REQUISITI DI UN VACCINO EFFICACE Sicuro, quindi non patogeno. In grado di stimolare un’immunità protettiva e di lunga durata: memoria immunologica risposta umorale risposta cellulare Basso costo, facile somministrazione.

CARATTERISTICHE DELLA RISPOSTA IMMUNOLOGICA MEMORIA E’ mediata da linfociti antigene specifici “pre-esistenti”. Si instaura più rapidamente. E’ più potente ed efficace. E’ altamente specifica.

T-CD4+ attività “helper” B T-CD8+ Produzione di anticorpi neutralizzati Attività citotossica Ag-specifica

INDOTTE DA ANTIGENI DIVERSI RISPOSTE Th1 vs. Th2 INDOTTE DA ANTIGENI DIVERSI MORBILLO Th2 Th1 BCG Th2 Th1

FATTORI CHE INFLUENZANO LA RISPOSTA IMMUNE AD UN VACCINO Tipo di antigene: batterico virale parassitario tossinico Dose dell’antigene: concentrazione antigenica della singola dose dosi ripetute

+ - DOSE DELL’ANTIGENE DC Ag RISPOSTA MEMORIA PRIMING EFFICACE TOLLERANZA PRIMING INADEGUATO -

FATTORI CHE INFLUENZANO LA RISPOSTA IMMUNE AD UN VACCINO Tipo di antigene. Dose dell’antigene. Tipo di formulazione. Via di somministrazione: parentale, orale, inalatoria. Presenza di adiuvanti o di immunomodulanti. Stato immunitario del soggetto: età, patologie concomitanti.

TIPI DI FORMULAZIONE DEL VACCINO Da microrganismo vivo, ma “attenuato”. Da microrganismo ucciso. Vaccini coniugati (i.e. polisaccaride batterico + proteina carrier). Vaccini con adiuvanti che aumentano la immunogenicità dell’Ag. Con peptidi sintetici di Ag protettivi. A DNA, in cui il gene che codifica per l’Ag protettivo viene inserito nelle cellule target mediante un vettore virale.

Calendario delle vaccinazioni per l’età evolutiva Vaccino Nascita 3° mese 4° mese 5° mese 6° mese 11° mese 13° mese 15° mese 24° mese 36° mese 5-6 anni 11-12 anni 14-15 anni DPT DTaP Tdap IPV Epatite B HB Hib MPR MPR1 MPR2 PCV Men C Varicella Legenda: DTPaP: vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare; IPV: vaccino antipolio inattivato; Hib: vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae b; PCV: vaccino pneumococcico coniugato eptavalente; Men C: vaccino meningococcico C coniugato; HB: vaccino antiepatite B; Tdap: vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare per adulti. P/Hib/MPR sono raccomandate, ma non obbligatorie.

VACCINAZIONE ANTIPOLIOMELITICA Sabin e Salk SABIN Vaccino vivo attenuato orale, contenente i tre ceppi virali della poliomelite: l’immunità stabilita contro un ceppo non ha infatti azione crociata con gli altri.   CALENDARIO: VACCINAZIONE PRIMARIA: 3 dosi di vaccino durante 3°, 5°, 10° mese. Possibilità di dilazioni nei tempi di somministrazione senza alterazioni della risposta immunitaria, a patto del mantenimento del numero finale di somministrazioni. RICHIAMO: a 3 anni. CONTROINDICAZIONI:    soggetti immunodeficienti e loro coabitanti    adulti non vaccinati gravide (anche se non segnalati effetti teratogeni)    soggetti affetti da patologie con diarrea cronica    portatori di patologie croniche a carico del S.N.C. convulsivanti

