Antagonisti della vit.K Antagonisti indiretti del: Fattore Xa via intrinseca via estrinseca Superficie di contatto Lesione tessutale Fattore tessutale Fibrinogeno Fibrina Fibrina insolubile piastrine Vit- K dipendenti Fosfolipidi ANTICOAGULANTI Antagonisti della vit.K Antagonisti indiretti del: Fattore Xa Fattore IIa Antagonisti diretti del:

carbossilazione fattori II, VII, IX, X Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali (antagonisti della vitamina K1) carbossilazione fattori II, VII, IX, X Vit. KO Vit.KH2 Vit. K1 epossido reduttasi inibizione warfarina

DICUMAROLICI: warfarina, acenocumarolo ANTICOAGULANTI ORALI INDANDIONICI: fenindione Latenza dell’effetto: 8-12 ore inizio 2-3 giorni effetto massimo Emivita dei fattori Vitamina K- dipendenti: procoagulanti anticoagulanti VII 6 h proteina C 8 h IX 24 h proteina S 30 h X 36 h II 50 h Farmacocinetica: Somministrazione orale (biodisponibilità elevata) Emivita lunga: acenocumarolo: ~ 24 h warfarina: ~ 36 h Metabolismo epatico: notevolmente variabile (polimorfismo del CYP2C9) Volume di distribuzione ridotto (elevato legame con le proteine, passaggio transplacentare)

dose di 10 mg di warfarina (n = 57)

Monitoraggio dell’effetto anticoagulante: tempo di protrombina (range: 18-25 %) INR (range: 2-3)

INR = 2-3

Vit. KO Vit.KH2 S-warfarina Cause di variabilità della risposta alla warfarina S-warfarina Vit. K1 epossido reduttasi Vit. KO Vit.KH2 carbossilazione fattori II, VII, IX, X CYP4F2 +1297 C>T Citocromo P450 4F2 ω-OH-Vit.K (inattiva) Dieta VKORC1 -1639 G>A Citocromo P450 2C9 7OH-warfarina (inattiva) CYP2C9 +3608 C>T (*2) CYP2C9 +42614 A>T (*3) inibiz. / induz. enzimatica

Algoritmo di previsione della dose di mantenimento di warfarina DOSE2 = 7.40 – 0.027(ETÀ) + 1.06(BSA) – 1.04(VKORC1 AG) – 2.12(VKORC1 AA) – 0.79(CYP2C9 *1*2) – 1.17(CYP2C9 *1*3) – 1.81(CYP2C9 *2*2+*2*3+*3*3) – 0.71(CYP4F2 CC) – 0.47(CYP4F2 CT)

EFFETTI INDESIDERATI: Emorragie (antidoto: 10-20 mg di Vitamina K1) Necrosi cutanea (rara) Reazioni allergiche (fenindinone) Malformazioni fetali Resistenza al trattamento (genetica) INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: farmacocinetiche (induzione/inibizione enzimatica) farmacodinamiche (potenziamento/antagonismo)

ANTICOAGULANTI FISIOLOGICI Proteina S (cofattore) inibizione dei fattori Va e VIIIa Proteina C Proteina C attivata trombina + tromboplastina Drotrecogina-alfa attivata: analogo sintetico della proteina C attivata (indicazione: sepsi grave, ritirato dal commercio nell’ottobre 2011 per inefficacia)

Interazioni della warfarina Inibitori del metabolismo: Amiodarone Metronidazolo, fluconazolo Sulfinpirazone, fenilbutazone Co-trimossazolo Disulfiram Induttori del metabolismo: Barbiturici Fenitoina, carbamazepina Rifampicina Iperico Potenziamento farmacodinamico: Aspirina ad alte dosi Cefalosporine (con gruppo metil-tio-tetrazolico) Amiodarone Antibiotici orali ad ampio spettro Insufficienza epatica Ipertiroidismo Mirtillo Antagonismo farmacodinamico: Vitamina K Estrogeni Ipotiroidismo Verdure a foglia larga

