SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione) Umore depresso Anedonia Insonnia Perdita di appetito Pensieri suicidiari Suicidio TIPI DI DEPRESSIONE REATTIVA  75% (fattori obiettivi scatenanti: lutti, malattie, parto, farmaci) ENDOGENA  25% (base genetica) IPOTESI PATOGENETICHE: Ipotesi monoaminergica (deficit di trasmissione noradrenergica e/o serotoninergica) Ipotesi recettoriale (alterazione del numero e/o sensibilità dei recettori aminergici) Ipotesi neurodegenerativa dell’ippocampo (ipersecrezione cortisolo)

IPOTESI AMINERGICA PRO: 1. I farmaci che riducono la disponibilità di monoamine nel SNC producono depressione (es. reserpina) 2. I farmaci antidepressivi aumentano la disponibilità di monoamine CONTRO: 1. Alcuni farmaci che aumentano la disponibilità di monoamine non sono antidepressivi (amfetamine, cocaina, l-DOPA) 2. Alcuni antidepressivi non modificano la trasmissione aminergica (iprindolo) 3. L’effetto antidepressivo è ritardato rispetto alle azioni sulla trasmissione aminergica.

attività noradrenergica IPOTESI RECETTORIALE attività noradrenergica giorni di trattamento 3 21 9 6 12 15 18 down-regulation recettori noradrenergici down-regulation recettori serotoninergici α2 β 5HT2 blocco uptake NA uptake 5HT

corteccia prefrontale IPOTESI NEURODEGENERATIVA STRESS CRONICO ipotalamo ipofisi surrene IPOTROFIA di: ippocampo amigdala striato ventrale corteccia prefrontale corteccia cingolata glutamato (via NMDA) NA 5HT cortisolo SINTOMI DEPRESSIVI CRF ACTH brain-derived neurotrophic factor (BDNF) farmaci antidepressivi effetto trofico

TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE Farmaci antidepressivi di 1° generazione: antidepressivi triciclici (TCA) inibitori delle MAO (MAOI) Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) Farmaci antidepressivi di 2° generazione: Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA) Inibitori della ricaptazione di noradrenalina (NARI) Antagonisti 5HT2A /inibitori reuptake di serotonina (SARI) Inibitori della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI) Farmaci antidepressivi di 3° generazione: Agonisti della melatonina (agomelatina) Terapia elettroconvulsiva (elettroshock) TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitors SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors SNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressants NARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors

a2 b a1 5HT1D/2A MAO (-) 5HT1A 5HT1-7 5HT NA Neurone serotoninergico noradrenergico

Antidepressivi triciclici (1° generazione) fenotiazine

Antidepressivi eterociclici (1° generazione)

Rapporto struttura/effetto FENOTIAZINE = angolo α piccolo TRICICLICI = angolo α grande

DIFFERENZE E ANALOGIE AZIONE FENOTIAZINE TRICICLICI Sedativa +++ + Antimuscarinica +++ +++ Antiistaminica +++ +++ Antiserotoninergica +++ +++ α1-bloccante +++ + Antidopaminergica +++ - Blocco reuptake NA/5HT + +++

Inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO) FARMACO tipo di selettività inibizione MAO A MAO B iproniazide, irreversibile + + fenelzina tranilcipromina lentamente + + reversibile clorgilina, reversibile + - moclobemide selegilina reversibile - +

Inibitori del re-uptake di serotonina (SSRI)

FARMACI EFFETTI INDESIDERATI TRICICLICI Sonnolenza, stanchezza Tremori, insonnia, convulsioni Effetti anti-muscarinici Ipotensione ortostatica, disturbi di conduz., aritmie Aumento di peso, blocco ejaculazione INIBITORI MAO Insonnia, euforia, tremori, convulsioni Ipotensione ortostatica Aumento di peso SSRI Insonnia, irritabilità, ansia Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali Riduzione della libido, anorgasmia

Antidepressivi di 2°generazione

Effetto anti-muscarinico Blocco della ricaptazione di: OSSERVAZIONI Effetto sedativo Effetto anti-muscarinico Blocco della ricaptazione di: OSSERVAZIONI serotonina noradrenalina TCA Amitriptilina +++ ++ tossicità cardiovascolare, disturbi sessuali, aumento di peso Nortriptilina Imipramina Desipramina + SSRI Fluoxetina 0,+ disturbi gastrointestinali e sessuali Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram* *fase di latenza breve SNRI Venlafaxina Duloxetina fase di latenza breve NaSSA Mirtazapina** Mianserina **fase di latenza breve bloccante 2 e 5HT2 NARI Reboxetina insonnia, ipertensione SARI Trazodone Nefazodone bloccante 5HT2 MAOI Tranilcipromina non selettivo Moclobemide selettivo per MAO A TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitors SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors SNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressants NARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors

1° generazione 2° generazione SSRI NE/5HT Ki (nM) NE 5HT NA selettivi MAPROTILINA 532 11.1 5900 VILOXAZINA 109 156 17000 NOMIFENSINA 64 15.6 1000 DESIPRAMINA 22 0.8 17.5 PROTRIPTILINA 14 1.4 19.6 ATOMOXETINA 12 3.5 43 REBOXETINA 8 7.1 58.8 NORTRIPTILINA 4 4.4 18.5 AMOXAPINA 16.1 58.5 DOXEPINA 2 29.4 66.7 5-HT selettivi MILNACIPRAN 0.615 200 123 DULOXETINA 0.143 11.2 1.6 IMIPRAMINA 0.0378 37 TRAZODONE 0.0193 8300 160 ZIMELIDINA 0.0167 9100 152 AMITRIPTILINA 0.0105 410 4.3 VENLAFAXINA 0.00858 1060 9.1 CLOMIPRAMINA 0.00811 0.3 FLUOXETINA 0.00328 244 PAROXETINA 0.00250 40 0.1 FLUVOXAMINA 0.00169 1300 2.2 SERTRALINA 0.00072 417 CITALOPRAM 0.00027 5100 ESCITALOPRAM 0.00014 7840 1.1 1° generazione 2° generazione SSRI