VACCINAZIONE ANTIPOLIOMELITICA Sabin e Salk (2) VANTAGGI: induzione di immunità sistemica (IgG e IgM) e locale intestinale (IgA), con riduzione della possibilità di diffusione di eventuali virus selvaggi semplice somministrazione immunità più rapida e più duratura immunizzazione secondaria in individui a contatto con soggetti già vaccinati, con effetti benefici sul mantenimento dell’immunità   COMPLICANZE: diarrea poliomelite: 1 caso : 6.000.000 di soggetti vaccinati per ceppo di tipo I 1 : 50.000.000 per ceppo di tipo II 1 : 2.500.000 per tipo III

VACCINAZIONE ANTIPOLIOMELITICA Sabin e Salk (3) SALK Vaccino con virus inattivato mediante formolo e somministrato per via i.m. Tipo di immunità indotta: solo sistemica, non locale. CALENDARIO: VACCINAZIONE PRIMARIA: 3 dosi di vaccino a distanza di un mese, a partire dal 3°. RICHIAMO: consigliato ad 1 anno, poi da ripetere fino all’età scolare. INDICAZIONI: soggetti immunodeficienti e loro coabitanti adulti non vaccinati gravide soggetti affetti da patologie con diarrea cronica portatori di patologie del S.N.C croniche convulsivanti. COMPLICANZE: nessuna.

VACCINAZIONE ANTIDIFTERICA Vaccino costituito dal tossoide* di Corynebacterium diphtheriae. *(tossina inattivata con formolo) CALENDARIO: VACCINAZIONE PRIMARIA: 3 dosi di vaccino durante 3°, 5°, 10° mese. RICHIAMO: tra 4°-6° anno. Ulteriori richiami: ogni 10 anni. Anche se dopo 25-30 anni l’80% dei soggetti vaccinati presenta dosaggi anticorpali di copertura, si consiglia il richiamo ogni 10 anni per rischio epidemico elevato se la percentuale di soggetti senza titolo anticorpale protettivo supera il 30% della popolazione. Il ciclo vaccinale primario va ripetuto solo nel caso in cui siano intercorsi: più di 1 anno tra la prima e la seconda dose o 5 anni tra la seconda e la terza. CONTROINDICAZIONI: esistenza di malattia acuta altamente febbrile dato anamnestico di gravi reazioni neurologiche ipersensibilità a precedente somministrazione

VACCINAZIONE ANTITETANICA Vaccino costituito dalla esotossina di Clostridium tetani, inattivata con formolo. Per l’efficacia, la tollerabilità e la lunga durata dell’azione può essere considerato un vaccino ideale: attualmente il tetano colpisce solo soggetti non vaccinati o con insufficiente copertura immunitaria. CALENDARIO: VACCINAZIONE PRIMARIA: 3 dosi di vaccino durante 3°, 5°, 10° mese. RICHIAMO: 4°-6° anno. Ulteriori richiami: ogni 10 anni. CONTROINDICAZIONI: pregresse reazioni neurologiche o ipersensibilità alla somministrazione di vaccino o presenza di malattie acute febbrili. COMPLICANZE: rare e fugaci, limitate alla sede di inoculo. Eccezionale nei soggetti normalmente vaccinati la necessità di dover realizzare immunizzazione attiva e/o somministrazione di gammaglobuline iperimmuni in caso di ferite accidentali.

VACCINAZIONE ANTIPERTOSSICA 1% dei bambini con malattia muore 50% dei bambini viene ospedalizzato 1-2% dei bambini presenta problemi neurologici impegnativi pericolo della politica astensionistica adottata nel passato recente da alcuni Paesi (Giappone, Inghilterra) VACCINI CELLULARI VACCINI ACELLULARI

VACCINAZIONE ANTIPERTOSSICA (2) VACCINI CELLULARI Preparati a partire da ceppi di Bordetella pertussis inattivati chimicamente. Sieroconversione variabilmente ottenuta: da 35% ad oltre il 90%, in relazione alla purezza dei preparati. CALENDARIO: somministrazioni congiunte a quelle per tetano e difterite. CONTROINDICAZIONI: ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE: convulsioni recidivanti riferibili a malattia neurologica degenerativa. ALLA SOMMINISTRAZIONE SUCCESSIVA, se dopo la prima: iperpiressia convulsioni febbrili e non alterazioni neurologiche focali o generalizzate collasso pianto inconsolabile di durata > 3 ore.

