“Elementi fondamentali di oncologia clinica”   “SCUOLA INFERMIERI A. A. 2011-2012” I^ LEZIONE Roma 14/03/2012 “Elementi fondamentali di oncologia clinica” Dr. P.L. Pompili-Dr.ssa M. Colloca-Dr. F. Grifalchi- OSPEDALE M. G. VANNINI U.O.C. MEDICINA U.O.S. ONCOLOGIA DAY-HOSPITAL

 La patologia oncologica seconda causa di mortalità dopo le malattie cardiovascolari Negli ultimi decenni si sono osservati sostanziali cambiamenti nella mortalità dei tumori, che è complessivamente diminuita: diminuiti i tumori dello stomaco e polmone (maggiormente negli uomini); ridotta la mortalità di alcuni tumori grazie ai programmi di prevenzione e al miglioramento delle terapie (cervice uterina, mammella, colon-retto)

La sopravvivenza è migliorata per vari fattori: - prevenzione primaria = eliminazione di agenti cancerogeni  esempio fumo di sigaretta; vaccino per Ca. cervice uterina - prevenzione secondaria = campagne di screening o diagnosi precoce  Pap-test per tumore della cervice uterina, Rx mammografia per mammella, Sangue occulto nelle feci per colon-retto; - terapie adiuvanti dopo l’asportazione del tumore primitivo o neoadiuvanti prima della chirurgia; - miglioramento dei protocolli di chemioterapia ed inserimento dei farmaci “biologici”

Ma oltre la “quantità” è soprattutto migliorata la “qualità” di vita dei pazienti oncologici grazie a: interventi chirurgici meno demolitivi (mammella: chirurgia conservativa o ricostruttiva vs mastectomia; retto: riduzione delle colostomie definitive); terapie di supporto più efficaci (farmaci antinausea più attivi; fattori di crescita che permettono il recupero dei globuli bianchi e rossi); maggiore informazione al paziente ed ai familiari (consenso informato); supporto psicologico;

Ma oltre la “quantità” è soprattutto migliorata la “qualità” di vita dei pazienti oncologici grazie a: - migliore distribuzione nel territorio dei servizi oncologici (day-hospital oncologici, servizi di assistenza domiciliare, hospice); maggior utilizzo di farmaci oppioidi con migliore attenzione al controllo del dolore oncologico.

Gli indubbi successi non hanno modificato la paura-ansia che la parola cancro evoca Dunque diamo una definizione del termine cancro: crescita incontrollata, disorganizzata e afinalistica di cellule in grado di infiltrare i tessuti circostanti e attraverso il torrente linfatico e sanguigno invadere altri organi e tessuti (metastasi). Sinonimi: tumore maligno; neoplasia maligna. L’aggettivo benigno si riferisce a quelle neoplasie che non infiltrano e non metastatizzano.

Il cancro è una malattia “genetica” = la crescita incontrollata delle cellule è legata ad alterazioni (mutazioni) a carico di alcuni geni critici (oncogeni) che controllano la divisione e la morte programmata delle cellule. Cellule  Tessuti  Organi  Apparati  Organismo Epitelio Tessuto Connettivo Tessuto Muscolare Tessuto nervoso

Da ogni tipo cellulare può originare una neoplasia benigna o maligna Epitelio  carcinoma, adenocarcinoma (cellule ghiandolari) Tessuto Connettivo  sarcoma Tessuto Muscolare  rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma Tessuto nervoso  astrocitoma

Più la cellulla è diversa dalla cellula originaria come caratteristiche morfologiche-strutturali più il tumore che ne deriva è indifferenziato. Una neoplasia può essere costituita da cellule molto simili alla cellula di origine (neoplasia ben differenziata) fino a livelli in cui la cellula neoplastica è cosi diversa che non si riesce a stabilire il tessuto di origine Neoplasia ben differenziata (G1), moderatamente differenziata (G2), scarsamente differenziata (G3)

TERAPIA CHIRURGICA DEI TUMORI Chirurgia - asporta il tumore primitivo; - asporta le stazioni linfonodali; - può asportare eventuali metastasi = curativa Chirurgia ricostruttiva Chirurgia palliativa Chirurgia preventiva Chirurgia a scopo diagnostico

RADIOTERAPIA DEI TUMORI La radioterapia utilizza le radiazioni ionizzanti prodotte da varie macchine (accelleratori lineari) per uccidere le cellule tumorali La radioterapia può essere: curativa o palliativa; utilizzata prima o dopo la chirurgia; essere associata o meno alla terapia medica.

