SCHIZOFRENIA Frequenza: ≈ 1% della popolazione Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria Sintomi positivi: Idee fisse Allucinazioni Mania di persecuzione Sintomi negativi: Ipoemotività Isolamento sociale Sintomi cognitivi: Disturbi del giudizio Demenza

Teoria serotoninergica TEORIE PATOGENETICHE DELLA SCHIZOFRENIA Teoria dopaminergica i dopaminergici diretti o indiretti simulano i sintomi positivi gli antidopaminergici (anti-D2) controllano i sintomi positivi studi istochimici, di binding recettoriale (post mortem) e di imaging (in vivo) un’aumentata attività dopaminergica cerebrale Teoria serotoninergica l’LSD, agonista 5HT2A, dà allucinazioni gli antagonisti 5HT2A sono efficaci nella schizofrenia Teoria glutammatergica gli antagonisti del recettore NMDA (ketamina, fenciclidina) simulano sia i sintomi positivi che i negativi.

SISTEMI DOPAMINERGICI DEL SNC nigro-striatale ipotalamo-ipofisario meso-limbico meso-corticale area ventrale-tegmentale n. accumbens ippocampo amigdala VTA striato substantia nigra

Tipo Sottotipo Meccanismo Antagonisti NMDA Ca++ (cinetica lenta) ketamina, fenciclidina Ionotropo AMPA Na, Ca++ (cinetica rapida) - (canale ionico) KA Ca++ (cinetica rapida) - mGlu1/5 IP3, DAG - Metabotropo mGlu2/3 AMPc - (accopp. a proteine G) mGlu4/6-8 AMPc - Recettori del glutamato NMDA = acido N-metil-D-aspartico AMPA = acido alfa-amino-3OH-5metil-isossazol-4-propionico KA = acido kainico

IPOTESI GLUTAMMATERGICA CORTECCIA PRE-FRONTALE NMDA 5HT2 GABA SINTOMI POSITIVI NUCLEO ACCUMBENS dopamina (D2) Sistema meso-limbico AREA VENTRALE TEGMENTALE AMPA/KA glutammato Neuropharmacology 2012;3: 1-11

IPOTESI GLUTAMMATERGICA CORTECCIA PRE-FRONTALE NMDA 5HT2 SINTOMI NEGATIVI dopamina (D1) GABA Sistema meso-corticale AREA VENTRALE TEGMENTALE GABA glutammato AMPA/KA

IPOTESI GLUTAMMATERGICA CORTECCIA PRE-FRONTALE NMDA 5HT2 SINTOMI COGNITIVI glutammato (AMPA/KA) GABA APOPTOSI Sistema talamo-corticale AMPA/KA TALAMO glutammato

fenotiazine tioxanteni butirrofenoni NEUROLETTICI TIPICI catena alifatica: cloropromazina catena piperidinica: tioridazina butirrofenoni catena piperazinica: perfenazina aloperidolo

ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI FARMACOLOGICI Effetti comportamentali (blocco recettore D2)  attività spontanea, catalessia animale  riflessi condizionati  attività sociali apatia uomo ipoemotività  aggressività 2) Effetti antimuscarinici 3) Effetti α1-bloccanti 4) Effetti anti istaminici (H1) 5) Effetti antiserotoniregici (5HT2) 6) Effetti chinidino-simili (blocco canali del Na+ e del K+) 7) Effetti convulsivanti 8) Ipotermia

neuroni nigrostriatali % di cellule attive neuroni mesolimbici settimane di trattamento con aloperidolo

ANTIPSICOTICI TIPICI: indicazioni cliniche Schizofrenia e altre forme maniacali Vomito (non da cinetosi) Prurito incessante (ittero colostatico) Singhiozzo patologico Neurolepto-analgesia (butirrofenoni + oppiacei)

pazienti migliorati 60% 94%

ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI INDESIDERATI sedazione, effetti antimuscarinici Neurologici acuti: distonia acuta, parkinsonismo, acatisia e. extrapiramidali cronici: discinesia tardiva Neuro-muscolari sindrome maligna da neurolettici Cardiovascolari ipotensione ortostatica, aritmie cardiache Endocrini iperprolattinemia, ginecomastia/galattorrea, amenorrea disturbi della sfera sessuale (inibiz. ejaculazione, perdita libido)

NEUROLETTICI ATIPICI

FARMACO D2 >> HT2 HT2 >> D2 Effetti extrapiram. Sedazione Ipotensione posturale tipici Cloropromazina  ++ +++ Perfenazina + Flufenazina ++++ Tioridazina Aloperidolo atipici Clozapina * Olanzapina Quetiapina Risperidone Aripiprazolo ** *antagonista D4 ** agonista parziale D2

Correlazione tra concentrazione plasmatica di olanzapina 80% 60% effetti extrapiramidali effetti antipsicotici Correlazione tra concentrazione plasmatica di olanzapina e occupazione dei neuroni dello striato

Vie metaboliche (CYPs) Proprietà farmacocinetiche FARMACO Vie metaboliche (CYPs) Cloropromazina * 2D6 Aloperidolo * 2D6, 3A4 Clozapina * 1A2, 2C19, 3A4, 2C9 Olanzapina 1A2 Quetiapina * 3A4 Risperidone * Ziprasidone Aripiprazolo * Paliperidone eliminaz. renale (59%) * Formazione di metaboliti attivi

risperidone 9OH-risperidone

VANTAGGI DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI: migliorano sia i sintomi positivi che quelli negativi efficaci in alcuni pazienti “refrattari” (~ 30%) minori effetti extrapiramidali EFFETTI INDESIDERATI: granulocitopenia da clozapina (~ 1%) aumento di peso, iperglicemia, iperlipemia aritmie cardiache

Confronto di efficacia e tollerabilità tra aloperidolo e antipsicotici atipici gravità dei sintomi sospensione per reazioni avverse Br Med J 2000; 321: 1371-766

Ruolo della dose sul rischio di effetti indesiderati extrapiramidali atipici tipici a bassa potenza tipici ad alta potenza meno parkinsonismo più

Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici N Engl J Med 2009; 360: 225-35

Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici N Engl J Med 2009; 360: 225-35

PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci Agonisti diretti della glicina Inibitori del reuptake di glicina RECETTORE NMDA del glutamato

CORTECCIA PRE-FRONTALE Agonisti mGluR2/3 Agonisti mGluR5 TALAMO NUCLEO ACCUMBENS Trends Pharmacol Sci 2009; 30: 25-31 Glu (+) Agonisti mGluR2/3 Agonisti mGluR5 PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci