Adriana Franzese Università Federico II, Napoli Corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica, San Raffaele, Milano, 14 marzo 2009. La terapia insulinica multiiniettiva Adriana Franzese Università Federico II, Napoli

l’insulina Frederick Banting e Charles Best “.. sebbene non molto frequente alla umana specie, è oltremodo sorprendente, per il fenomeno che in essa si effettua del disciogliersi in urine le carni e le membra dell’organismo …” Areteo di Cappadocia 30 a.D. 1921: viene scoperta l’insulina Frederick Banting e Charles Best

1936 Scott e Fischer: insulina con zinco più stabile Inizi della terapia insulinica (Iletin) 1922 Insulina regolare prima di ciascun pasto principale ed una iniezione alle ore 1:00 Inizi della terapia mono-bisomministrazione 1935 1935 Hagedorn insulina Ritardata (protamina di pesce) 1936 Scott e Fischer: insulina con zinco più stabile 1946: introduzione della Neutral Protamine Hagedorn (NPH)

1955  sequenza della struttura insulinica UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA 1955  sequenza della struttura insulinica

Johnsson S. Diabetes 1960: 9: 1 - 8 …l’incidenza di retinopatia dopo 15 anni di malattia nei pz trattati con 3 o 4 iniezioni di R prima del 1935 è del 9% mentre è del 61% in quelli diagnosticati dopo il 1935 e trattati con 1 o 2 iniezioni di intermedia. Johnsson S. Diabetes 1960: 9: 1 - 8

Le tappe successive.. 1973  insulina estrattiva monocomponente (MC) 1979  insulina umana biosintetica da DNA ricombinante 1982  insulina umana biosintetica in commercio (Actr -Humulin) 1992  sintesi analogo rapido dell’insulina da DNA ricombinante 1997  1° analogo rapido dell’insulina in commercio (Humalog) 1999  sintesi analogo lento dell’insulina da DNA ricombinante 2000  2° analogo rapido dell’insulina in commercio (Novorapid) 2004  1° analogo lento dell’insulina in commercio (Lantus) 2005  3° analogo rapido insulina Glulisina (Apidra) 2006  2° analogo lento dell’insulina in commercio (Levemir)

ADA GOALS FOR GLYCEMIC CONTROL 13-19 years 0-6 years 6-12 years Adults < 8.5 but > 7.5 < 8 < 7.5 < 7 100-180 90-180 90-130 110-200 90-150 140-200* 130- 180* 120- 160* < 180 HbA1c% Preprandial plasma glucose mg/dl Bedtime mg/dl Peak postprandial plasma glucose mg/dl ADA GOALS FOR GLYCEMIC CONTROL ADA. Diabetes Care 2005; 28 (suppl 1): S4-S36 *Linee Guida SIEDP 2005

Fabbisogno insulinico Cambia con l’età Unità/kg/die

La “vecchia” terapia convenzionale: 2 dosi giornaliere R+I/R+I UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA La “vecchia” terapia convenzionale: 2 dosi giornaliere R+I/R+I

Schema insulinico frequente nell’adolescente UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA Schema insulinico frequente nell’adolescente 4 dosi giornaliere Ultima dose: Intermedia

Oggi tutte le insuline sono di sintesi in Europa: Insuline di sintesi Oggi tutte le insuline sono di sintesi in Europa: no immunogenicità e reazioni allergiche delle vecchie preparazioni suine e bovine. DISTINGUIAMO: INSULINA UMANA: Rapida o regolare Intermedia ANALOGHI: Ultrarapida Ultralenta / basale

Analogo Rapido (Ultrarapida) UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA Insuline in commercio ad azione rapida/ultrarapida Tipo di azione Nome Inizio Picco Durata Analogo Rapido (Ultrarapida) Novorapid Humalog Apidra da 0.15 a 0.35 1-3 ore 3-5ore Rapida Umana Regolare (Actrapid) Humulin R 0.30 2-3 ore 5-8 ore