TERAPIA MEDICA DEI TUMORI La terapia medica dei tumori utilizza: - la chemioterapia antiblastica; - ormonoterapia; - immunoterapia (Interleuchina-2; Interferoni; Vaccinoterapia); - terapia mirata contro bersagli della cellula tumorale. La terapia medica può essere somministrata: - nella malattia metastatica; - dopo l’asportazione del tumore primitivo (terapia adiuvante); - prima della chirurgia (terapia neoadiuvante o primaria).

TERAPIA MEDICA DEI TUMORI La chemioterapia prevede l’utilizzo, in genere, di più chemioterapici (polichemioterapia) con l’obiettivo di “uccidere” il maggior numero di cellule tumorali. Le cellule tumorali, però, sono in grado di sviluppare dei meccanismi di resistenza ai chemioterapici utilizzati e quindi nella malattia metastatica vengono somministrate, in rapporto alla chemiosensibilità del tumore, più linee di chemioterapia (dalla combinazione più attiva a quella meno attiva). Uno dei limiti della chemioterapia è quello di colpire bersagli molecolari comuni sia alle cellule tumorali che a quelle dei tessuti sani (problema della tossicità).

Tossicità della chemioterapia Alcune tossicità come quella ematologica e gastroenterologica sono comuni alla maggior dei chemioterapici antiblastici mentre altre sono specifiche di alcune classi. La maggior parte delle tossicità sono reversibili mentre altre possono determinare alterazioni permanenti all’organismo.

Comprensione dei meccanismi biologici Gestione clinica dei pazienti La sfida della ricerca traslazionale Comprensione dei meccanismi biologici Ricerca Traslazionale CONOSCENZE Gestione clinica dei pazienti TEMPO

La sfida della ricerca traslazionale Individuazione di recettori di membrana iperespressi in alcuni tumori Individuazione dei meccanismi alla base della neoangiogenesi dei tumori Bersagli presenti sulla superficie o all’interno della cellula neoplastica e bersagli nel microambiente e sulle cellule endoteliali (neoangiogenesi)

ErbB Family of Tyrosine Kinase Receptors Extracellular Domain (Binds Ligand) Family of evolutionarily conserved type I receptor tyrosine kinases Four members: ErbB-1 (EGFR/HER1) ErbB-2 (HER2) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4) TM Domain Cytoplasmic Domain (Kinase Activity) The ErbB family is composed of 4 evolutionarily related receptor tyrosine kinases: ErbB-1 (also known as the epidermal growth factor receptor [EGFR] or HER1), ErbB-2 (also known as HER2/neu), ErbB-3 (HER3), and ErbB-4 (HER4). The 4 members of this family share a similar conserved structure––an extracellular ligand-binding domain, a single transmembrane-spanning domain, and an intracellular tyrosine kinase domain.

Overexpression of ErbB-1 and ErbB-2 in Solid Tumors Tumor Type Overexpressing ErbB-1 (%) Overexpressing ErbB-2 (%) Bladder 31%-48% 7%-36% Breast 14%-91% 10%-37% Colorectal 25%-77% 7% Esophageal 71% 13%-73% Glioma 40%-50% – NSCLC 40%-80% 3%-56% Ovary 30%-75% 20%-32% Pancreatic 30%-50% Renal 50%-90% 24%-40% Head and Neck 32%-62% Stomach 5%-55% The ErbB receptors are normally expressed on a variety of cell types where they function in the processes of cell growth and differentiation. However, dysregulation of these signaling pathways might contribute to malignant transformation. Indeed, numerous studies have reported the overexpression of normal or mutant versions of ErbB-1 and/or ErbB-2 in a variety of tumor types.1,2 Rowinsky EK. Targeting signal transduction. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35. Itakura Y, Sasano H, Shiga C, et al. Epidermal growth factor receptor overexpression in esophageal carcinoma. An immunohistochemical study correlated with clinicopathologic findings and DNA amplification. Cancer 1994; 74:795-804. Rowinsky. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35; Itakura et al. Cancer 1994; 74:795-804

