TIPO 1 : giovanile, insulino-dipendente (10-15%) DIABETE TIPO 1 : giovanile, insulino-dipendente (10-15%) TIPO 2: età matura, insulino-resistente (80-85%) MODY: giovanile, non insulino-dipendente (1-5%) Ridotta utilizzazione periferica dei glucidi: iperglicemia > glicosuria > poliuria > polidipsia ketosi > acidosi > coma (Tipo 1) catabolismo proteico e lipidico > riduzione masse muscolari e adipose (Tipo 1) Complicanze: microangiopatia, macroangiopatia nefropatia retinopatia neuropatia infezioni

normale diabete tipo 2 diabete tipo 1 1° FASE 2° FASE rilascio rilascio+sintesi normale diabete tipo 2 diabete tipo 1

2 α2 parasimpatico simpatico “incretine”: GLP-1, GIP aminoacidi GLUCOSIO acidi grassi aminoacidi GLUCOSIO acidi grassi M3 2 α2 INSULINA cell.  somatostatina glucagone cell. α cell. δ SANGUE Isole del Langerhans INTESTINO

Incretine: glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) gastric inhibitory peptide (GIP) EFFETTI: ↑ secrezione di insulina glucosio-mediata ↑ sintesi di insulina ↓ secrezione di glucagone ↓ svuotamento gastrico ↓ appetito

stimolato dall’insulina inibito dall’insulina GLUCOSIO ACIDI GRASSI AMINOACIDI TRIGLICERIDI Tessuto adiposo GLICOGENO fegato PROTEINE muscolo stimolato dall’insulina inibito dall’insulina Effetti metabolici dell’insulina

effetto mitogeno sul DNA recettore per l’insulina α β GLUT-4 glucosio fosforilazione proteine IRS proteina RAS traslocazione dei trasportatori fosforilazione fosforilazione attivazione proteine SH2 attivazione cascata delle chinasi fosforilazione/defosforilazione proliferazione cellulare effetto mitogeno sul DNA trascrizione RNA enzimi del metabolismo intermedio

INSULINA ORIGINE estrattiva: bovina, suina ricombinante: umana e analoghi VIE DI SOMMINISTRAZIONE sottocute (iniezioni multiple, pompa di infusione) endovenosa inalatoria (?) TIPO DI PREPARAZIONI ad assorbimento rapido (cristallina, lis-pro, aspart) ad assorbimento intermedio (NPH, lenta) ad assorbimento lento (ultralenta, insulina glargina) EFFETTI INDESIDERATI ipoglicemia allergia (resistenza) lipodistrofia iperglicemia di rimbalzo

Tipo di CATENA A CATENA B insulina (21 aa) (30aa) Bovina Ile10Val His10Val, Thr30Ala Suina - Thr30Ala Lispro - Pro28Lys, Lys29Pro Aspart - Pro28Asp Glargina Asn21Gly 31Arg, 32 Arg

Intensità e durata d’azione delle insuline 1 2 5 12 16 18 23 3 4 6 7 8 ORE vel. infusione glucosio (mg/Kg/min) lispro, aspart, glulisina solubile NPH lenta ultralenta glargina, detemir

IPOGLICEMIZZANTI ORALI tipo di reazioni CLASSE FARMACI MECCANISMO diabete avverse glipizide SULFONILUREE glibenclamide blocco dei clorpropamide canali del K+ II ipoglicemia ATP-dipendenti allergie aumento di peso METIGLINIDI repaglinide pioglitazone agonisti del ritenzione idrosalina TIAZOLIDINEDIONI recettore II scompenso cardiaco (rosiglitazone) PPAR-g fratture ossee ↓ gluconeogenesi epatica BIGUANIDI metformina ↑ sensibilità all’insulina II - I acidosi lattica ↓ assorbimento glucosio OLIGOSACCARIDI acarbosio inibizione della diarrea miglitolo a-glicosidasi intestinale II - I malassorbimento

voltaggio-dipendente insulina GLUT 2 glucosio ATP K+ Ca++ chiude depolarizza apre rilascia SULFONILUREE (chiudono) canale del K+ ATP-dipendente canale del Ca++ voltaggio-dipendente

SULFONILUREE: farmacocinetica emivita via di eliminazione Clorpropamide 36 h renale Glicazide 12 h epatica Glibenclamide 6-12 h biliare (75%) Glipizide 3-5 h epatica

INCRETINO-MIMETICI (diabete tipo 2) A. Analoghi stabili del Glucagon-Like Peptide -1 (GLP-1): (somministrazione sottocutanea) EXENATIDE (2 somm/die) LIRAGLUTIDE (1 somm/die) B. Inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (DPP-4): (somministrazione orale) SITAGLIPTINA (1 somm/die) VILDAGLIPTINA (2 somm/die)

INCRETINO-MIMETICI (diabete tipo 2) CARATTERISTICHE FAVOREVOLI: basso rischio di ipoglicemia nessun aumento o riduzione del peso corporeo EFFETTI INDESIDERATI: analoghi GLP-1: nausea, vomito, diarrea inibitori DPP-4: cefalea, rino-faringiti, sintomi simil-influenzali Tutti: aumento amilasi, pancreatite, tumore del pancreas (?)

Effetto ipoglicemizzante: FARMACI CHE ALTERANO LA GLICEMIA Effetto ipoglicemizzante: β-bloccanti teofillina Effetto iperglicemizzante: adrenalina β2-agonisti glucocorticoidi diuretici tiazidici e dell’ansa antipsicotici atipici (clozapina, olanzapina, etc.) antiretrovirali (inibitori delle proteasi) diazossido