Limiti dell’insulina umana regolare lento inizio d’azione dopo somministrazione s.c. somministrazione 30-45 minuti prima del pasto rischio di ipoglicemia se il pasto è ritardato copertura non adeguata del picco iperglicemico post-prandiale titolazione efficace in base ai carboidrati assunti Effetti della durata d’azione prolungata: ipoglicemia post-prandiale tardiva ipoglicemia notturna 0 2 4 Gli analoghi dell’insulina ad azione rapida, come l’insulina glulisina, sono stati sviluppati per superare alcune limiti dell’insulina umana regolare. Gli analoghi dell’insulina ad azione rapida hanno migliorato i profili di farmacocinetica e farmacodinamica che assicurano un’insorgenza di azione più rapida, un tempo di clearance del glucosio più veloce, un migliore controllo della glicemia prandiale e un ridotto rischio di ipoglicemia. Bolli B. et al., New Engl. J. Med. 1984; 310:1706-11

Insulina Umana Farmacodinamica Sangue Capillare Sottocute 10-3 10-5 10-4 esamero dimero monomero 10-8 L’insulina umana regolare polimerizza in forma di dimeri o esameri nel sito di iniezione. L’assorbimento s.c. deve avvenire in forma monomerica: la polimerizzazione determina il ritardo nell’inizio d’azione.

Analoghi di insulina ad azione ultrarapida Vanno somministrati in concomitanza del pasto, subito prima o anche subito dopo, iniziano ad agire in pochi minuti, raggiungono il picco dopo 1 ora, cessano di funzionare dopo 3-5 ore. 0 2 4

Modifica sequenza catena B

Analogo Rapido dell’Insulina Farmacodinamica insulina Capillare Sottocute monomero 10-8 Il cambio di posizione di uno o più aminoacidi rende le molecole di insulina elettricamente repulsive tra di loro, per cui rimangono in forma monomerica dopo iniezione

vantaggi Migliore se utilizzo microinfusore Prevenzione picco iperglicemico post-prandiale Maneggevolezza in malattie intercorrenti Riduzione ipoglicemie notturne Possibilità di somministrazione immediatamente pre-prandiale Possibilità di somministrazione post-prandiale (utile nell’infanzia) Migliore se utilizzo microinfusore Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight. Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32. Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes . Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997 L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period. Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002 vantaggi

svantaggi vantaggi Impossibilità Ridotta di spuntini durata Costo Prevenzione picco iperglicemico post-prandiale Maneggevolezza in malattie intercorrenti Riduzione ipoglicemie notturne Possibilità di somministrazione immediatamente pre-prandiale Possibilità di somministrazione post-prandiale (utile nell’infanzia) Migliore se utilizzo microinfusore Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight. Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32. Impossibilità di spuntini Ridotta durata Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes . Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997 Costo Necessità di basale ottimale L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period. Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002 svantaggi vantaggi

Analoghi rapidi linee guida ISPAD 2007 Lispro (Humalog) ed Aspart (Novorapid) comportano una significativa riduzione degli episodi ipoglicemici, stimata pari a 0.2 episodi per paziente (Cochrane Review). Questa differenza è confermata per gli adolescenti ma non per l’età pre-pubere In caso di ipoglicemia grave, tale differenza è di 46.1 vs 26.8 a favore degli analoghi, ma non è confermata per adolescenti e bambini Pediatrics 2001;108:1175; Horm Res 2004;62:265; Diabetes Care 1999:22:784; Pediatrics 1997:100:968; Clin Ther 2002;24:629; Diabet Med 2004:21:769; Diabet Med 2000:17:762; Diabet Med 2001;18:654

Sia l’insulina regolare che l’analogo rapido possono essere somministrate endovena. Il loro effetto è sovrapponibile ma l’analogo rapido costa di più. Si consiglia (?) l’utilizzo della rapida in corso di: 1. Chetoacidosi diabetica 2. Interventi chirurgici

