Composizione delle lipoproteine CM VLDL IDL LDL HDL Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale TG TG CE CE CE Lipide CM= chilomicroni TG=trigliceridi VLDL= very low density lipoprotein CE= esteri del colesterolo IDL= intermediate density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein

Funzioni delle apolipoproteine Funzione strutturale: ApoB-48, ApoB-100, ApoA-I Cofattori enzimatici: ApoC-II (lipoproteina lipasi) e ApoA-I (LCAT nelle HDL) Ligandi per i recettori delle lipoproteine nei tessuti: ApoE (recettore dei residui dei chilomicroni), ApoB-100 e ApoE (recettore delle LDL), ApoA-I (recettore delle HDL)

VIA ESOGENA VIA ENDOGENA intestino FEGATO tessuti periferici muscolo grasso alimentare muscolo t. adiposo intestino chilomicroni Protein- lipasi VIA ESOGENA acidi biliari residui di chilomicroni ac. grassi recettore colesterolo FEGATO VLDL Protein- lipasi recettore VIA ENDOGENA IDL LDL ac. grassi muscolo t. adiposo HDL recettore tessuti periferici colesterolo

TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo FC = colesterolo libero PL = fosfolipidi LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo) CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo

Classificazione di Frederickson delle dislipidemie lipoproteina aspetto colesterolo trigliceridi TIPO elevata siero I chilomicroni lattescente → ↑ ↑ IIa LDL limpido ↑ ↑ → IIb LDL + VLDL limpido ↑ ↑ ↑ III IDL torbido ↑ ↑ IV VLDL torbido → ↑ ↑ ↑ V chilomicroni lattescente ↑ ↑ ↑ + VLDL Tipo IIa e IIb = elevato rischio cardiovascolare Tipo III e IV = moderato rischio cardiovascolare Tipo IV e V = rischio di pancreatite

LDL-C strie lipidiche LDL-C ossidate infiltrazione sottoendolteliale di LDL-C ossidazione di LCD-C  endotelio stimolato a produrre: citochine chemiotattiche e molecole di adesione LDL-C LDL-C ossidate MCP-1 VCAM-1 strie lipidiche

monociti cellule schiumose infiltrazione sottoendolteliale di monociti fattori di crescita infiltrazione sottoendolteliale di monociti fagocitosi delle LDL-C  cellule schiumose liberazione di fattori di crescita  attivazione delle cellule m.liscie

placca fibro-adiposa matura: Angina stabile cellule schiumose, cellule necrotiche esteri del colesterolo, fibre collagene Angina stabile

rottura della placca  trombosi piastrine Sindromi coronariche acute enzimi proteolitici Sindromi coronariche acute fibrina

CLASSI DI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI STATINE atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina FIBRATI gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato RESINE colestiramina, colestipolo inibitori dell’ assorbimento ezetimibe di colesterolo derivati dell’ niacina, acipimox ac. nicotinico ac. grassi omega-3 poli-insaturi

     + ↓ APOC-III ↑ APOA-I ↑ APOA-II FEGATO fibrati HMG-CoA recettore LDL + HMG-CoA lipoprotein-lipasi ac. nicotinico  HMG-CoA reduttasi  statine VLDL VLDL IDL LDL HDL colesterolo trigliceridi ac. nicotinico  inibiz. sintesi FFA omega-3 uptake epatico ↑ clearance  ac. nicotinico fibrati sali biliari chilomicroni lipasi  resine , ezetimibe trigliceridi lipidi alimentari INTESTINO T. ADIPOSO

statine _

↑ lipoprotein-lipasi, APOA-I, APOA-II ↓ APOC-III (inibitore lipoprotein-lipasi) PPAR-α inattivo PPAR-α attivo

VLDL LDL HDL Lp(a) statine     fibrati   ()   resine e     ezetimibe ac.nicotinico     omega-3    

CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE DELLE STATINE Statina potenza lipofilia biodisp. enzima T½ escr.renale relativa orale metabol. LOVA 2 + <5 % CYP3A4 2-3 h 10 % PRAVA 2 — 18 % sulfoc. 1-2 h 47 % SIMVA 4 + <5 % CYP3A4 2-3 h 0 % FLUVA 1 + 29 % CYP2C9 0.5-3 h 0 % ATORVA 8 + 12 % CYP3A4 13-16 h <2 % ROSUVA 16 ± 20 % CYP2C9 (10%) 13-20 h 10 % escrez. biliare 80%

dati ottenuti da: BMJ 2003; 326: 1423-29 (media da 164 trials) 5mg 10mg 20mg 40mg 80mg

