Fotoprotezione In Alcune Patologie Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

Invecchiamento Degenerazione cancerosa UV Invecchiamento Degenerazione cancerosa

alterazioni - epidermociti - collagene,etc

fotoprotezione molto alta formulazioni

UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell    Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range  

nella prolungata e intensa esposizione alla radiazione UV / effetti alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nella prolungata e intensa esposizione alla radiazione

È sempre necessaria? protezione ULTRA

I Le alterazioni indotte dalla irradiazione solare sono complesse : riguardano non solo la proliferazione degli epidermociti ma anche numerosi altri aspetti funzionali di epidermide e derma

UV NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi assorbita da DNA NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche acido urocanico,etc.

UV epidermide attivazione recettori enzimi fattori di trascrizione,etc

liberazione di mediatori UV liberazione di mediatori citochine chemochine fattori di crescita prostaglandine fattori immunosoppressivi neuropeptide alfa MSH,etc inibizione del rilascio di alcune citochine

fattori di trascrizione,etc Radiazione UV epidermide attivazione recettori enzimi fattori di trascrizione,etc attività funzionali degli epidermociti

skin associated lymphoid tissues Radiazione UV modulazione SALT skin associated lymphoid tissues

alterazioni fibre elastiche e collagene,etc. Radiazione UV derma segnali a fibroblasti (crescita , differenziazione, senescenza, degenerazione,etc.) alterazioni fibre elastiche e collagene,etc.

II alcune alterazioni e lesioni si hanno quando la esposizione è intensa e/o prolungata nel tempo

molte alterazioni UV-indotte sono riparate III   molte alterazioni UV-indotte sono riparate da sistemi messi in moto dalla irradiazione stessa

Capacità fotoprotettiva La cute possiede numerosi sistemi di fotoprotezione

Capacità fotoprotettiva 1 - geni oncosoppressori

sistemi di controllo riparativo gene p53 riparazione del danno del DNA CDKN2 oncosoppressore

sistemi di controllo riparativo CD95 (Fas) proteina di membrana - controllo del danno indotto dalla luce solare  - innesca apoptosi  meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta

molecole sistemi di controllo riparativo e recettori TRIAL Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL sistemi di controllo riparativo molecole che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

Capacità fotoprotettiva della cute 2 - antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

Capacità fotoprotettiva della cute complessi meccanismi di interazione proteggono dai ROS e dagli altri radicali liberi prodotti dalla esposizione solare

capacità fotoprotettiva SOD GSH perossidasi catalasi GSH - S-transferasi citocromo P450 glutatione ceruloplasmina,etc interagenti tra loro

capacità fotoprotettiva Es. controllo delle mutazioni (provocate dal perossido di idrogeno) Catalasi

attività enzimatica ed altre funzioni capacità fotoprotettiva -“Heat shock proteins (HSP)” adattamento e protezione -emossigenasi, HSP 72 attività enzimatica ed altre funzioni protezione cellulare dal danno UV-indotto* * Raikin GY et al. Biochemistry 2000

capacità fotoprotettiva Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV

Fotoprotezione naturale La cute irradiata pone in atto un SOS-like response regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa per le successive esposizioni Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994

cascata alterazioni immunologiche UV cascata alterazioni immunologiche

UV  IL-1, IL-6  IL-8 liberazione di mediatori  IL-3,GM-CSF / TGF, FGF, NGF etc.  PGE2, PGD2, PGF2alfa acido urocanico neuropeptide alfa MSH IFN, IL-7 inibizione del rilascio di alcune citochine modulazione della risposta immunitaria

inibisce la presentazione dell’antigene da parte UVA inibisce la presentazione dell’antigene da parte delle cellule di Langerhans

UV Cis-urocanico ritorna alla norma in pochi giorni Fotoimmunomodulazione UV Cis-urocanico riduce funzionalità delle Langerhans prod. PGE 2 inibizione ipersensibilità ritardata ritorna alla norma in pochi giorni

E’ questa complessità delle risposte che permette di utilizzare esposizioni UV in terapia

fotoinvecchiamento immunosoppressione fotocarcinogenesi La radiazione solare effetti dannosi fotoinvecchiamento immunosoppressione fotocarcinogenesi fotoprotezione solare totale

La radiazione solare effetto terapeutico (psoriasi, vitiligine,etc)

Non tutti gli effetti della irradiazione solare sono negativi se la esposizione non è particolarmente intensa e/o di durata estrema

Alcune radiazioni dello spettro solare possono essere utili in alcune condizioni cutanee? nella abituale condizione di esposizione solare

Fotoprotezione selettiva e modulata a seconda delle condizioni patologiche

Protezione molto alta / ultra UVB UVA photoaging prevenzione cancerogenesi

Protezione molto alta /ultra UVB UVA bambini adulti esposizioni estreme per lunghezza e durata

