Treatment and palliation of cholangiocarcinoma

Presentazione sul tema: "Treatment and palliation of cholangiocarcinoma"— Transcript della presentazione:

1 Treatment and palliation of cholangiocarcinoma
Highlights in the Management of Gastrointestinal Cancer Roma, 21 maggio 2010 Treatment and palliation of cholangiocarcinoma Massimo Lopez Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena” Roma

2 Colangiocarcinoma (CC)
Tumore maligno che origina dall’epitelio di rivestimento dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici

3 Epidemiologia Incidenza: 1 caso su 100.000 persone anno
Sesso: leggermente più frequenti nel sesso maschile Età: picco di incidenza nella 5a – 6a decade di vita Sede -intraepatica: 10% -extraepatica perilare: 67% -extraepatica distale: 23%

4 Etiologia Colangite sclerosante primaria Epatolitiasi
Malattia cistica delle vie biliari Cirrosi e infezioni virali Infezioni parassitarie (Clonorchis sinensis e Opistorchis viverrinii) Agenti chimici

5 ICC

6 Gallbladder and ECC

7 Topografia delle neoplasie della via biliare extraepatica
Da: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010

8 Classificazione di Bismuth-Corlette del CC ilare (Klatskin)

9 TNM, 2009 Liver – Epatocellular Carcinoma
Liver – Intrahepatic Bile Ducts Gallbladder Extrahepatic Bile Ducts – Perihilar Extrahepatic Bile Ducts – Distal Ampulla of Vater

10 Istologia Macroscopicamente Massa unifocale solida Periduttale
Intraduttale Microscopicamente 90-95% adenocarcinomi

11 Biologia molecolare p53 28-61%
La mutazione sembra associata con una peggiore OS K-ras 21-100% La mutazione non è correlata con OS KIT 20% L’espressione (IHC) è correlata con migliore OS Bcl-2/Bax 77% La bassa espressione correla con prognosi peggiore EGFR - L’espressione (IHC) non correla con prognosi VEGF L’espressione correla con una peggiore prognosi PI3K/AKT/mTOR L’inibizione di PI3K aumenta la sensibilità delle cellule all’OXP Micro RNA L’inibizione di miR21 e miR200b aumenta la sensibilità alla GEM

12 Biologia molecolare La scarsa numerosità delle casistiche e la eterogeneità degli studi non consentono allo stato attuale di identificare alcun sicuro fattore prognostico o predittivo Bersagli molecolari per nuove terapie

13 Segni e sintomi Colangiocarcinoma intraepatico Dolore addominale
Perdita di peso Nausea e vomito Colangiocarcinoma extraepatico Ittero (95%) Dolore (59%) Febbre (21%) Epatomegalia (70%)

14 Algoritmo diagnostico nei tumori delle vie biliari extraepatiche
Ittero Ecografia Colangio-RM Angio–TC spirale III superiore III medio ed inferiore Bilirubina > 10 mg/dL - colangite CPRE, Ecoendoscopia PTC + drenaggio biliare Laparoscopia/Laparotomia Da: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010

15 Fase arteriosa precoce
Ricostruzioni coronali Fase portale

16 Colangiocarcinoma intraepatico
Chirurgia Colangiocarcinoma intraepatico Resezione epatica intesa ad ottenere margini R0 Margine di resezione ad almeno 1 cm Linfadenectomia non raccomandata

17 Colangiocarcinoma intraepatico
Chirurgia Colangiocarcinoma intraepatico Range di resecabilità 32-90% Mortalità perioperatoria <10% Sopravivvenza mediana mesi OS a 5 aa 13-42%

18 Colangiocarcinoma ilare
Chirurgia Colangiocarcinoma ilare Resezione dei dotti biliari con linfadenectomia regionale Resezione epatica en bloc, compreso il lobo caudato

19 Colangiocarcinoma ilare
Chirurgia Colangiocarcinoma ilare 1/3 dei pz sono operabili Mortalità operatoria 8% Sopravvivenza a 5 aa 10-35% Recidiva comune

20 Colangiocarcinoma extraepatico distale
Chirurgia Colangiocarcinoma extraepatico distale Terzo medio: Exeresi monoblocco della via biliare dalla convergenza al punto di penetrazione nel pancreas con linfadenectomia e colecistectomia Terzo distale: Duodenocefalopancreasectomia e linfadenectomia

21 Colangiocarcinoma extraepatico distale
Chirurgia Colangiocarcinoma extraepatico distale Morbilità 40-60% Mortalità 2-10% Sopravvivenza mediana mesi OS a 5 aa 14-40%

22 Trapianto di fegato Pz che richiederebbero un’epatectomia totale per avere margini di resezione liberi o con insufficienza epatica S a 5 aa: 33-82% Accurata selezione dei pz in centri specializzati

23 Terapia neoadiuvante RT e CT preoperatorie non hanno un ruolo definito
Costituiscono un’opzione per pazienti con tumore marginalmente resecabile Il downstaging è raro CT+RT prima del trapianto: Promettente

