintomatica il rischio di sviluppare sordità e ritardo mentale prosegue per anni: frequente riscontro nel momento dello sviluppo del linguaggio. Circa 8000 bambini/anno in USA sviluppano patologia neonatale/congenita CMV associata. Costo per cure sanitarie e rieducative 4 miliardi $/aa (Griffith PD and Walter S. Curr Opin Inf Dis 2005) Studio in maialini di Guinea: efficacia del vaccino nei confronti di sordità e trasmissione intrauterina. (Schleiss MR et al. J Inf Dis 2004) Vaccino analogo completato studio fase 1 in adulti e bambini (Pass RF et al. J Inf Dis 1999; Mitchell DK et al. Pediatric Infect Dis J 2002

Immunità materna (IgG pos) prima del concepimento conferisce 69% di protezione contro CMV congenito Dopo un parto di un bambino con CMV congenito è consigliabile attendere 12 mesi prima di eventuale nuovo concepimento (Griffith PD and Walter S. Curr Opin Inf Dis 2005) No trattamento specifico per gravide o neonati (follow up e screening sordità) Studio controllato randomizzato: trattamento CMV congenito con ganciclovir (8-12 mg/kg/die ev per 6 settimane) significativa riduzione dell’incidenza di sordità; 63% neutropenia (Kimberlin DW et al. J Pediatr 2003)

Infezioni ospite immunocompetente spesso asintomatica Frequente sindrome similmononucleosica: Febbre Mialgia Linfoadenopatia LC rare complicanze: Artralgia Artrite Colite ulcerosa Polmonite Epatite Meningite asettica

Infezioni ospite immunocompromesso Trapianto d’organo solido Possibilità trapianto R-/D- poco probabile per : - limitata disponibilità di organi - elevata prevalenza di CMV-Ab nella popolazione trapianto R-/D+ è il più a rischio di sviluppo di malattia carico virale > in R-/D+ rispetto ad altre combinazioni R/D carica virale proporzionale al rischio di sviluppo malattia d’organo trapiantato malattia da CMV inizialmente si localizza all’organo trapiantato (Tolkoff-Rubin NE et al. The interaction of immunosoppression with infection in the organ transplant recipient. Transplant Proc 1994:26(5 suppl 1):16-19 Diffusione sistemica (polmonite, enterite, epatite, retinite, miocardite, pancreatite,nefrite, patologie SNC)

Retinite da CMV

Infezioni ospite immunocompromesso Infezione da HIV Esofagite Sintomi: odinofagia, disfagia, algie retrosternali e singhiozzo Segni: presenza di ulcera o mucosa eritematosa Diagnosi: bioptica (immunoistochimica) Colite-Gastrite Sintomi: crampi, dolori addominali, diarrea acquosa (più rara presenza di sangue), spesso febbre, tenesmo, calo ponderale, decadimento stato generale. Segni: erosioni, ulcere serpiginose, pseudomembrane, raramente lesione occupante spazio Possibili complicanze: perforazione e gangrena Diagnosi: bioptica (immunoistochimica)

Metodiche diagnostiche Coltura virale: richiede almeno 21 giorni, non eseguita routinariamente Determinazione di antigeni fluorescenti precoci: fibroblasti infetti identificati con anticorpi fluorescenti specifici per l’antigene p72. Sensibilità insufficiente Determinazione antigenica: quantifica i leucociti positivi per antigene pp65. Rapido e sensibile PCR: può essere eseguita su sangue intero e su plasma. Rapida e sensibile, facilmente automatizzata. Permette il monitoraggio del trattamento e la verifica delle resistenze Esame istologico: sensibile e specifico. Operatore esperto

Presentations of Acute Cytomegalovirus Infection in a Normal Person Common Asymptomatic* Mononucleosis syndrome Fever Malaise Sore throat Headache Increased levels on liver function tests Lymphocytosis Antibiotic rash Less common Exudative pharyngitis Splenomegaly Cervical adenopathy Nonspecific rash Anemia Rare Icteric hepatitis Guillain-Barré syndrome Encephalitis Myocarditis Pneumonitis *--Most common presentation