VACCINAZIONE ANTIPERTOSSICA (3) VACCINI CELLULARI COMPLICANZE: reazioni locali con arrossamento, gonfiore, dolore febbre, anche elevata, pianto ed irritabilità convulsioni non seguite da quadro epilettico consolidato ed episodi di ipotonia (1 caso: 1400 inoculazioni) encefalopatia e morte improvvisa del lattante fortemente ridimensionati tramite rivisitazione di studi epidemiologici che escludono correlazione tra vaccinazione ed evento.

VACCINAZIONE ANTIPERTOSSICA (4) VACCINI ACELLULARI Vaccini confezionati utilizzando PT (Tossina Pertussica), FHA (Emoagglutinine filamentose), agglutinogeni e PRN (pertactina) come singoli componenti o variamente combinati. Sieroconversione di sicura efficacia, con titolo anticorpale antigene- specifico correlato alla dose in cui lo stesso antigene è presente nella formulazione prescelta. Pertanto lo stesso vaccino può dare risposte anticorpali differenti. CALENDARIO: 3 dosi a distanza di due mesi l’una dall’altra.

VACCINI ANTI-DIFTERITE-TETANO-PERTOSSE ACELLULARI (DPTa) DISPONIBILI IN ITALIA Nome commerciale Casa farmaceutica Tossoide difterico Tossoide tetanico Antigeni pertussoidi Infanrix SmithKline Beecham 30 Ul 40 Ul PT 25 mcg FHA 25 mcg p-69kDa 8 mcg Triacelluvax Chiron 60 Ul PT 9K/129G 5 mcg FHA 2,5 mcg p-69kDa 2,5 mcg PT:tossina pertossica; FHA:emoaggglutinine filamentose; p-69kDa:peractina Da: L’informatore farmaceutico 2000, OEMF, Milano, Gennaio 2000

VACCINAZIONE ANTIEPATITE B Preparati iniziali ottenuti da plasma di portatori asintomatici per difficoltà di Coltura in vitro del virus. Attualmente disponibili vaccini ricombinanti* con Produzione massiva di HbsAg o di proteine virali di superficie di spiccato Potere immunogeno. Ottenuti mediante tecniche di ibridizzazione di sequenze genomiche virali in E. coli, lieviti Obbligatorietà della vaccinazione dal 1991 per: tutti i nuovi nati entro il primo anno di vita: durante il 3°,5°,10° mese e tutti i soggetti nel corso del 12° anno d’età: tre dosi di vaccino (I e II dosi a distanza di un mese, III dose a distanza di 6 mesi dalla prima). Ragioni epidemiologiche della vaccinazione entro il primo anno di vita: ottenere la protezione della popolazione infantile esposta, in caso di infezione, a più alto rischio di cronicizzazione rispetto agli adulti (rischio di cronicizzazione pari all’80-90% nel neonato vs 10% nell’adulto).

VACCINAZIONE ANTIEPATITE B(2) DURATA DELL’IMMUNITA’: persistente per almeno 5 anni. Controverso se la condizione di copertura anticorpale sia indipendente dal livello di anticorpi: la rarità dell’infezione clinicamente sintomatica durante il periodo di follow-up nei soggetti vaccinati e a rischio e la dimostrazione che il richiamo a 12 anni dal ciclo primario di distanza induce una risposta secondaria significativa testimonierebbero come la persistenza di memoria immunologica e la sua efficacia protettiva siano indipendenti dai livelli anticorpali osservati dopo la vaccinazione. Valutazione seriologica pre-vaccinale e di sieroconversione avvenuta, consigliata per le categorie a rischio infettivo. COMPLICANZE: modeste, con dolenzia ed arrossamento presso sede di inoculo. Eccezionali i disturbi più gravi (eritema multiforme, Guillain-Barrè).

