Pietro Cavalli U.O. Servizio di Genetica Azienda Istituti Ospitalieri Cremona

Absolute risk: the probability that an event will occurr over a defined period of time. Lifetime risk: cumulative absolute risk Interval risk: lifetime risks divided into defined age intervals (a woman may have a cumulative 30% lifetime risk of breast cancer, but only have a 5% chance of developing the disease in the next five years) Relative risk: comparison between the incidence in people with a defined risk factor, and those who have not (control group) Odds ratio: approximation of relative risk derived from case-control studies

a) Rischio di essere portatore di mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2 b) Rischio di malattia nel portatore

Penetranza: La percentuale di individui portatori di mutazione e che manifestano la malattia La penetranza delle mutazioni BRCA 1 e BRCA 2 varia da: 36% a 85% in cancro mammella 16% a 60% in cancro ovarico

BRCA1 (Easton, 1995) BRCA2 (Kreiner, 1997) AGE (years) Cumulative Risk (%) 30 yrs 3.2% 40 yrs 19.1% 50 yrs 50.8% 60 yrs 54.2% 70 yrs 85% AGE (years) Cumulative Risk (%) 30 yrs 4.6% 40 yrs 12% 50 yrs 46% 60 yrs 61% 70 yrs 86%

Rischio cumulativo a 70 anni di età: (metanalisi) Cancro mammella 54% (95%CI 46 to 63%) per BRCA1 45% (95%CI 38 to 53%) per BRCA2

PALB2 (FNCN) 2.5 - 4 Rischio relativo per cancro mammella da varie mutazioni genetiche e frequenza di tali mutazioni nella popolazione.

Rischi Cumulativi per tumore mammella e ovaio per età sino a 70 anni in portatrici di mutazione in: BRCA1: famiglie con casi multipli 70-85% mammella 45-60% ovaio BRCA2: famiglie con casi multipli 60-85% mammella 27%-31% ovaio BRCA1: casi sporadici 65% mammella 40% ovaio BRCA2: popolazione generale 45% mammella 11% ovaio

La penetranza di mutazioni patogenetiche BRCA1 e BRCA2 è complessivamente più bassa nella popolazione generale che in famiglie ad alto rischio. Tuttavia la variabilità è ampia e gli intervalli di confidenza sono ampi. Alcuni portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2 senza storia familiare di malattia possono avere una penetranza bassa, anche se clinicamente significativa, mentre altri possono appartenere a famiglie non informative relativamente alla penetranza delle mutazioni, come per esempio famiglie poco numerose, con poche femmine, con trasmissione patrilineare della mutazione.

James D. Fackenthal & Olufunmilayo I. Olopade Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations Nature Reviews Cancer 7, 937-948 (December 2007) I risultati relativi a studi di casi di cancro mammella/ovaio sporadici suggeriscono che la frequenza di mutazioni BRCA1 sia compresa tra il 4 e il 29%, mentre per BRCA2 la frequenza di mutazioni vari dal 0.6 al 16%

Mary-Claire King Science 24 October 2003: Vol. 302. no. 5645, pp. 643 - 646 Fattori ambientali? Geni modificatori? Trasmissione paterna?

…quando i genotipi XRCC3 e RAD51 vengono analizzati insieme, si nota un significativo incremento nella suscettibilità a AML nei bambini con alleli varianti. Leukemia. 2008 Feb;22(2):265-72

Journal of Medical Genetics 2003;40:807-814

Antoniou et Al. J Med Genet. 2008 Apr 15

FHAT score Clinical Genetics Volume 58 Page 299  - October 2000

Pretest Prediction of BRCA1 or BRCA2 Mutation by Risk Counselors and the Computer Model BRCAPRO J Natl Cancer Inst 2002; 94: 844-851

Strategia clinica/risk assessment: 37% DETECTION RATE

BRCA1 Exon nonsense missense intron polymorphism 1 2 IVS214C>T 5 T309C (C64R) 6 G4818A 10 11 1207delA G3238A 16 G5075A 24 5682delAins6 BRCA1

The scientific training permits of reliability and accuracy, not of adequacy. Thus from these it follows that medicine may be both a science and an art Alan Gregg (1890 – 1957)

MUTAZIONI BRCA2

MUTAZIONI BRCA1

Se l’incidenza della malattia nella popolazione senza fattore di rischio è di 1 a 1000, un RR di 2.0 sta a significare un rischio DOPPIO Però il rischio assoluto è di 2 su 1000 (0.2%) nella popolazione che presenta il fattore di rischio Il concetto di rischio relativo è di più difficile comunicazione rispetto al rischio assoluto.

