Patologia polmonare La tubercolosi Patologia la cui natura infettiva fu scoperta da Koch alla fine dell’1800 L’agente responsabile identificato inizialmente come bacillo di Koch è il micobacterium tuberculosis hominis o micobatterio tubercolare (MTB) Fa parte di una famiglia di microorganismi di cui circa 50 sono responsabili di patologie nell’uomo (es. la lebbra, le MOTT) Il MTB ha la caratteristica della alcol-acido resistenza (negli strisci in cui sia presente trattiene il colorante penetrato attraverso la sua membrana anche dopo l’aggiunta di alcol o acidi Il colorante più usato è lo Ziehl Neelsen (ZN) che li evidenzia sotto forma di bastoncelli di colore rossastro di circa 0,2-0,5 micron

Patologia polmonare La tubercolosi Diversi “ceppi” di MTB hanno diversa capacità di indurre la malattia e modificare la progressione; questo diverso comportamento (virulenza) dipende da componenti della membrana batterica (glicolipidi e lipopolisaccaridi) che proteggono il batterio dalla lisi macrofagica dell’ospite. Il più noto componente protettivo del MTB è il “fattore cordale”che consente ai batteri di disporsi in filiere simil-cordonali

Patologia polmonare La tubercolosi L’OMS stima un’incidenza annua della TB in 8 milioni di nuovi casi (con circa 3 milioni di morti) La malattia ha mostrato un decremento fino agli anni ’80 ma successivamente un nuovo incremento In Italia 8 casi su 100.000 ab. nel 1995 In Italia 16 casi su 100.000 ab. nel 2000

Patologia polmonare La tubercolosi Cause di incremento dell’incidenza della TB Scarse condizioni socio-economico-sanitarie nei paesi sottosviluppati (alimentazione inadeguata, sovraffollamento, limitata possibilità di ricorso a strutture sanitarie adeguate) con comparsa di ceppi di MTB resistenti alla terapia specie se questa è inadeguata Incremento di incidenza in pazienti immunodepressi per terapie adottate per neoplasie o trapianti AIDS: in paesi in cui l’infezione HIV è endemica il 40% dei pazienti con AIDS muore a causa della TB

Patologia polmonare La tubercolosi Fasce di popolazione a rischio elevato di TB Diabetici Pazienti in terapia con farmaci immunosoppressori Pazienti affetti da silicosi Immigrati da paesi extra-europei Detenuti in carceri sovra-affollate Personale ospedaliero, dentisti

Patologia polmonare La tubercolosi Età di incidenza Nei paesi ad alta incidenza: bambini o anziani Nei paesi a bassa incidenza soggetti in età medio-avanzata specie se socio-economicamente deboli (malnutrizione)

Patologia polmonare La tubercolosi Modalità di trasmissione Ingestione Inalazione Inoculazione La modalità più frequente è l’inalazione di goccioline contenenti MTB emesse con tosse, starnuti, sputo etc. da soggetti infetti. Le goccioline più piccole sono le più patogene perché raggiungono più facilmente gli alveoli polmonari superando i meccanismi di difesa dell’epitelio ciliato delle vie respiratorie Il contagio è più probabile se il paziente infetto non è sotto terapia (la carica batterica durante la terapia si riduce sensibilmente) Il contagio per ingestione riguarda in genere pazienti pediatrici (latte vaccino proveniente da animali infetti Il contagio per inoculazione riguarda il personale sanitario* (manipolazione di tessuti infetti o strumenti non sterili) * Nel personale medico di laboratorio (microbiologia) l’incidenza dell’infezione è 5 volte superiore al normale

Patologia polmonare La tubercolosi Vaccinazione Viene adoperato il BCG (bacillo di Calmette-Guerin) ceppo di M. Bovis attenuato attraverso il passaggio in brodi di coltura contenenti glicerolo e bile di bue. L’efficacia della vaccinazione è differente nei diversi paesi e la pratica può risultare dannosa nei pazienti immunodepressi