MA in bambini ed adolescenti, l’HbA1c non migliora con gli analoghi. Cochrane review 2006 L’HbA1c nei soggetti in terapia con analoghi rapidi dell’insulina è 0.1% inferiore rispetto a quelli senza analoghi. Tale differenza diventa di 0.2% in caso di microinfusore. MA in bambini ed adolescenti, l’HbA1c non migliora con gli analoghi. Ford-Adams ME et al. Diabet Med 2003;20:656; Deeb LC et al. Pediatrics 2001;108:1175; Tubiana-Rufi N et al. Horm Res 2004;62:265; Tupola S et al. Diabet Med 2001;18:654; Holcombe JH et al. Clin Ther 2002;24:629

E per l’insulinizzazione basale? Insulina ai pasti 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Insuline in commercio ad azione lenta UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIABETOLOGIA PEDIATRICA Insuline in commercio ad azione lenta Tipo di azione Nome Inizio Picco Durata Intermedia Humulin I 2 4-6 ore 8-14 ore Analogo ultralento Levemir 1-2 6-12 ore 20-24 ore Lantus 2-4 nessuno 24 ore

Insuline basali: le scelte Principio attivo Nome commerciale Glargine Lantus® Detemir Levemir® Insulina NPH Humulin I®

Insulina intermedia NPH Non mima la secrezione basale di insulina: Assorbimento variabile Picco pronunciato Durata di 10-14 ore Richiede 2 somministrazioni/die per provvedere alla copertura dell’insulina basale delle 24 ore Necessità di risospensione Ipoglicemie diurne e notturne Vantaggi: miscelabile con rapida ed ultrarapida The exogenous insulin, NPH, has been used as a basal insulin supplement, but its pharmacologic profile is unlike the normal physiologic basal insulin profile1 NPH insulin has a variable absorption rate and, most importantly, results in a pronounced peak of insulin serum concentration that can lead to episodes of hypoglycaemia2 In order to mimick basal insulin therapy with NPH, 2 injections per day are required.1 This may result in a higher total insulin dose and potential weight gain 1. Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467. 2. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 3. Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:821-835. 1. Chan JL, Abrahamson MJ. Pharmacological management of type 2 diabetes mellitus: rationale for rational use of insulin. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467. 2. McCall AL. Insulin therapy and hypoglycemia. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.

L’insulina NPH mostra elevata variabilità intraindividuale L’inadeguata sospensione di insulina NPH è un fenomeno comune Alterata miscelazione causa scarso controllo della patologia diabetica L’insulina NPH deve essere capovolta almeno 20 volte Study 1450. These data illustrate well the problem of both the peak effect of NPH insulin and its variability in pharmacodynamic effect. These data are taken from a comparative study in which patients underwent glycaemic clamps following 4 injections on 4 separate visits. Here we see three typical examples of the GIR curves required to maintain a glycaemic target following NPH injection. The differences from injection to injection within each of the three subjects is striking.

Elimina 1 residuo Gly (cat. A) Aggiunta di 2 residui Arg (cat. B) pH acido pH neutro Elimina 1 residuo Gly (cat. A) Aggiunta di 2 residui Arg (cat. B) Assorbimento stabile

Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Pieber TR Long acting insulin analogues: can they provide a basal insulin level? J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 Suppl 3:745-50. Ridotto rischio di ipoglicemie Mohn A, Strang S, Wernicke-Panten K, Lang AM, Edge JA, Dunger DB. Nocturnal glucose control and free insulin levels in children with type 1 diabetes by use of the long-acting insulin HOE 901 as part of a three-injection regimen. Diabetes Care. 2000 Apr;23(4):557-9. vantaggi Maggiore flessibilità dello stile di vita Bradley C, Speight J Patient perceptions of diabetes and diabetes therapy: assessing quality of life. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:64-9. Riduzione dell’effetto alba Bolli G Clinical strategies for controlling peaks and valleys: type 1 diabetes. Int J Clin Pract Suppl. 2002 Jul;(129):65-74. Utilizzo con la penna Glargina

Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie Maggiore flessibilità dello stile di vita Riduzione dell’effetto alba Utilizzo con la penna Glargina Impossibile miscelazione con altre insuline (?) Dolorabilità in sede di iniezione (6% vs 0.8% dell’NPH) Effetto “tramonto” Aumentata affinità per i recettori dell’IGF1 (?) Micropolicistosi ovarica (?) Effetto su retinopatia proliferante (?) svantaggi Off-label <6 anni (?)

Metabolismo e mitogenicità Recettore per l’insulina Tirosin-kinasi del recettore per l’insulina Trasmissione del segnale a livello citoplasmatico Effetti sul metabolismo Effetti sulla mitogenicità

Potenza metabolica ed affinità per il recettore dell’insulina Insulina umana = 100 = 100 Aspart 92 ± 6 101 ± 2 Lispro 84 ± 6 82 ± 3 Glargine 86 ± 3 60 ± 3 Detemir ca 18–46 ca 27 Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999

Affinità per il recettore di IGF-I IGF-1 R Potenza mitogenetica (callule Saos/B10) Insulina umana = 100 = 100 Aspart 81 ± 9 58 ± 22 Lispro 156 ± 16 66 ± 10 Glargine 641 ± 51 783 ± 13 Detemir 16 ± 1 ca 11 Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999

Glargine - linee guida Durata: 24 ore, sebbene dopo la 20a ora si osserva una riduzione dell’efficacia Può essere somministrata prima di colazione, di cena o al bed time con efficacia uguale, ma la somministrazione prima di colazione può ovviare alla persistenza di eventuali ipoglicemie notturne (studio su adulti). Hamann A Diabetes Care 2003; 26: 1738

Eliminazione residuo di Thr e aggiunta di una catena di acido miristico (cat. B)

Detemir legata 98% proteine plasmatiche Il legame con l’albumina non interferisce con la farmacocinetica di altri farmaci almeno a concentrazioni terapeutiche. HSA: human serum albumin Distribution Absorption Receptor interaction HSA Pen Capillary IR The mechanism of protraction of insulin detemir is believed to occur by a combination of hexamer-aggregation and albumin binding. Insulin detemir is injected as hexamers, and these hexamers aggregate by contact between the 14-carbon fatty acid side chains. Importantly, insulin detemir binds to interstitial albumin at the injection site. It is released slowly from this albumin as monomers, which are absorbed into the circulation. Here, the insulin detemir monomer again binds to albumin, protracting its distribution to the target tissue. Insulin detemir is more than 98% albumin-bound in plasma. Finally, albumin binding in the target tissue may further protract the action of insulin detemir, because only the free (unbound) insulin detemir is available to interact with the insulin receptor. As well as being largely albumin-bound, the subcutaneous depot of insulin detemir differs to that of other long-acting insulins, such as NPH and glargine, in that it is soluble rather than crystalline. This means it has a greater surface area and is therefore expected to to be absorbed with less variability.

Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie vantaggi Maggiore flessibilità dello stile di vita Riduzione dell’effetto alba Utilizzo con la penna DETEMIR

svantaggi Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie Maggiore flessibilità dello stile di vita Utilizzo con la penna Riduzione dell’effetto alba DETEMIR Difficile (ma possibile) miscelazione con altre insuline Bi-somministrazione per ovviare all’effetto tramonto? Apparente aumento del fabbisogno basale (0.4U/kg) ma senza aumento del BMI!! Off-label < 6 anni svantaggi

Detemir - linee guida Efficace negli adulti dalla 6a alla 23a ora dopo la mono-somministrazione giornaliera. In età pediatrica, e’ consigliabile la bi- somministrazione. In bambini ed adolescenti, è dimostrato un incremento ponderale inferiore rispetto alla insulina NPH (studi in corso verso Glargine). Robertson KJ Diabet Med 2007; 24:27

