CLASSI DI PSICOFARMACI Ansiolitico-sedativi Neurolettici Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici

Disturbo ossessivo-compulsivo Stress post-traumatico FORME PATOLOGICHE DI ANSIA Ansia generalizzata Attacchi di panico Fobie Disturbo ossessivo-compulsivo Stress post-traumatico

MANIFESTAZIONI DELL’ANSIA PATOLOGICA Lamentele Somatizzazione Compromissione delle normali attività

FARMACI ANSIOLITICO-IPNOTICI Epidemiologia: usati dal 10-17% della popolazione ≈10% della popolazione degli USA soffre di ansia patologica o fobie ≈40% degli anziani soffre d’insonnia Farmaci: benzodiazepine, (barbiturici) zopiclone, zolpidem, zaleplon buspirone, gepirone β-bloccanti Trattamenti non-farmacologici: psicoterapia, educazione al sonno Modelli sperimentali di ansia: comportamenti conflittuali croce sospesa conducibilità cutanea

EFFETTI FARMACOLOGICI DELLE BENZODIAZEPINE ↓ ansia e aggressività sedazione, sonno ↓ tono muscolare e coordinazione motoria azione anticonvulsivante

BENZODIAZEPINE: Effetti quantitativi sul sonno ↓ tempo di induzione ↑ durata stadio 2 NREM ↓ durata stadio 4 NREM ↓ durata sonno REM ↑ durata sonno totale se < 6 h

Effetti qualitativi sul sonno 32 settimane di trattamento Qualità del sonno (scala soggettiva)

Recettori GABA-ergici (30-40% delle sinapasi del SNC) GABA A GABA B Effetti inibizione post-sinaptica inibizione pre-sinaptica ↑ conduttanza al cloruro ↓ conduttanza al calcio Agonisti GABA + + baclofene – + Antagonisti bicucullina + (competitivo) picrotossina + (non competitivo) – Potenziatori benzodiazepine + – barbiturici + –

Cl - α 1-6 subunità β 1-4 γ 1-3 β α β α α1 β2 γ2 60% α2 β3 γ2 15-20% Recettore GABA A α 1-6 subunità β 1-4 γ 1-3 Cl - β gaba α β α gaba BDZ α1 β2 γ2 60% α2 β3 γ2 15-20% α3 β3 γ2 10-15% γ

RECETTORE localizzazione subunità α effetto mediato BDZ prevalente sedativo-ipnotico Omega-1 (ω-1) corteccia, cervelletto α1 amnesia anticonvulsivante Omega-2 (ω-2) m.spinale, ippocampo α2 ansiolitico e miorilassante α3 miorilassante Omega-3 (ω-3) extraneuronale ?

Ra Ri ↔ F FRa FRi Teoria del doppio stato del recettore agonista (benzodiazepine) agonista inverso (-carboline, DBI) antagonista (flumazenil)

METABOLISMO DELLE BENZODIAZEPINE medazepam diazepam temazepam clordiazepossido desmetil-diazepam oxazepam lorazepam glucuronidi triazolam alprazolam metaboliti idrossilati midazolam clonazepam

CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA T½ > 24 ore: diazepam, desmetildiazepam, clordiazepossido, clonazepam, nitrazepam T½ 8-24 ore: oxazepam, lorazepam, temazepam T½ <8 ore: triazolam, midazolam, brotizolam

RAPPORTI TRA FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA Proprietà f- cinetiche indicazioni cliniche effetti indesiderati assorbimento rapido induzione del effetto “rebound” emivita breve sonno al mattino emivita media mantenimento del sonno emivita lunga riduzione dell’ansia sonnolenza epilessia diurna

EFFETTI recettore implicato ansiolitico ipnotico mioril. anticonv. benzodiazepine ω1, ω2, (ω3) +++ +++ +++ +++ zopiclone, ω1 + +++ + + zolpidem buspirone, 5HT1A +++ - - - gepirone (latenza!)

INDICAZIONI TERAPEUTICHE delle benzodiazepine Insonnia Ansia patologica Alcune forme di epilessia Stati di spasticità muscolare Pre-anestesia, anestesia Sindrome da astinenza da alcool

EFFETTI INDESIDERATI delle benzodiazepine Tossicità acuta: depressione respiratoria (pazienti con pneumopatie gravi o apnee notturne, abuso di alcool) Tossicità cronica: dipendenza fisica (sindrome da astinenza) deficit di memoria e cognitivi deficit di coordinazione motoria e tempo di reazione sonnolenza residua tolleranza (eff. ipnotico>ansiolitico, antiepilettico> effetti psicomotori e cognitivi)

(Lancet 1998; 352: 1331-6)

JAMA 1997; 278: 27-31