Patologia polmonare La tubercolosi Tubercolosi primaria Corrisponde alla prima infezione tubercolare e si caratterizza per un nodulo polmonare (in genere piccolo e sotto la pleura) associato ad un interessamento in un linfonodo adiacente. La sede polmonare (tubercolo primario) presenta un’infiammazione con cellule giganti (flogosi granulomatosa) e necrosi. Febbre, tosse e dolori toracici. L’esito è in genere favorevole e si verifica la guarigione con formazione di una struttura cicatriziale fibrosa. In pochi casi (ad esempio per deficit del sistema immunitario o denutrizione) l’infezione perdura con possibilità di diffusione per via trans-bronchiale o linfo-ematica. La diffusione ematica produce la forma miliare (presenza di numerosissimi piccoli tubercoli diffusi in svariati organi, dai polmoni, ai reni, all’encefalo). La fonte è spesso il linfonodo satellite posto in prossimità di grossi vasi la cui parete viene erosa con diffusione del bacillo. La diffusione transbronchiale produce quadri polmonari estesi noti come broncopolmonite bronchiale (TB galoppante)

Patologia polmonare La tubercolosi Reazioni cutanee Per verificare un’infezione tubercolare pregressa o in atto si esegue in genere la così detta Mantoux: Somministrazione sottocutanea di un derivato proteico purificato del bacillo (PPD o Tubercolina) e comparsa in caso di infezione di una zona di indurimento cutaneo del diametro superiore ai 10 mm. Una reazione negativa non esclude necessariamente l’infezione (es. pazienti immunodepressi)

Tubercolosi Interessamento polmonare diffuso

Patologia polmonare La tubercolosi Tubercolosi post-primaria (secondaria) Corrisponde al secondo contatto tra il soggetto e il micro-organismo e può presentarsi in diverse forme TB polmonare TB extra-polmonare

Patologia polmonare La tubercolosi TB polmonare post-primaria Può verificarsi per reinfezione endogena (pazienti immunodepressi o con deficit temporanei immunitari) o esogena (in regioni endemiche. Il quadro clinico è più grave in genere con una sintomatologia respiratoria importante (febbre elevata, tosse ingravescente) e presenza di grossolani focolai di necrosi confluenti con le tipiche celllule di Langhans (cellule plurinucleate con nuclei disposti “a ferro di cavallo).

Patologia polmonare La tubercolosi Tubercolosi extrapolmonare post-primaria Si osserva principalmente in soggetti extra-europei e consegue in genere ad una reinfezione anche molti anni dopo la primaria. Può interessare diverse sedi tra cui l’apparato osteoarticolare (es. la colonna vertebrale nel Morbo di Pott), l’apparato intestinale, urogenitale e la cute.

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Principale causa di morte per neoplasia nell’uomo (con incidenza in progressivo aumento nella donna). In Italia la mortalità è passata da 18/100000 nel 1955 ai 56/100000 nel 1993 (per le donne da 3 a 8/100000). Negli Stati Uniti il rapporto M/F:2/1; in Europa M/F:5/1

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Fattori di rischio Inquinanti personali (fumo di sigaretta) Inquinanti non personali (atmosferici e occupazionali)

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Fattori di rischio Il rischio di CP è 10 volte superiore nei fumatori rispetto ai non fumatori ed aumenta con la quantità di sigarette fumate e con il tempo (rapporto dose-risposta) Il rischio diminuisce nei non fumatori e diventa uguale a quello dei non fumatori dopo 15 anni di sospensione Rischio documentato ma non chiaro come entità per il fumo passivo

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Fattori di rischio Nel fumo di sigaretta sono contenute oltre 5000 sostanze cancerogene Le più note e presenti in concentrazioni maggiori sono il benzopirene, il cadmio, le nitrosamine e il piombo Fattori ambientali: inquinamento atmosferico Fattori professionali: radiazioni ionizzanti (presenti nelle miniere di uranio), asbesto

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Polmoni di fumatore Polmone di non fumatore

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Patogenesi Poiché solo il 10% dei fumatori sviluppa il CP è ovvio che debbano intervenire anche altri fattori Gli studi di biologia molecolare hanno dimostrato che le sostanze carcinogene promuovono modificazioni genetiche (ne sono necessarie circa 20) agendo su una base di suscettibilità anch’essa geneticamente indotta Ad esempio circa il 50% dei pazienti con microcitoma (un tipo di CP) presenta l’antigene di istocompatibilità HLABW44 I geni principali coinvolti nel CP sono K-ras e c-myc, bcl-2, p53 e il gene del retinoblastoma (RB)

