L'uso "off-label dei farmaci: la normativa di riferimento Prof. Paola Minghetti Facoltà di Farmacia Università degli Studi di Milano

AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SPERIMENTAZIONE Studio del farmaco per PRECISE PATOLOGIE e a DETERMINATI DOSAGGI su gruppi di PAZIENTI CON MEDESIME CARATTERISTICHE AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO IL MEDICINALE VIENE COMMERCIALIZZATO PER LE MEDESIME PATOLOGIE E AGLI STESSI DOSAGGI

FARMACO IMMESSO IN COMMERCIO (autorizzato per una particolare patologia) E’ DOTATO DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTATTURA E DEL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO CONFORMI ALLE INDICAZIONI TERAPEUTICHE E AI DOSAGGI ANALIZZATI NEGLI STUDI CLINICI ALLA NORMATIVA (Dlvo 219/06)

rilasciata dal Ministero della sanità (oggi AIFA) Il medico nel prescrivere un medicinale…si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dal Ministero della sanità (oggi AIFA) (art. 3, c. 1, L. 8 aprile 1998, n. 94)

PATOLOGIA PARTICOLARE Medicinale autorizzato al commercio in Italia per questa patologia?? SI NO il medico sceglie il medicinale più idoneo alla cura del paziente

Medicinale autorizzato al commercio in Italia per questa patologia?? NO Preparazioni galeniche Importazione Uso compassionevole Uso off-label Elenco Legge n.648 SE NESSUNA VIA E’ PERCORRIBILE SI APRE Sperimentazione

Preparazioni galeniche

DISPONIBILE COME PRODOTTO DI ORIGINE INDUSTRIALE. Preparazioni galeniche ASSICURANO AL PAZIENTE LA POSSIBILITA’ DI OTTENERE UN MEDICINALE CHE NON E’ DISPONIBILE COME PRODOTTO DI ORIGINE INDUSTRIALE.

essere fornito direttamente ai clienti di tale farmacia Preparazioni galeniche Preparato magistrale: medicinale preparato in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente (art. 3, c.1, lett. a, DLvo 219/06). Preparato officinale: medicinale preparato in farmacia in base alle indicazioni della F.U.I. e destinato ad essere fornito direttamente ai clienti di tale farmacia (art.3 , c.1, lett. b, DLvo 219/06). Preparato ospedaliero: medicinale preparato nella farmacia ospedaliera e destinato ad essere impiegato all’interno dell’ospedale (art.1, c.4, lett. a, DLvo 178/91).

puo’ utilizzare principi attivi soltanto se la loro tossicita’ e’ nota alla pubblica amministrazione Il medico OVVERO…

PRESCRIVE PREPARATI MAGISTRALI A BASE DI PRINCIPI ATTIVI: Il medico (art. 5, comma 1 e 2 L. 94/98) PRESCRIVE PREPARATI MAGISTRALI A BASE DI PRINCIPI ATTIVI: descritti nelle farmacopee di paesi comunitari. contenuti in medicinali industriali il cui commercio e’ autorizzato in Italia o in un paese comunitario. con AIC revocata o non confermata per motivi non inerenti al rischio d’impiego.

PRESCRIZIONE DI PREPARATI MAGISTRALI PER USO TOPICO A BASE DI PRINCIPI ATTIVI CONTENUTI IN PRODOTTI COSMETICI REGOLARMENTE COMMERCIALIZZATI IN PAESI COMUNITARI PER USO ORALE A BASE DI PRINCIPI ATTIVI CONTENUTI IN PRODOTTI NON FARMACEUTICI PER USO ORALE IN COMMERCIO IN PAESI COMUNITARI. (art.5, comma 1, L. 94/98)

IL MINISTERO DELLA SALUTE PUO’, PER ESIGENZE DI TUTELA DELLA SALUTE PUBBLICA, IMPORRE DIVIETI E LIMITAZIONI ALLA PRESCRIZIONE DI PREPARATI MAGISTRALI (art.5, comma 1)

Ottenga il consenso del paziente. LEGGE 8 APRILE 1998, N.94 la preparazione magistrale avente indicazioni diverse dal medicinale industriale ma contenente i medesimi principi attivi, richiede che… Il medico Specifichi sulla ricetta le esigenze particolari che giustificano il ricorso alla preparazione estemporanea, Ottenga il consenso del paziente. (art.5, comma 3 e 5) Il farmacista Trasmetta mensilmente le ricette in originale o in copia all’ASL o all’azienda ospedaliera, che provvederà ad inviarle al Ministero. (art.5, comma 4 e 5)