Limiti nel profilo di azione dell’insulina basale Dose at each injection: 0.4 U/kg, thigh Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4 8.0 Glargine Detemir NPH insulin 8.0 8.0 Patient 1 Patient 2 Patient 3 6.0 6.0 6.0 GIR mg/(kg•min) 4.0 4.0 4.0 2.0 2.0 2.0 6 12 18 24 6 12 18 24 6 12 18 24 Time (hours) Time (hours) Time (hours) Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di identiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggetti

Rispetto all’insulina intermedia, sia Glargine e Detemir conferiscono una maggior stabilità al controllo glicemico giornaliero, con la Detemir che mostra la minor variabilità intraindividuale. In entrambi i casi, i risultati principali non sono in termini di riduzione dell’HbA1c bensì del numero di ipoglicemie. Il loro effetto è maggiormente prevedibile rispetto all’insulina NPH. Queste insuline non sono licenziate al di sotto dei 6 anni. Tuttavia esistono dati sperimentali sul loro utilizzo anche al di sotto di questo limite. Nella terapia Basal-Bolus, devono costituire il 40%- 60% del fabbisogno insulinico giornaliero.

Humalog NPL: analogo rapido protaminato Inizio d’azione: 1-4 ore Picco d’azione: 6 ore Durata d’azione: fino a 15 ore Miscelabile con Humalog

Ma esiste una miscela già pronta di: Insulina lenta Analogo rapido

Pre-miscelate – Linee Guida Dati sull’uso esclusivo di premiscelate con R e NPH, dimostrano un peggior controllo glicemico rispetto alla sommistrazione con miscele estemporanee. Disponibili insuline pre-miscelate con analoghi rapidi ed insulina NPH. Sebbene i dati sul loro utilizzo siano praticamente assenti, si ritiene che tali insuline siano “vincolanti” e meno gestibili in pediatria.

5 3 2 1 -2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Tempo: ore flaconi, cartucce Mix 50™ Humalog Mix 25™ Humalog 2 flaconi, cartucce, penne pre-riempite 1 -2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Tempo: ore

PENNE PRE-RIEMPITE (USA E GETTA)

Anche con la mezza unità PENNE PER CARTUCCE Anche con la mezza unità

PRO CONTRO Maggiore praticità Maggiore riservatezza e discrezione Utilizzo delle “penne” per la somministrazione di insulina PRO Maggiore praticità Maggiore riservatezza e discrezione Non necessario frigorifero Aghi più corti CONTRO Difficoltà di cambiare il dosaggio Impossibilità verifica erogazione

NEJM 2007 Oct 25;357(17):1759

Schema a 3 iniezioni Schema a 4 iniezioni Colazione 20% di R o ultra-R 25% intermedia Pranzo 20% di R Cena 15% intermedia Mattino 10-15% di R o ultra-R Pranzo 20-30% di R o ultra R Sera 15-20% di R o ultra-R Bed time 40-60% basale

Età di prescrivibilità HUMALOG / HUMALOG NPL / HUMALOG MIX NOVORAPID LANTUS, LEVEMIR, APIDRA NOVOMIX 30 NOVOMIX 50 NOVOMIX 70 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Piano terapeutico Humalog / Humalog NPL NO Aspart NO Apidra NO HumalogMIX, NovoMIX NO Levemir SI Lantus SI

LANTUS: 5.5 euro/ml LEVEMIR: 5.5 euro/ml APIDRA: 3.3 euro/ml HUMALOG: 3.5 euro/ml NOVORAPID: 3.5 euro/ml HUMALOG NPL: 3.5 euro/ml HUMULIN R: 2.2 euro/ml HUMULIN I: 2.2 euro/ml prontuario SSN 21/04/2008

Grazie per l’attenzione