Protezione molto alta/ultra melasma lentigo rosacea cute sensibile cicatrici

Dermatite atopica protezione per UVB nessuna protezione La protezione solare non dovrebbe escludere la radiazione UV utilizzata in terapia - Per evitare eccessivo eritema: protezione per UVB Successivamente alle prime esposizioni : nessuna protezione

Dermatite atopica Nessuna esposizione solare se : prurito intenso fotosensibilità cute molto infiammata (veicolo appropriato per la cute atopica!) -

Vitiligine fotoprotezione? dosi suberitemigene di UV aumento della naturale protezione (barriera) ed effetto terapeutico

Vitiligine protezione media o bassa UVB protezione alta UVB e UVA nella prolungata esposizione solare ( evitare effetto eritemigeno!)

Acne recidive molto frequenti in autunno UV influenza negativamente l’acne recidive molto frequenti in autunno

Acne UVB livelli di sebo fino a 4 volte nei primi giorni di esposizione solare ritorno al livello normale in 4 - 5 giorni J Dermatol Sci 2003- Effects of UV irradiation on the sebaceous gland and sebum secretion in hamsters – Akitomo Y, et al Eur J Dermatol 2002 - Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients

UVB incremento della comedogenesi dopo irradiazione UV Eur J Dermatol 2002   Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients

UVB UVA IL-1 contrasta azione “infiammatoria” dell’UVB IL-1 in cheratinociti in coltura*   * Effect of ultraviolet A on IL-1 production by ultraviolet B in cultured human keratinocytes. Chung JH, Youn JI. J Dermatol Sci 1995 UVA IL-1 contrasta azione “infiammatoria” dell’UVB

effetto antinfiammatorio su comedoni UVA   * Kondo S, Jimbow K. Dose-dependent induction of IL-12 but not IL-10 from human keratinocytes after exposure to ultraviolet light A. J Cell Physiol 1998 induzione di citochine IL-10 e IL-12 * IL-10 effetto antinfiammatorio su comedoni **Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients - Suh DH, Kwon TE, Youn JI. - Eur J Dermatol 2002

luce blu rossa (660 nm) VIS luce (415 nm) - anche antibatterica - attività antinfiammatoria - anche antibatterica luce blu (415 nm) luce rossa (660 nm) * A Phototherapy with blue (415 nm) and red (660 nm) light in the treatment of acne vulgaris - Papageorgiou P, Katsambas A, Chu -Br J Dermatol 2000  **The effective treatment of acne vulgaris by a high-intensity, narrow band 405-420 nm light source. Elman M, Slatkine M, Harth Y. - J Cosmet Laser Ther 2003

radiazioni solari utili Acne UVA effetto antinfiammatorio cosmetico e pigmentogeno VIS - attività antinfiammatoria antibatterica ? radiazioni solari utili

- primi giorni di esposizione solare: protezione UVB Acne PRIMA FASE - primi giorni di esposizione solare: protezione UVB

Acne SECONDA FASE successive 2-3 settimane: nessuna protezione solare effetti positivi di UVA Acne SECONDA FASE

protezione media o alta UVB Acne TERZA FASE - prolungata esposizione solare protezione media o alta UVB limitare - iperproliferazione cheratinociti (dopo iniziale depressione) - comedogenesi protezione UVA ? bassa o nessuna protezione dallo stress ossidativo da prolungata esposizione

per l’acne poter disporre sola protezione verso UVB ?

Fotoprotezione in alcune patologie “hardening” La esposizione graduale ad UV induce: ispessimento del corneo pigmentazione

Lucite estiva benigna - PMLE UVA / UVA e UVB / UVB “hardening” :PUVA o irr.UVB protezione con solari verso UVB UVA UVB e UVA

. prevenzione con irradiazione“hardening” Orticaria solare VIS (da blu a verde) / UVA e/o UVB . prevenzione con irradiazione“hardening” PUVA e UVB

Fotoprotezione post-terapeutica di Tumori cutanei

Variabili individuali eta’, fototipo fotodanno preesistente Fotoprotezione dei soggetti trattati per epitelioma o melanoma Variabili individuali eta’, fototipo fotodanno preesistente Variabili comportamentali frequenza fotoesposizione Tipo di neoplasia ruolo della irradiazione solare

irradiazione intermittente intensa continuativa BCC CMM SCC

circa l’80% dell’esposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni * Iniziazione Promozione Progressione *Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

necessaria non indispensabile Protezione solare molto alta/ ultra prevenire la promozione cancerosa iniziata nell’infanzia e/o nell’età adulta Nel paz. 70 +: non indispensabile

divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV sistemi di protezione per la maggior parte divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV

UV / strategie di prevenzione schermo della radiazione agenti fisici e chimici potenziamento della fotoprotezione naturale: incremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc)

 carotene  tocoferolo ascorbato GSH perossidasi Catalasi SOD capacità fotoprotettiva della cute antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi  tocoferolo ascorbato GSH perossidasi Catalasi SOD Altri sistemi riducenti -NADPH-NADP+ -NADH-NAD+ (riserva attività antiossidante)  carotene Licopene Ubichinone GSH Ac.alfalipoicoTaurina

Studi di fotoprotezione topica ascorbato catalasi -tocof. acetato taurina SOD -carotene  -glucano derivati cisteina

Incremento capacità fotoprotettiva interdipendenza dei vari antiossidanti il sistema antiossidante endogeno può essere incrementato cambiando un singolo parametro del pool

Incremento capacità fotoprotettiva Es: applicazione alfa tocoferolo: aumento di SOD ascorbato GSH Jurkiewicz BA et al. J Invest Dermatol 1995

potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica Vit E - prevenzione del fotodanno DNA alfa tocoferolo 1% dopo irradiazione: riduzione del 50 % formazione dimeri timina* - riduzione immunosoppressione da UV** * Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997 ** Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer 1991

potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica antiossidanti endogeni e scavenger alfa tocoferolo applicazione topica ( uomo) - diminuisce la formazione di “sunburn cells”** - riduzione di cellule apoptotiche * Maalouf S et al. Mol Carcinog 2002 * De Rios et al. J Invest Dermatol 1978 ** Cesarini et al. Photochem Photobiol 1988 Vit E

fotoprotezione topica Ascorbato rigenera radicali tocoferolo riserva attività antiossidante

- sviluppo di induttori* per aumentare l’espressione di UV / strategie di prevenzione controllo dei meccanismi molecolari che inducono il fotodanno - sviluppo di induttori* per aumentare l’espressione di - Heat Shock Proteins - Citochine - applic.enzimi di riparazione DNA ** (Photolyase incapsulata in liposomi) * Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001 ** Stege H. J Photochem Photobiol B 2001

Fotoprotezione sistemica La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante ma mancano ancora dimostrazioni sicure -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)

Ubichinone (Coenzima Q) Fotoprotezione sistemica Ubichinone (Coenzima Q) chinone liposolubile attività bioenergetica (mitocondri) e stabilizzante membrane L’assunzione prima della fotoesposzizione aumenta MUD nella orticaria solare aumento valori fototest iterativo nella LEB * * Ann.Ital Dermatol Clin Sper 1996

Gli antiossidanti somministrabili UV / strategie di prevenzione Gli antiossidanti somministrabili (tocoferolo derivati,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc) rappresentano interessanti sistemi mancano ancora dimostrazioni sicure complessità - delle variabili - dei fattori in causa pochi gli endpoint determinabili (MED,elastosi,sunburn cells,pigmentazione,etc.)

Fotoprotezione sistemica -Tocoferolo supplementazione orale -non protegge da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (uomo) ** (dose insufficiente?) **Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991 Ascorbato somministrazione combinata di vit C ed E protegge dal danno acuto solare

Fotoprotezione sistemica -Carotene una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)* Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD e fototest iterativo ** *Stahl W et al. J Nutr 2001 **Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996

- effetto fotoprotettivo potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica antiossidanti endogeni e scavenger GSH etilestere: - effetto fotoprotettivo - controllo dell’immunodepressione UV indotta Sistema GSH – Se - Tocoferolo * Steenvoorden et al. Radiat Res 1998

UCA importante componente del corneo UV / fattori di rischio UCA importante componente del corneo ( assorbe UV - non fotoprotezione)* * de Fine Olivarius et al. Br J Dermatol 1998 UCA cis-UCA formato in seguito ad irradiazione UV innesca attività di immunomodulazione UV indotta ** e coinvolto nella inibizione della immunità tumorale **Noonan FP. Immunol Today 1992

UV forma acido cis-urocanico (cis-UCA) nella cute fotoesposta cis-UCA fotoimmunomodulazione UV forma acido cis-urocanico (cis-UCA) nella cute fotoesposta cis-UCA immunomodulazione * e coinvolto nella inibizione della immunità tumorale * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

“Heat Shock Proteins (HSP)” capacità fotoprotettiva della cute “Heat Shock Proteins (HSP)” adattamento e protezione riduzione dell’impatto sulla cute di condizioni ambientali dannose* *Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001

emossigenasi (HO) produzione indotta da UV antiossidanti endogeni capacità fotoprotettiva della cute antiossidanti endogeni emossigenasi (HO) “stress induced proteins” attività enzimatica ed altre funzioni produzione indotta da UV protezione dalla fotoesposizione cronica * * Raikin GY et al. Biochemistry 2000

UV / strategie di prevenzione schermo della radiazione agenti fisici e chimici potenziamento della fotoprotezione naturale: incremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc) irradiazione UV selettiva e progressiva ( “hardening” : ispessimento del corneo)