ErbB-1 Also known as epidermal growth factor receptor (EGFR) First family member identified Involved in normal cell growth and differentiation Disturbances in ErbB-1 signaling can lead to cell transformation Ligands specific for ErbB-1 include EGF, transforming growth factor (TGF)-α, and amphiregulin ErbB-1, also known as EGFR or HER1, was the first member of this family to be identified.1 The link between this receptor and cancer was first recognized when it was discovered that one of the oncogenes carried by the avian erythroblastosis virus, v-erbB, encoded a mutated form of ErbB-1.1,2 Numerous studies have identified a critical role for ErbB-1 in the regulation of normal cellular growth, development, and differentiation. In addition, dysregulation of ErbB-1 signaling has been implicated in the development or progression of many different tumor types. However, in vitro studies have demonstrated that simple overexpression of ErbB-1 is not sufficient to drive cellular transformation.3 Rather, the presence of ligand is necessary for normal ErbB-1 receptors to deliver a proliferative signal, and increased production of ErbB-1 ligands is often associated with ErbB-1 overexpression in primary tumors.1,3 In addition, several mutations have been identified in a variety of tumors that confer the receptor with constitutive kinase activity in the absence of ligand binding.3,4 A number of ligands have been identified for the ErbB-1 receptor. Some are specific for ErbB-1, such as epidermal growth factor (EGF), amphiregulin, and transforming growth factor (TGF)–α.5 Others bind both ErbB1 and ErbB4, including betacellulin, epiregulin, and heparin-binding EGF.5 1. Rowinsky EK. Targeting signal transduction. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35. 2. Downward J, Yarden Y, Mayes E, et al. Close similarity of epidermal growth factor receptor and v-erb-B oncogene protein sequences. Nature 1984; 307:521-7. 3. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127-37. 4. Zwick E, Bange J, Ullrich A. Receptor tyrosine kinase signalling as a target for cancer intervention strategies. Endocr Relat Cancer 2001; 8:161-73. 5. Holbro T, Civenni G, Hynes NE. The ErbB receptors and their role in cancer progression. Exp Cell Res 2003; 284:99-110.

Receptor Activation Process Ligand P P P Degradation or reexpression Signal transduction through the ErbB receptors proceeds through an ordered, multistep process.1 The first step requires expression of the receptor on the cell surface as well as expression of the appropriate ligand, either by the same cell or by a neighboring cell. When both ligand and receptor are in close proximity, binding can occur. Interaction of ligand with the receptor causes receptor pairing, or dimerization. This interaction can occur between 2 of the same receptor (homodimerization) or between 2 different ErbB family members (heterodimerization). Receptor dimerization leads to activation of the intrinsic tyrosine kinase activity of the receptors, which results in transphosphorylation of the cytoplasmic tails, creating docking sites for downstream signaling molecules. 5. The interaction of downstream signaling molecules with the receptor tails leads to the formation of a signaling complex. This triggers additional phosphorylation events and sets off a signaling cascade that activates downstream pathways including MAPK/ERK and PI3K/Akt, producing outcomes such as cell-cycle progression, proliferation, and survival. 6. Activation of the ErbB receptors also triggers receptor internalization in a process that involves endocytosis in clathrin-coated pits. 7. Internalized receptors are either degraded within endosomal compartments, or recycled and returned to the cell surface. Sorting is based primarily on dimer composition. Homo- or heterodimers containing ErbB-1 are generally targeted for degradation, those containing ErbB3 are recycled, and those containing ErbB2 experience slower rates of endocytosis and increased recycling to the cell surface. 1. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127-37. Cell-cycle progression P P Clathrin pit Survival Proliferation

Elenco alcuni farmaci “biologici” Tumor Type Overexpressing ErbB-1 e ErbB-2 (%) Farmaco biologico Bladder 31%-48%; 7%-36% In studio Breast 14%-91%; 10%-37% Trastuzumab (Herceptin), Lapatinib (Tyverb); Pertuzumab. Colorectal 25%-77%; 7% Cetuximab (Erbitux); Panitumumab (Vectibix). Microambiente-neoangiogenesi (Bevacizumab, Avastin) Esophageal 71%; 13%-73% - Glioma 40%-50% Bevacizumab, Avastin NSCLC 40%-80% Iressa, Tarceva, Avastin Ovary 30%-75% 20%-32% Pancreatic 30%-50% Tarceva Renal 50%-90%; 24%-40% Avastin, Temsirolimus, Everolimus, Sunitinib, Nevxavar….. Head and Neck 32%-62% Stomach – 5%-55% The ErbB receptors are normally expressed on a variety of cell types where they function in the processes of cell growth and differentiation. However, dysregulation of these signaling pathways might contribute to malignant transformation. Indeed, numerous studies have reported the overexpression of normal or mutant versions of ErbB-1 and/or ErbB-2 in a variety of tumor types.1,2 Rowinsky EK. Targeting signal transduction. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35. Itakura Y, Sasano H, Shiga C, et al. Epidermal growth factor receptor overexpression in esophageal carcinoma. An immunohistochemical study correlated with clinicopathologic findings and DNA amplification. Cancer 1994; 74:795-804. Rowinsky. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35; Itakura et al. Cancer 1994; 74:795-804