Nella definizione del rischio neoplastico esistono DUE aspetti del rischio: rischio di sviluppare una specifica neoplasia (basato su storia familiare) rischio di essere portatori di una mutazione patogenetica

Categorie di rischio +/- popolazione generale Basso/normale +/- 3 volte la popolazione generale moderato elevato Predisposizione genetica

La storia familiare è un fattore di rischio per cancro mammario Il rischio relativo di cancro mammario in presenza di un FDR affetto è 2.1 (95% CI 2.0-2.2) (Pharoah, 1997) Il rischio varia a seconda dell’età di esordio del tumore: ad età minore corrisponde un rischio maggiore Famiglie con poche femmine possono risultare poco informative Un FDR con cancro ovarico conferisce un rischio relativo di cancro mammario di 1.27 (95% CI 0.91-1.77) (Kerber, 1995)

Criteri di trasmissione AD: Trasmissione verticale maschi e femmine affetti rischio di ereditabilità del 50% età di insorgenza più precoce rispetto ai casi sporadici

Come calcolare e valutare il rischio? Storia familiare Il 5-10% delle donne ha una madre od una sorella con ca mammario. Il 10-20% ha un parente di primo o secondo grado con ca mammario. Il rr di ca mammario conferito da un parente di primo grado affetto è di 2.1 (Pharoah, 1997) Il numero di parenti affetti ed il rapporto di parentela sono proporzionali al rischio Numero di parenti affetti grado di parentela Età alla diagnosi Multifocalità, bilateralità Presenza di ca ovarico Casi di ca mammario maschili

Modelli per la definizione del rischio di cancro mammario i modelli più diffusi sono quello di Gail e quello di Claus ambedue sottostimano il rischio di ca mammario in donne appartenenti a famiglie con sindromi da suscettibiità al ca mammario In questi casi è opportuno un approccio di tipo mendeliano i modelli Gail e Claus non dovrebbero venire impiegato nelle seguenti condizioni: tre familiari con ca mammario/ovarico (specie se diagnosticato <50 anni) una donna affetta da ca mammario + ca ovarico famiglie Ashkenazi con almeno 1 caso di ca mammario o ovarico

Il modello di Gail è stato validato in gruppi di donne caucasiche che effettuano screening mammografico annualmente il rischio può essere sovrastimato al di fuori di questi gruppi il rischio può essere sovrastimato in donne più giovani il rischio può essere sottostimato in donne più anziane il modello Gail è la base per il Breast Cancer Risk Assessment Tool del NCI (1-800-422-6237)

Gail Model Claus Model Strengths Incorporates: Incorporates: Risk factors other than family history Paternal as well as maternal history Age of onset of breast cancer Family history of ovarian cancer Limitation Underestimates risk in hereditary families May underestimate risk in hereditary families Number of breast biopsies without atypical May not be applicable to all combinations of affected relatives hyperplasia may cause inflated risk estimates Does not include risk factors other than family history Does not incorporate: Paternal family history of breast cancer or any family history of ovarian cancer Age of onset of breast cancer in relatives All known risk factors for breast cancer Best application For individuals with no family history of breast For individuals with 0, 1, or 2 first-degree cancer or 1 first-degree relative with breast cancer at ≥age 50 years or second-degree relatives with breast cancer For determining eligibility for chemoprevention studies

Likelihood of having any BRCA mutation general population: 1 in 500 (.002%) women with breast cancer (all ages) 1 in 50 (2%) women with breast cancer (<40 ys) 1 in 11 (9%) men with breast cancer (regardless of age) 1 in 20 (5%) women with ovarian cancer (all ages) 1 in 10 (10%)

Patients’ understanding of medical risks Epidemiological studies describe the risk in scientific format: rates of disease per unit of population (commonly per 1000 persons) Is a risk of 3/1000 higher or lower than 1/333 ? Is a risk of 0.3% higher or lower than 0.003 ? Is a risk of 1/200 higher or lower than 1/400 ? Is a risk of 1/20 higher or lower than 5% ?

Women understand rates better than proportions 3/1000 Proportion: 1/333 Grimes, 1999

Probabilità La probabilità di un evento A, P(A), è definita come il rapporto tra il numero N di casi "favorevoli" (cioè il manifestarsi di A) e il numero totale M di risultati ugualmente possibili e mutuamente escludentesi: P(A)=N/M Ad esempio nel lancio di un dado regolare la probabilità che esca un 3 è: P(3)=1/6 (può uscire una sola faccia con il tre e sei sono le possibili facce) La probabilità è un numero sempre compreso tra 0 e 1; è comune anche la misura in percentuale.

Il rischio cumulativo di cancro mammario a 70 anni di età è stimato: 65% per portatrici di mutazioni BRCA1 45% per portatrici di mutazioni BRCA2 La penetranza è più bassa nelle popolazione generale rispetto a famiglie con Molti individui affetti.

Estimates of Risk (Penetrance) of Breast Cancer for BRCA1/2 Carriers Classified by Proband Characteristics

The clues to a hereditary syndrome are based on pedigree analysis and physical findings. The index of suspicion should be raised by: Multiple cancers in close relatives, particularly in multiple generations. Early age of onset, younger than 40-50 years for adult onset cancers. Multiple cancers in a single individual. Bilateral cancer in paired organs (e.g., breast, kidney). Recognition of the known association between etiologically- related cancers in the family. Presence of congenital anomalies or precursor lesions that are known to be associated with increased cancer risk (e.g., presence of atypical nevi and risk of malignant melanoma). Recognizable Mendelian inheritance pattern.

Gail model Claus model