ANTITROMBINA Xa (IXa, XIa, XIIa) PROTROMBINA TROMBINA FIBRINOGENO FIBRINA TF + VIIa IXa VIIIa Xa Va aggregazione piastrinica XIIIa stabilizza inibitori diretti del fattore Xa: rivaroxaban apixaban endoxaban inibitori diretti della trombina: lepirudina bivalirudina dabigatran ANTITROMBINA Xa (IXa, XIa, XIIa) inibitori indiretti della trombina: eparina (non frazionata) inibitori indiretti del fattore Xa: eparine a basso p.m. fondaparinux idraparinux Anticoagulanti inibitori di: 1) trombina (IIa) 2) fattore Xa

Effetti dell’antitrombina III SENZA EPARINA AT-III T AT-III Xa 5 13 eparina CON EPARINA AT-III T complesso ternario AT-III Xa 5 eparina dissociazione dell’eparina

Caratteristiche farmacologiche dell’eparina EFFETTI ANTITROMBOTICI Solo ⅓ delle molecole contengono la sequenza pentasaccaride, si legano all’antitrombina III e inattivano la trombina ALTRI EFFETTI Attiva gli osteoclasti e inibisce la proliferazione degli osteoblasti (osteoporosi!) Attiva la lipoproteina lipasi (azione chiarificatrice plasmatica) Effetto antialdosteronico

Caratteristiche farmacologiche dell’eparina MONITORAGGIO DELL’EFFETTO ANTITROMBOTICO aPPT (sec) valore normale: 27-35 s range terapeutico: 1.5-2.5 volte il tempo di controllo (6h dalla somministrazione) concentrazione plasmatica di eparina (unità anti fattore Xa) range terapeutico: 0.3-0.7 UI/mL NEUTRALIZZAZIONE DELL’EFFETTO Protamina solfato = 1 mg per 100 UI di eparina

COMPLICANZE NON EMORRAGICHE DELL’EPARINA Trombocitopenia da aggregazione (trombosi paradossa, CID) meccanismo: anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4 legame del complesso Ag-Ac con le piastrine aggregazione e trombosi trattamento: sospensione eparina, somministrazione lepirudina Resistenza all’eparina meccansimi: deficit di antitrombina III aumentata clearance dell’eparina aumentato legame con le proteine plasmatiche livelli elevati di fattore VIII

Caratteristiche farmacologiche dell’eparina FARMACOCINETICA Biodisponibilità per via s.c. dose-dipendente Elevato legame con le proteine plasmatiche (piccolo VD = 0.058 L/Kg) 1) captazione e depolimerizzazione da parte di macrofagi e cell. endoteliali: rapido e saturabile Doppio meccanismo (frazione ad alto p.m.) di eliminazione 2) escrezione renale: lento e non saturabile (frazione a basso p.m.)

CINETICA SATURABILE bassa terapeutica alta

LIMITI DELL’EPARINA Alta variabilità interindividuale dell’effetto a causa di: biodisponibilità s.c. variabile alto legame con le proteine plasmatiche cinetica saturabile fenomeni di resistenza

Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. Ottenute per depolimerizzazione chimica o enzimatica dell’eparina Peso molecolare tra 1000 e 10000 d Il 50-75% delle molecole non supera la lunghezza di 18 monosaccaridi e inattiva solo il fattore Xa Il restante 25-50% può inattivare anche la trombina La protamina solfato antagonizza parzialmente l’effetto Biodisponibilità sottocutanea: 80-90% Picco di attività dopo 3-5 h Emivita di 3-6h, indipendente dalla dose

DISTRIBUZIONE DEL PESO MOLECOLARE eparine a basso p.m. eparina N° molecole 1000 3000 5000 10000 15000 20000 25000 30000 peso molecolare (dalton)

Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. CONSEGUENZE BIOLOGICHE DEL MINOR LEGAME CON PROTEINE E CELLULE BERSAGLIO EFFETTO BIOLOGICO CONSEGUENZE CLINICHE Trombina aumento del rapporto irrilevanti anti-Xa/anti-IIa Proteine risposta anticoagulante monitoraggio dell’effetto più prevedibile non necessario Magrofagi, eliminazione renale emivita più lunga, Endotelio 1-2 sommin./die Piastrine minor frequenza di minor rischio di anticorpi anti-eparina/FP4 trombocitopenia Osteoblasti minore attivazione ridotta incidenza degli osteoclasti di osteoporosi

Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. rapporto EPARINA p.m. anti Xa/IIa Ardeparina 5500-6500 2.0 Bemiparina 3000-4200 6-9 Certoparina 6000 2.0 Dalteparina 5000-5950 2.5 Enoxaparina 3500-5500 3.6 Nadroparina 4200-4800 3.2 Parnaparina 4000-5000 2.4 Reviparina 3550-4650 3.2 Tinzaparina 5800-6750 1.9

Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. USO IN CONDIZIONI PARTICOLARI Insufficienza renale avanzata: Rischio di accumulo Possibili differenze tra le varie eparine a basso p.m. Preferibile l’eparina non frazionata Gravidanza: Non superano la barriera emato-placentare Potrebbero essere necessarie dosi più elevate (aumento vol. plasmatico) Sospensione 24 ore prima dell’induzione del parto

RISCHIO DI EMORRAGIE MAGGIORI incidenza (%) Meta-analisi n°pts LMWH UFH rischio relativo P Lensing et al. 1086 0.8 2.8 0.68 < 0.005 Siragusa et al. 1684 2.2 4.7 0.42 = 0.01 Dolovich et al. 4447 1.5 2.6 0.63 = 0.08 LMWH = eparine a basso peso molecolare UFH = eparina non frazionata

Caratteristiche farmacologiche dei pentasaccaridi (effetto anti-Xa) eparine a basso fondaparinux idraparinux Biodisponibilità 80-90% 100% 100% Emivita (h) 4 17 80 CL renale sì sì sì Piastrinopenia +/- - - Neutralizzazione parziale no no con protamina

INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA Farmaco via di somm. emivita via di eliminazione Lepirudina ev,sc 80 min rene Desirudina ev,sc 30 min rene, fegato Bivalirudina ev 25 min rene, fegato Argatroban ev 45 min fegato Melagatran ev,sc 2-3 h rene Ximelagatran os 3-5 h rene Dabigatran os 7-17 h rene

FARMACO WARFARIN DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Bersaglio VKOR trombina fattore Xa fattore Xa Profarmaco no sì no no Biodisponibilità >95% 6.5% 80% 66% Tempo di picco 72-96 h 1-2 h 2.5-4 h 3 h Emivita 40 h 9-13 h 7-11 h 8-15 h Dosi/die 1 2 1-2 2 Eliminazione 0% 80% 36% 25% renale Metabolismo CYP2C9 UGT CYP3A4 CYP3A4 Interazioni induttori, induttori induttori induttori potenziali inibitori di inibitori di inibitori di inibitori di enzimi e P-gp P-gp enzimi e P-gp enzimi e P-gp Monitoraggio coagulazione sì (INR) no no no Antidoto Vit. K no no no specifico

SISTEMA FIBRINOLITICO attivatore tessutale del plasminogeno (t-PA) pro-urokinasi urokinasi (UK) PLASMINOGENO PLASMINA FIBRINA PRODOTTI di DEGRADAZIONE

FARMACI FIBRINOLITICI FIBRINA PLASMINOGENO PLASMINOGENO nel plasma legato alla fibrina α2-antiplasmina PLASMINA FIBRINOGENO FIBRINA fattore V fattore VIII EMORRAGIA TROMBOLISI (nel plasma) (nel trombo) Urokinasi Streptokinasi attivatore tessutale del plasminogeno ricombinante (rt-PA) e derivati ac. ε-aminocaproico ac. tranessamico ++ + degrada

FARMACI ANTITROMBOTICI (sommario) inibitori COX-1 piastrinica (aspirina) inibitori trombossano sintetasi (dazossiben) Antiaggreganti analoghi della prostaciclina (iloprost) piastrinici inibitori della fosfodiesterasi (dipiridamolo) antagonisti recettore ADP (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel) antagonisti recettore fibrinogeno (abiciximab, tirofiban, eptifibatide) antagonisti vitamina K (warfarina, acenocumarolo) inibitori indiretti trombina (eparina non frazionata) Anticoagulanti inibitori indiretti fattore Xa (eparine a basso p.m., fondaparinux) inibitori diretti trombina (lepirudina, dabigatran) inibitori diretti fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, endoxaban) inibitori fattori Va e VIIIa (drotrecogina-alfa) Fibrinolitici attivatori del plasminogeno (streptokinasi, urokinasi, rt-PA)