Importazione di medicinali registrati all’estero

Importazione di medicinali registrati all’estero (DM 11. 2 Importazione di medicinali registrati all’estero (DM 11.2.1997 modificato dal DM 31.1.2006) mancanza di valida alternativa terapeutica Il medico può utilizzare medicinali autorizzati e commercializzati in Paesi esteri ma non autorizzati in Italia trattamento non superiore a 90 giorni sotto la propria diretta responsabilità oggettivi caratteri di eccezionalità

Importazione di medicinali registrati all’estero Il medico Invia al Ministero della sanità – Ufficio di sanità marittima, aerea, di confine e di dogana interna Documentazione: Nome del medicinale; ditta produttrice; titolare AIC; dichiarazione che il medicinale è regolarmente autorizzato; quantitativo e durata terapia; mancanza di valida alternativa; dichiarazione di responsabilità

Importazione di medicinali registrati all’estero Acquisito Parere favorevole del Ministero della salute La dogana Ogni 3 mesi comunica al Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza del Ministero l’elenco dei medicinali ed i relativi quantitativi Consente l’importazione nel territorio nazionale del quantitativo del medicinale proveniente da Paese non appartenente all’Unione europea Occorre semplice nulla osta da parte del competente Ufficio di sanità marittima, aerea, di confine o di dogana se proviene da Paesi europei

Uso compassionevole

Uso compassionevole - DM 8.5.2003 Medicinale in fase di sperimentazione AIC Può essere richiesto Non esiste valida alternativa terapeutica per malattie rare o che pongano il paziente in pericolo di vita Per uso al di fuori della sperimentazione Azienda produttrice Sulla base di un protocollo notificato al Ministero della salute approvato dal C.E.

Uso compassionevole - DM 8.5.2003 L’autorizzazione all’uso del medicinale Viene rilasciata Il medicinale è oggetto, nella medesima indicazione terapeutica di studi sperimentali in corso o conclusi, di fase 3, o in casi particolari di fase 2 I dati disponibili sulla sperimentazione sono sufficienti per formulare un favorevole giudizio IL MEDICINALE E’ FORNITO GRATUITAMENTE

Uso compassionevole -DLvo 219/06 oggi?? Con decreto del Ministro della salute, da adottarsi entro centoventi giorni dall’entrata in vigore del presente decreto, tenuto conto anche delle linee guida EMEA per l’uso compassionevole dei medicinali, sono stabiliti i criteri e le modalità per l’uso di medicinali privi di AIC in Italia, incluso l’utilizzo al di fuori del riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato nel paese di provenienza e l’uso compassionevole di medicinali non ancora registrati. Fino all’entrata in vigore del predetto decreto ministeriale, resta in vigore il decreto ministeriale 8 maggio 2003, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 28 luglio 2003, n.173. Art. 158, c. 10

PRESCRIZIONE OFF-LABEL

RIFERIMENTI NORMATIVI CODICE DI DEONTOLOGIA MEDICA LEGGE 8 APRILE 1998, n. 94

LEGGE 8 APRILE 1998, N.94 REGOLAMENTA L’IMPIEGO DEI MEDICINALI INDUSTRIALI PRESCRIZIONE DI PREPARATI MAGISTRALI SPERIMENTAZIONE CLINICA IN CAMPO ONCOLOGICO RISERVATEZZA DEI DATI PERSONALI DEL PAZIENTE

PRESCRIZIONE OFF-LABEL Il medico Può impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un indicazione o una via di somministrazione, o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata… Art, 3, c. 2, L. 94/98

PRESCRIZIONE OFF-LABEL Il medico L’impiego deve essere noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate consenso informato Il paziente non può essere trattato con medicinali autorizzati per quella patologia sotto la propria diretta responsabilità

Sentenza n. 251 del 21 luglio 2000, Trib. di Milano, Sezione X E’ responsabile del reato di lesioni personali di cui all’art. 582 c.p.v., o nei casi più gravi del reato di cui all’art. 589 c.p.v. (omicidio colposo), il medico che prescrive la somministrazione di farmaci: sulla base di una terapia applicata al di fuori di qualsiasi protocollo accettato dalla comunità scientifica; in assenza del consenso esplicito alla terapia

Sentenza n. 251 del 21 luglio 2000, Trib. di Milano, Sezione X E’ stato ritenuto colpevole un medico che prescriveva la somministrazione sistematica di insulina a scopo anti-abortivo provocando alla paziente crisi ipoglicemiche, tali da comportare l’incapacità assoluta di attendere le ordinarie occupazioni. L’insulina è stata utilizzata ad uso “off-label” (fuori dalle indicazioni previste), la terapia, di natura sperimentale, avrebbe dovuto essere adoperata in uno studio clinico controllato NESSUNA esperienza personale, per quanto autorevole, e’ infatti in grado di sostituire l’esperimento che deve sottostare ai vincoli precisi dello studio randomizzato!

Sentenza n. 1052 del 6 dicembre 2004, Tribunale di Genova E’ stato ritenuto colpevole, ai sensi dell’art. 589 (omicidio colposo) un ginecologo che prescriveva alla paziente (donna), per imprudenza e imperizia, una terapia ormonale antiandrogena mediante l’assunzione di Flutamide Ipsen (farmaco indicato per il trattamento delle neoplasie della prostata nei pazienti di sesso maschile), nonostante: la lieve entità della sintomatologia della ragazza; la particolare gravità degli effetti collaterali del farmaco. Inoltre ometteva, per negligenza, di sottoporre la paziente ad esami (durante la somministrazione del farmaco)

SOLO PER QUESTE INDICAZIONI TERAPEUTICHE! appartiene alla categoria degli antiandrogeni non steroidei Il FLUTAMIDE è indicato per il trattamento del carcinoma prostatico deve essere utilizzato nei confronti dei pazienti di sesso maschile L’autorizzazione all’immissione in commercio in Italia è data SOLO PER QUESTE INDICAZIONI TERAPEUTICHE!

IL MEDICO NON HA: somministrazione, verificando anche il possibile effettuato controlli sulla paziente durante la somministrazione, verificando anche il possibile sorgere degli eventuali effetti collaterali che lo stesso foglietto illustrativo riporta sul farmaco; utilizzato il farmaco secondo le indicazioni autorizzate; utilizzato (perché non ve ne erano) pubblicazioni Scientifiche accreditate sull’uso di tale medicamento per altri scopi

Sentenza n. 440 del 24 novembre 2005, Tribunale di Pistoia E’ stata condannata una psichiatra ai sensi degli artt. 582 – 583 c.p.v. (lesioni gravi e volontarie) per aver prescritto ad una minore per la cura dell’obesità l’assunzione del farmaco Topamax (p.a. topiramato);

Sentenza n. 440 del 24 novembre 2005, Tribunale di Pistoia Il farmaco è un antiepilettico avente come effetto collaterale la perdita di peso E stato usato dal medico, come cura contro l’obesità, aumentando le dosi raccomandate e sfruttando al massimo uno dei possibili effetti collaterali

Sentenza n. 440 del 24 novembre 2005, Tribunale di Pistoia L’uso off-label del farmaco “è stato del tutto scorretto” - perché fatto senza adeguata informazione; perché, prima di ricorrere al Topamax, potevano esserci altri rimedi per far dimagrire una bambina di appena 12 anni; perché all’epoca non c’erano pubblicazioni scientifiche che suffragassero tale uso off-label; perché, in ogni caso, scorretta è stata la dose iniziale di 200mg/die, anziché quella prudenziale di 25mg/die, senza una progressione lenta e senza adeguati controlli sugli effetti collaterali

LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648

….Può impiegare un medicinale prodotto industrialmente Il medico ….Può impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un indicazione o una via di somministrazione, o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’art. 1, c. 4 della legge 23 dicembre 1996, n. 648… Art, 3, c. 2, L. 94/98

Sono erogabili a carico del Servizio Sanitario Nazionale LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648 Sono erogabili a carico del Servizio Sanitario Nazionale !!! SE NON ESISTE VALIDA TERAPIA TERAPEUTICA!!! !!! SE INSERITI IN APPOSITO ELENCO

ISTITUZIONE DELL’ELENCO LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648 PROVVEDIMENTO 20 LUGLIO 2000 ISTITUZIONE DELL’ELENCO Monitorato dall’AIFA I medicinali vengono inseriti dall’AIFA su proposta di associazioni di malati, società scientifiche, ASL, università, ecc..