VACCINAZIONE ANTIMORBILLO Vaccino con virus vivo attenuato, inducente infezione lieve, non trasmissibile. Sieroconversione nel 95-98% dei casi. CALENDARIO: a 15 mesi, poi al 5° anno. Risposta anticorpale inferiore rispetto a quella ottenuta con la malattia. CONTROINDICAZIONI: dimostrata condizione di immunodeficienza primitiva o secondaria uso di farmaci citostatici o corticosteroidei impiego di terapia radiante stato di gravidanza presenza di malattie altamente febbrili. Banali forme infettive a carico delle prime vie aeree, anche se accompagnate da modico aumento della temperatura, non giustificano l’astensione dalla vaccinazione. COMPLICANZE: iperpiressia, a comparsa 5-10 giorni dal momento dell’inoculo rush encefalite acuta: 1 caso : 1.000.000 dosi vs 1 caso : 1.000 casi di malattia Panencefalite Subacuta Sclerosante (PESS): 0.8 casi : 1.000.000 dosi vs 8.5 casi : 1.000.000 casi di malattia.

VACCINAZIONE ANTIPAROTITE Vaccino con virus attenuato, responsabile di infezione subclinica, trasmissibile. Sieroconversione ottenuta > 90% dei casi CALENDARIO: a 15 mesi, poi al 5° anno. CONTROINDICAZIONI: gravi malattie acute febbrili immunodeficienza primitiva o secondaria COMPLICANZE: nessuna

VACCINAZIONE ANTIROSOLIA Vaccino con virus vivo attenuato. Sieroconversione ottenuta > 90-98% dei casi. Segnalate possibilità di reinfezioni, anche sintomatiche. CALENDARIO: consigliata prima della pubertà. In genere somministrazione congiunta con vaccino antimorbillo ed antiparotite (vaccino trivalente). CONTROINDICAZIONI: gravidanza concepimento nei tre mesi successivi (pur non rivelati segni di embriopatia in donne inavvertitamente vaccinate) condizioni di immunodeficienza congenita o acquisita gravi malattie febbrili. COMPLICANZE: febbre, rush, linfoadenopatie, sintomatologia articolare.

VACCINI ANTI-MORBILLO-PAROTITE-ROSOLIA (MPR) DISPONIBILI IN ITALIA Nome commerciale Casa farmaceutica Ceppo morbillo parotite rosolia M-M-R II Pasteur Merieux MSD Edmonston 749 D 1000 TCID50 Jeryl Lynn 5000 TCID50 Wistar RA27/3 Morupar Chiron Schwarz Urabe AM9 Priorix SmithKline Beecham 1000 CCID50 RIT 4385 (dal Jeryl Lynn) 5000 CCID50 Triviraten Berna Edmonston Zagreb (EZ19) Rubini Da: L’informatore farmaceutico 2000, OEMF, Milano, Gennaio 2000

Calendario delle vaccinazioni per l’età evolutiva Vaccino Nascita 3° mese 4° mese 5° mese 6° mese 11° mese 13° mese 15° mese 24° mese 36° mese 5-6 anni 11-12 anni 14-15 anni DPT DTaP Tdap IPV Epatite B HB Hib MPR MPR1 MPR2 PCV Men C Varicella Legenda: DTPaP: vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare; IPV: vaccino antipolio inattivato; Hib: vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae b; PCV: vaccino pneumococcico coniugato eptavalente; Men C: vaccino meningococcico C coniugato; HB: vaccino antiepatite B; Tdap: vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare per adulti. P/Hib/MPR sono raccomandate, ma non obbligatorie.