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Sintomatologia Legata alla sede della neoplasia Nelle forme centrali: tosse (per ostruzione bronchiale) secca o produttiva con espettorato mucopurulento o ematico e febbre Nelle forme periferiche: dolore toracico e difficoltà respiratorie (dispnea) Nelle forme avanzate: perdita di peso, astenia e sintomi legati all’infiltrazione delle strutture adiacenti (ad esempio dolore alla deglutizione per infiltrazione dell’esofago

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Classificazione Il 95% dei carcinomi polmonari appartiene alle seguenti categorie Carcinoma squamoso Adenocarcinoma Carcinoma a piccole cellule (microcitoma) Carcinoma a grandi cellule Dal punto di vista pratico (terapeutico) è fondamentale la distinzione tra microcitomi e non microcitomi che vengono trattati in maniera diversa

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Topografia Forme centrali (ca. squamoso e microcitoma) interessano l’ilo e le porzioni mediali del polmone; originano in corrispondenza della biforcazione tracheale o a livello di un bronco principale e si presentano come massa o nodulo duro che sporge nel lume bronchiale Forme periferiche (adenocarcinoma e ca a grandi cellule) origina dai bronchioli periferici con gli stessi aspetti macroscopici.

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi)

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Aspetto macroscopico di un carcinoma polmonare (forma centrale); la neoplasia origina da un bronco principale e si estende verso il parenchima polmonare adiacente

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Diagnosi anatomo-patologica Citodiagnostica Metodica piuttosto semplice che consente la diagnosi nel 70-80% dei tumori centrali e di circa il 20% di quelli periferici Il materiale per l’esame citologico può provenire da Espettorato Broncoaspirato Agoaspirato trans-toracico

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Diagnosi anatomo-patologica Citodiagnostica Se eseguita su tre campioni la citologia dell’escreato ha un’accuratezza diagnostica del 60-75% e questa sale all’80-90% con agoaspirato trans-parietale In caso di infiltrazione pleurica la diagnosi può essere effettuata sul liquido pleurico opportunamente aspirato

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Campione citologico di carcinoma Polmonare squamoso Espettorato

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Campione citologico di adenocarcinoma polmonare Espettorato

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Diagnosi anatomo-patologica Istologia Il ruolo dell’istologia consiste nella diagnosi di istotipo su materiale bioptico (ottenuto tramite broncoscopia o agobiopsia) e nella valutazione delle caratteristiche macroscopiche del tumore e dell’estensione (con eventuale valutazione dello stadio linfonodale) sul pezzo operatorio asportato dal chirurgo. E’ inoltre fondamentale valutare l’eventuale infiltrazione del margine bronchiale di resezione (giudizio sulla radicalità dell’intervento) Alcune di queste valutazioni possono essere effettuate anche con esame intraoperatorio

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Carcinoma polmonare Ostruente il lume bronchiale

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Adenocarcinoma polmonare A localizzazione periferica

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Neoplasia polmonare con infiltrazione della pleura

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Immagine microscopica di Adenocarcinoma polmonare

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Le informazioni fornite dal patologo sono fondamentali per la definizione della stadiazione (pTNM) T1: tumore di diametro < o uguale a 3 cm T2: tumore di diametro > 3 cm o di qualunque dimensione infiltrante la pleura T3: tumore che infiltra la parete toracica T4: tumore che infiltra cuore, grossi vasi, esofago, trachea o associato a versamento pleurico o pericardico citologicamente + N1: metastasi ai linfonodi peribronchiali N2: metastasi ai linfonodi mediastinici N3: metastasi ai linfonodi controlaterali M1: metastasi a distanza

Patologia polmonare I tumori polmonari maligni (carcinomi) Prognosi Sfavorevole (solo il 5% dei pazienti sopravvive oltre 5 anni) Metastatizzazione precoce Scarsa sensibilità alle terapie post-chirurgiche Il fattore prognostico più importante è lo stadio seguito dall’istotipo (la prognosi è peggiore per il microcitoma) Decisivo il ruolo dell’anatomia patologica nella definizione dell’istotipo e della stadiazione