M. di PARKINSON SINTOMI: Tremore a riposo Rigidità muscolare Acinesia, bradicinesia Instabilità posturale STORIA NATURALE: La maggior parte dei pazienti ha un decorso sfavorevole: 60% > sintomi invalidanti entro 5-9 anni dall’esordio 80% > sintomi invalidanti entro 10-14 anni dall’esordio Mortalità 3 volte maggiore Eziologia: Idiopatico Post-encefalitico Aterosclerotico Da farmaci: reserpina, neurolettici MPTP (metil-fenil-tetraidropiridina)

+ CORTECCIA STRIATO TALAMO (est.) (int.) GL. PALLIDO s. nigra (pars reticulata) N. SUBTALAMICO S. NIGRA (est.) (int.) + glu GABA STRIATO via INDIRETTA (inibitoria) DIRETTA (eccitatoria) Ach D1 D2 CORTECCIA dopamina M1 (pars compacta) (n. ventrolaterale e ventroanteriore)

EVOLUZIONE DEL TRATTAMENTO del M. di Parkinson ANTICOLINERGICI: triesifenidile, orfenadrina, biperidene Amantadina L-DOPA Inibitori della DOPA-decarbossilasi (carbidopa, benserazide) DOPAMINERGICI ergolinici: bromocriptina, lisuride, pergolide INIBITORI della MAO-B: selegilina, rasagilina DOPAMINERGICI non-ergolinici: pramipexolo, ropinirolo, rotigotina (transdermica) apomorfina (sottocutanea) INIBITORI delle COMT: entacapone, tolcapone

L-DOPA carbiDOPA benserazide triesifenidile amantadina selegilina bromocriptina pramipexolo ropinirolo

S.N.C D2 DA L-DOPA L-DOPA L-DOPA DA 3-OH-metil- DOPA DA inibitori decarbossilasi L-DOPA L-DOPA L-DOPA DOPA decarbossilasi inibitori inibitori MAO-B COMT DA 3-OH-metil- DOPA amantadina DA dopaminergici diretti D2

EFFICACIA CLINICA (F. antiParkinson) ANTICOLINERGICI: miglioramento del 10-25 % RIGIDITA’ > TREMORE > ACINESIA L-DOPA: miglioramento del 40-50% ACINESIA > RIGIDITA’ > TREMORE riduce la mortalità OPZIONI TERAPEUTICHE: 1° gradino: amantadina, antimuscarinici, selegilina 2° gradino: dopaminergici, l-DOPA+inib. DOPA decarbossilasi (basse dosi) 3° gradino: aumentare le dosi di l-DOPA.

Risposta al LEVODOPA

N Engl J Med 2004; 351: 2498-2508

nelle forme iniziali, lievi di Parkinson La rasagilina ritarda la necessità di iniziare una terapia farmacologica nelle forme iniziali, lievi di Parkinson

EFFETTI INDESIDERATI (F. antiparkinson) ANTICOLINERGICI: stato confusionale, compromissione della memoria recente, effetti periferici. Amantadina: tolleranza, edema periferico, livedo reticularis. DOPAMINERGICI: nausea, vomito, aritmie, ipotensione posturale, discinesie (corea, atetosi), allucinazioni, psicosi. fluttuazioni della risposta (acinesia mattutina, “wearing-off”, “on-off”). Prevenzione/trattamento degli effetti dopaminergici : periferici: inibitori DOPA decarbossilasi, domperidone, entacapone centrali: clozapina

Effetto “on-off”

TRATTAMENTO delle fluttuazioni della risposta Preparati di l-DOPA a lento rilascio Aumentare la frequenza di somministrazione Ridurre l’apporto proteico nella dieta Associare agonisti D2 , selegilina, entacapone Apomorfina s.c.