ANTIDEPRESSIVI di 3° generazione AGOMELATINA: agonista MT1, MT2 (melatonina) antagonista recettori 5HT2c

ANTIDEPRESSIVI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE GENERALI Biodisponibilità scarsa e variabile per effetto di primo passaggio epatico Volume di distribuzione elevato, legame con le siero-proteine elevato Eliminazione epatica (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2) e formazione di metabolici attivi. Interazioni con altri farmaci metabolizzati inclusi gli psicofarmaci: a) fluoxetina e paroxetina inibitori del CYP2D6 (minore effetto del tamoxifene!) b) fluvoxamina inibitore del CYP1A2 e CYP2C19 (tossicità da clozapina e teofillina!)

1° gen. SSRI 2° gen.

Antidepressivi: interazioni farmacodinamiche TRICICLICI: Potenziamento di farmaci simpaticomimetici diretti e indiretti Potenziamento effetto sedativo di alcool e psicofarmaci Antagonismo di farmaci antiipertensivi (guanetidina, α-metildopa , clonidina) IMAO: Potenziamento di farmaci simpaticomimetici indiretti (amfetamine e tiramina) Potenziamento SSRI (sindrome serotoninergica) Inibizione di molti enzimi epatici

ANTIDEPRESSIVI: efficacia e tollerabilità rispetto alla fluoxetina Lancet 2009; 373: 746-758

JAMA 2010; 303: 47-53 Gravità della depressione Risposta ai farmaci

SCELTA DEL FARMACO ANTIDEPRESSIVO Efficacia approssimativamente equivalente, ma alcuni pazienti possono migliorare più con un farmaco che con un altro (scelta empirica). Circa il 30% dei pazienti non risponde adeguatamente ai farmaci antidepressivi e il 30-40% risponde al placebo. I pazienti che non rispondono ai farmaci di prima linea (SSRI e SNRI) possono rispondere ai TCA o MAOI. Nei pazienti cardiopatici è sconsigliabile usare i triciclici (cardiotossicità !). Indicati gli SSRI. NB: la sospensione del trattamento va fatta gradualmente!

Dialogue Clin Neurosci 2008; 10: 385-400 1° generazione 2° generazione 3° generazione Agomelatina (agonista MT1 e MT2 + antagonista 5HT2C) antagonisti NK-1 antagonisti CRF-1 antagonisti NMDA 5HT4 e 5HT6 agonisti - 5HT7 antagonisti PROSPETTIVE FUTURE

ALTRE INDICAZIONI CLINICHE degli antidepressivi: Attacchi di panico (TCA, SSRI, benzodiazepine: alprazolam) Stati ossessivo-compulsivi (SSRI: fluoxetina, fluvoxamina) Bulimia (fluoxetina) Enuresi (TCA) Disturbi dell’attenzione nei bambini (atomoxetina, TCA) Coadiuvanti nel dolore cronico (TCA) Disassuefazione dal fumo (bupropione)

FARMACI STABILIZZANTI DELL’UMORE (trattamento della sindrome bipolare o maniaco depressiva) carbonato di LITIO carbamazepina, valproato di Na (antiepilettici) olanzapina (antipsicotico atipico) Meccanismi d’azione del Litio: Deplezione di fosfatidil-inositolo-bifosfato (PIP2)  ridotta formazione di IP3 e DAG. Inibizione dell’adenilato ciclasi  ridotta formazione di AMPc. Disaccoppiamento dei recettori dalle proteine G. Farmacocinetica del litio Assorbimento orale completo Distribuzione nell’acqua corporea totale (lento accumulo intracellulare) Eliminazione renale (t½ ~ 20 ore) Concentrazioni plasmatiche terapeutiche: 0.6-1.4 mEq/L (monitoraggio!) Interazioni  Li+ : diuretici tiazidici, FANS, ACE inibitori  Li+ : caffeina, teofillina.

EFFETTI INDESIDERATI (LITIO) Tratto G-I: nausea, vomito, diarrea (somministrare ai pasti) S.N.C. : tremori, discinesie, confusione mentale Tiroide: ipotiroidismo Rene: poliuria, polidispia, nefropatia interstiziale, edema (iperaldosteronismo) Vari: effetto teratogeno in gravidanza (m. Ebstein), passaggio nel latte materno, leucocitosi, acne, aumento di peso.

FARMACOLOGIA dei recettori serotoninrgici RECETTORE Mecc. post-recett. FARMACO AZIONE INDICAZIONE TERAP. 5HT1A  AMPc buspirone agonista parziale ansia 5HT1D sumatriptan agonista emicrania 5HT2  IP3 e DAG metisergide antagonista mirtazapina depressione clozapina schizofrenia ketanserina ipertensione arteriosa 5HT3 recettore-canale ondansetron vomito da chemioterapici 5HT4  AMPc cisapride reflusso gastro-esofageo