 STATINE HMG-CoA reduttasi MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)  STATINE HMG-CoA reduttasi  eNOS  angiogenesi acido mevalonico farnesil-pirofosfato  crescita e proliferazione cellulare squalene geranil-geranil-pirofosfato COLESTEROLO PROTEINE PRENILATE  eNOS, t-PA  PAI-1, ET-1  proliferazione e migrazione

EFFETTI NON LIPIDICI DELLE STATINE MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE STABILIZZAZIONE DELLA PLACCA EFFETTI “ANTI-INFIAMMATORI” AZIONE ANTIOSSIDANTE SULLE LDL EFFETTI SULLA COAGULAZIONE

Clin Ther 2009; 31: 236-44: 25 studi; 155.613 pts

Clin Ther 2009; 31: 236-44

Clin Ther 2009; 31: 236-44

Prevenzione secondaria

Heart Protection Study (Lancet 2002; 360:7-22) Prevenzione primaria e secondaria

Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm 36% reduction HR = 0.64 (0.50-0.83) Atorvastatin 10 mg Number of events 100 Placebo Number of events 154 p=0.0005 Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (Lancet 2003; 361: 1149-1158) Prevenzione primaria The primary end point of nonfatal MI (including silent MI) and fatal CHD was significantly lower by 36% (hazard ratio 0.64, CI 0.5 – 0.83, p=0.005) in the atorvastatin group compared with the placebo group.

TNT Lancet 2006; 919: 28 Prevenzione secondaria

Lancet 2005; 366: 1267-78: 14 studi, 90.056 pts

Insufficienza renale in dialisi: ROSUVASTATINA 10 mg/die Studio AURORA (NEJM 2009; 360: 1395-407) Insufficienza renale in dialisi: ROSUVASTATINA 10 mg/die

Insufficienza cardiaca cronica: ROSUVASTATINA 10 mg/die Studio GISSI-HF (Lancet 2008; 372: 1231-39) Insufficienza cardiaca cronica: ROSUVASTATINA 10 mg/die

Arch Intern Med 2005; 165: 725-730

Meta-analisi: omega-3 in prevenzione secondaria Am J Med 2002; 112: 298-304

BIP study: bezafibrato in prevenzione primaria Circulation 2000; 102: 21-27 Endpoint: infarto miocardico fatale o non fatale o morte improvvisa

VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341: 410-445 Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica

VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341: 410-445

Coronary Drug Project: niacina in prevenzione secondaria J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1265-1255 Endpoint: mortalità al lungo termine durata trattamento

Pz con ↓ HDL-C + ↑ trigliceridi AIM-HIGH study: niacina+simvastatina vs simvastatina in prevenzione secondaria N Engl J Med 2011; 365: 2255-2267 Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica o stroke o sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione Pz con ↓ HDL-C + ↑ trigliceridi

TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO _ torcetrapib anacetrapib probucolo + ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo FC = colesterolo libero PL = fosfolipidi LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo) CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo

IPOLIPEMIZZANTI: EFFETTI INDESIDERATI STATINE  transaminasi, mialgie, miopatia (rara), cefalea, interazioni farmacologiche FIBRATI disturbi gastro-int., rash cutaneo, alopecia, artimie, miopatia, colelitiasi. RESINE costipazione, statorrea, interazioni f. ezetimibe  transaminasi (raro) derivati dell’ rush cutaneo, prurito, vomito, diarrea, ac. nicotinico  transaminasi, iperglicemia, iperuricemia omega-3  transaminasi, iperglicemia (transitori)

Farmaci dotati di miotossicità : INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CHE POTENZIANO LA MIOTOSSICITA’ DA STATINE Farmaci dotati di miotossicità : Fibrati (gemfibrozil, etc.) Derivati dell’acido nicotinico (acipimox, etc.) Farmaci che inibiscono il metabolismo delle statine : Antibiotici macrolidi (eritromicina, etc.) Antifungini “azolici” (ketoconazolo, itraconazolo, etc.) Ciclosporina Farmaci anti-retrovirali (indinavir, ritonavir, etc.) Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) Amiodarone Colchicina Succo di pompelmo

* * Antagonista PGD2 Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 849-57