SIMI, ISS (Aggiornati al 31 Marzo 2005) P= pneumococco M= meningococco Casi di meningite 1994-2004 SIMI, ISS (Aggiornati al 31 Marzo 2005) P= pneumococco M= meningococco 350 300 250 200 150 100 50 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Malattie da Streptococcus pneumoniae negli USA, 2002 Invasive Estimated number of cases per year 3.300 60.000 135.000 Non Invasive 6 million Edwards KM, Griffin MR, NEJM 2003, 349:1312-4

VACCINO CONTRO PNEUMOCOCCO Vaccino eptavalente coniugato in pz < 2 anni 89%delle forme invasive da pneumococco è causato dai sierotipi contenuti nel vaccino eptavalente. Polisaccaridi dei sierotipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F coniugati con proteina vettrice antigeni adsorbiti su fosfato di alluminio. 4 dosi 2, 4, 6 mesi con richiamo dopo l’anno. In Italia, in molte regioni si danno 3 dosi 3,5 mesi richiamo a 12 mesi. Soggetti < 5 a. ad alto rischio (in alcune regioni soggetti asilo/sm) .Gratuita in certe regioni. Rapporto costo/efficacia è a favore dell’uso universale del vaccino. Vaccino polisaccaridico 23-valente. Efficacia circa 50%, dura 5 anni. Può essere ripetuto una sola volta, ag timo indipendenti (IgM)

Resistenza dello pneumococco alla penicillina prima e dopo la vaccinazione, Stati Uniti (Whitney C., 2004) 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003

VACCINO CONTRO MENINGOCOCCO Sierotipo B non esiste vaccino (polisaccaride presente feto). Sierotipo C ha superato in frequenza il B In Italia esistono in commercio due vaccini: Vaccino polisaccaridico a 4 polisaccaridi (A, C, Y, W135) Vaccino coniugato con proteina di trasporto (sierogruppo C) Vaccinazione nuovi nati con coniugato 3 dosi (3/5/13 mesi) Vaccinazione universale in Italia è approvata solo in alcune regioni VTP non è immunogeno < 2-5 anni VC immunogeno anche in bambini di pochi mesi

Percentuale del sierogruppo C sul totale delle meningiti da meningococco. Italia 1999-2004 SIMI, ISS Anno Meningococco sierogruppo C Totale isolamenti meningococchi Percentuale C/C+B 1999 27 125 21,6% 2000 36 126 28,6% 2001 22 88 25% 2002 46 115 40% 2003 67 156 42,9% 2004* 150 58,66% * Aggiornati al 27 Gennaio 2005

VARICELLA In Italia esistono in commercio due vaccini CON VIRUS VIVI ATTENUATI derivanti dal ceppo virale OKA Vaccinazione nei soggetti a rischio di complicanze e adolescenti suscettibili non si modifica l’epidemiologia, ma previene i casi più severi impedisce lo spostamento in avanti età m. Non c’è accordo fra 1 o 2 dosi anche in soggetti < 13 anni Futuro vaccino tetravalente MPR-V con vaccinazione universale

Incidenza di casi di varicella per 1000 abitanti, per età 1995-2000, Antilope Valley. Età 1995 2000 Valore del “p” < 1 anno 19,7 4,8 0,001 1-4 anni 48,8 7,5 0,002 5-9 anni 54,9 20,5 0,2 10-14 anni 10,8 3,4 15-19 anni 3,12 0,4 0,01 20 anni e più 0,8 0,007 Totale 10,3 2,5

Copertura vaccinale in USA per varicella (MMWR 2004 e 2005) Anno Tasso di copertura 1996 1997 26% 1998 1999 57,5% 2000 67,8% 2001 76,3% 2002 80,6% 2003 84,8% 2004

non sottoposte alla vaccinazione Effetto dell’herd immunity sull’incidenza delle malattie invasive nelle classi di età non sottoposte alla vaccinazione (Black S, 2004) Età Prima del Prevenar - 2000 Prevenar - 2004 Percentuale di riduzione 5-19 anni 2,6 1,26 52% P 0,07 20-39 anni 7,72 3,10 46% P<0,001 40-59 anni 10,2 7,84 23% P 0,05 > 60 anni 35,39 23,05 32% Tutte le età > 5 anni 11,37 8,02 29%