24 Terapia adiuvante RT: piccoli studi retrospettivi, pz eterogenei, diverse modalità di trattamento CT: ruolo meno chiaro CT+RT: studi retrospettivi

25 Chemioterapia adiuvante
Studio randomizzato di fase III MMC+5-FU vs Osservazione 508 pz: pancreas (n = 173), dotti biliari (n = 139), colecisti (n = 140), ampolla di Vater (n = 56) Nessuna differenza in termini di DFS e OS a 5 aa Takada, 2002

26 Chemioradioterapia adiuvante
In caso di invasione della tonaca muscolare, margini di resezione positivi, linfonodi regionali metastatici GEM + CAPEx4  RT + CAP concomitante

27 Terapia della fase avanzata
Colangiocarcinoma Terapia della fase avanzata Drenaggio biliare Radioterapia e/o chemioradioterapia Chemioterapia

28 Drenaggio biliare L’ostruzione biliare è la causa più importante di morbilità e mortalità Obiettivi: risoluzione di ittero, dolore, prurito e prevenzione di colangiti e conseguente insufficienza epatica In assenza di infezione il drenaggio di circa il 25% del parenchima epatico è sufficiente per una palliazione adeguata In pz con ostruzione ilare il drenaggio bilaterale non sembra apportare vantaggi rispetto al drenaggio di un solo lobo epatico

29 Endoprotesi (stent) Posizionamento Endoscopico (preferito) Percutaneo
- interno - esterno Stent endoscopico Metallo: più costosi, hanno un diametro maggiore, possono rimanere in sede a lungo Plastica (polietilene): devono essere cambiati più frequentemente o entrambi

30 RT e CT+RT nella fase avanzata
Studi spesso restrospettivi con casistiche piccole Pazienti con CC non resecabile dovrebbero essere considerati per RT ± CT RT intraluminale e/o esterna

31 Chemioterapia Studi iniziali Schema RR (%) MS (mesi) 5-FU orale 10
5-FU+LV 32 6 5-FU+LV+etoposide 15 12 5-FU+LV+carboplatino 21 5.0 5-FU+CDDP+EPI 10-19 9 5-FU+CDDP+MTX

32 Chemioterapia Agenti singoli Schema RR (%) MS (mesi) GEM 0-30 5-9.3
Oxaliplatino 21 7 CPT11 8 10 TXT 0-20 TAX - Erlotinib 7.5

33 Schemi contenenti CAPE
Chemioterapia Schemi contenenti CAPE Autore N° pz Schema RR (%) MS (mesi) Kim (2003) 23/42 CAPE+CDDP 21 9.1 Hong (2007) 17/32 41 12.4 Kornek (2004) 19/26 CAPE+MMC 31 9.3 Knox (2005) 23/45 CAPE+GEM 14 Cho (2005) 37/44 32 Iyer (2007) 11/12 17 Park (2006) 37/43 CAPE+CDDP+EPI 40 8 Nehls (2008) 38/65 CAPE+OXP 27

34 Chemioterapia Schemi contenenti GEM Autore N° pz Schema RR (%)
MS (mesi) Kuhn (2002) 17/43 GEM+TXT 9.3 11 Andre (2004) 37/56 GEM+OXP 22-36 Harder (2006) 21/31 26 Thongprasert (2005) 39/40 GEM+CDDP 28 9 Lee (2006) 24/24 21 Kim (2006) 19/29 35 Valle (2010) 122/410 81.4* 11.7 *RC+RP+SD

35 CDDP + GEM vs GEM nei tumori delle vie biliari
Studio randomizzato di fase III 410 pz affetti da: colangiocarcinoma (241), ca. colecisti (149), ca. ampolla di Vater (20) localmente avanzati o metastatici GEM 1000 mg/mq gg 1, 8, 15 ogni 4 settimane x 6 cicli CDDP 25 mg/mq gg 1, GEM 1000 mg/mq gg 1, 8 ogni 3 settimane x 8 cicli Risultati GEM+CDDP vs GEM: Tumor control (RC+RP+SD): 81.4 vs 71.8% (p=0.049) OS mediana:11.7 vs 8.1 mesi (p<0.001) PFS mediana: 8 vs 5 mesi (p<0.001) AE simili nei due bracci Valle, NEJM 2010

36 Chemioterapia Non esiste un trattamento standard
Preferibili sembrano le associazioni di GEM con CDDP o OXP La tossicità può variare a causa dell’ittero ostruttivo e dell’alterazione degli enzimi epatici Sopravvivenza mediana: 12 mesi

37 Altre misure palliative
TACE Transcatheter arterial chemoembolization TACI Transcatheter arterial chemoinfusion HAI Hepatic arterial infusion RFA Radiofrequency ablation PDT Photodynamic therapy

38 Prospettive future Studi in corso Farmaco Fase RAD001 II Sorafenib
Erlotinib GEM+TXT+CAPE GEM+CDDP+sorafenib GEM +vandetanib vs GEM+placebo Vandetanib+placebo