Citomegalovirus- infezione congenita E’ la più frequente infezione congenita (negli USA l’incidenza è di 0,2-2 % di tutti i nati vivi) Manifestazioni cliniche: Basso peso alla nascita 50 % Epatosplenomegalia 60 % Petecchie 76 % Ittero 67 % Microcefalia 53 % Convulsioni 7 %

Citomegalovirus- infezione congenita Parametri di laboratorio: Ipertransaminasemia (> 80 IU/L) 83 % Piastrinopenia (< 100,000/L) 77 % Iperbilirubinemai 81 % Incremento proteine nel LCR 46 %

This term newborn was covered with reddish purple 0 This term newborn was covered with reddish purple 0.5-1 cm nonblanching macules and papules. On exam he was found to have microcephaly and hepatomegaly. A skin biopsy showed extramedullary hematopoiesis, and head US showed diffuse calcifications. The clinical and laboratory findings were typical of cytomegalovirus or other TORCH infection in the newborn.

Citomegalovirus- infezione congenita This term newborn was covered with reddish purple 0.5-1 cm nonblanching macules and papules. On exam he was found to have microcephaly and hepatomegaly. A skin biopsy showed extramedullary hematopoiesis, and head US showed diffuse calcifications. The clinical and laboratory findings were typical of cytomegalovirus or other TORCH infection in the newborn.

Citomegalovirus- diagnosi Isolamento virale (urina, sangue, saliva, latte materno, liquido seminale, feci) colture di fibroblasti umani (effetto citopatico: 5-7 giorni/2-6 settimane); metodica shell vials (inoculazione del campione biologico su monostrato di fibrobalsti umani per 16-24 ore a 37 °C;la presenza del virus viene rilevata mediante una reazione di immunofluorescenza indiretta o di immunoperossidasi con un anticorpo monoclonale specifico per l’antigene p72) Dimostrazione di antigeni virali (permette di indentificare i leucociti infetti (PMN) del sangue periferico che esprimono la proteina pp65 medinate immumofluorescenza) Dimostrazione dell’acido nucleico (HCMV-DNA): sangue periferico; LCR; umor acqueo; Rilevamento di anticorpi specifici (IgM e IgG anti-HCMV)

Toxoplasmosi - eziologia Toxoplasma gondii, protozoo intracellulare obbligato Si riconoscono 3 forme: Tachizoite Bradizoite (all’interno delle cisti) Oocisti Nei felini presenta un ciclo enteroepiteliale e un ciclo extraintestinale Negli altri mammiferi ha solo un ciclo extra intestinale

Toxoplasmosi – modalità di trasmissione

Toxoplasmosi – modalità di trasmissione Alimentare :ingestione di alimenti contenenti le cisti o contaminati da oocisti Transplacentare, in utero o durante il passaggio attraverso il canale del parto I° trimestre 17% (infezione più severa) III trimestre >65% (più frequentemente asintomatica) Trasfusione di sangue o di leucociti Trapianti d’organo (cuore, fegato, rene, midollo osseo)

Toxoplasmosi – manifestazioni cliniche Ospite immunocompetente Linfoadenopatia (laterocervicale, sovraclaveare, ascellare, inguinale, retronucale, mediastinica, mesenterica, retroperitoneale) Febbre, malessere generale, artromialgie, cefalea, esantema maculopapulare, epatosplenomegalia. Rare: miocardite, pericardite, epatite, polmonite, encefalite, meningoencefalite

Toxoplasmosi – manifestazioni cliniche Ospite immunocompetente Corioretinite infezione congenita infezione acuta Visione offuscata, scotomi, dolore, fotofobia, strabismo, riduzione del visus

Toxoplasmosi congenita Clinicamente apparente alla nascita: febbre, ittero, vomito diarrea, rash cutaneo, idrocefalo, microcefalia, calcificazioni cerebrali, microftalmia, cataratta, glaucoma, corioretinite, atrofia n. ottico, sordità, miocardite, polmonite, epatosplenomegalia, ritardo psicomotorio, anemia, piastrinopenia Asintomatica alla nascita sequele tardive