Medicinali innovativi autorizzati in altri stati LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648 Medicinali innovativi autorizzati in altri stati ma non sul territorio nazionale Medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione Medicinali da impiegare per un indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata

LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648 In data 29 maggio 2007 l’AIFA, con determinazione, ha provveduto ad aggiornare l’elenco dei farmaci erogabili a totale carico del SSN, ai sensi dell’art. 1, comma 4, del L. 648/96 INTEGRANDOLO mediante una specifica sezione concernente i medicinali che possono essere utilizzati per una o più indicazioni terapeutiche diverse da quelle autorizzate

LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648 Nella determinazione sono state inserite particolari liste relative rispettivamente ai farmaci con uso consolidato sulla base dei dati della letteratura scientifica nel trattamento dei tumori solidi nell’adulto, nel trattamento dei tumori pediatrici e nel trattamento delle neoplasie ematologiche.

LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648 L’utilizzo dei medicinali inseriti in questo elenco comporta l’obbligo di trasmissione di particolari dati NON

DETERMINAZIONE AIFA del 29.5.2007 PROVVEDIMENTO 20/7/2000 Art. 4 DETERMINAZIONE AIFA del 29.5.2007 Art. 1, c. 2 I medicinali inseriti in elenco verranno monitorati mediante l’istituzione di appositi registri… La struttura prescrittrice, ogni tre mesi, trasmetterà alla CUF….una relazione ove siano indicati per ciascun paziente i seguenti dati: - Età e sesso; - Data di inizio del trattamento; - Decorso clinico secondo i parametri individuati nel provvedimento; - Eventi avversi; - Data e causa dell’eventuale interruzione del trattamento; - Data dell’eventuale conclusione del piano terapeutico L’utilizzo dei medicinali di cui all’elenco…non comporta l’obbligo di trasmissione dei dati individuati dall’art 4 provvedimento CUF

DETERMINAZIONE 16 ottobre 2007 oggi... DETERMINAZIONE 16 ottobre 2007 Aggiornamento dell'elenco dei medicinali, istituito con il provvedimento della Commissione Unica del Farmaco (CUF) 20 luglio 2000, erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi dell'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648.

…Ritenuto di integrare ed aggiornare l'elenco dei farmaci erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, predisposto in attuazione dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, sopra citato, inserendo in due nuovi distinti allegati i farmaci con uso consolidato nel trattamento di patologie neurologiche e nel trattamento correlato ai trapianti e integrando due dei tre allegati gia' presenti per il trattamento delle neoplasie e patologie ematologiche e dei tumori pediatrici, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di autorizzazione all'immissione in commercio; ….

La disposizione di cui all’art. 3, comma 2 della legge 94/98 LEGGE 27.12.2006, n. 296 (Legge finanziaria 2007) La disposizione di cui all’art. 3, comma 2 della legge 94/98 NON è applicabile al ricorso a terapie farmacologiche a carico del SSN, che, nell’ambito dei presidi ospedalieri o di altre strutture e interventi sanitari

assuma carattere diffuso e sistematico LEGGE 27.12.2006, n. 296 (Legge finanziaria 2007) si configuri, al di fuori delle condizioni di autorizzazione all’immissioni in commercio, quale alternativa terapeutica rivolta a pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento assuma carattere diffuso e sistematico

un anno dopo...

Legge 31.12.2007, n. 244 Legge finanziaria 2008

(Disposizioni sulla spesa e sull'uso dei farmaci) ARTICOLO 2, c. 348 (Disposizioni sulla spesa e sull'uso dei farmaci) 1. In nessun caso il medico curante può prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale di cui non è autorizzato il commercio quando sul proposto impiego del medicinale non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda. Parimenti, è fatto divieto al medico curante di impiegare, ai sensi dell'articolo 3,comma 2,… della legge 8 aprile 1998, n. 94, un medicinale industriale per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata ovvero riconosciuta agli effetti dell'applicazione dell'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazione clinica di fase seconda.

ARTICOLO 2, c. 348 (Disposizioni sulla spesa e sull'uso dei farmaci) 2. Ai fini delle decisioni da assumere ai sensi dell'articolo 1, comma 4, …..della legge 23 dicembre 1996, n. 648, e dell'articolo 2, comma 1, ultimo periodo … della legge 8 aprile 1998, n. 94, la Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA valuta, oltre ai profili di sicurezza, la presumibile efficacia del medicinale, sulla base dei dati disponibili delle sperimentazioni cliniche già concluse, almeno di fase seconda.