Dr Maria Sofia Rosati (Oncologo) IL DOLORE COME PROBLEMA SOCIALE E IL RUOLO DEL FARMACISTA Viterbo, 2 Luglio 2008 Dr Maria Sofia Rosati (Oncologo)

PROGRAMMA DEL CORSO 19.55 Apertura lavori 20.00 Fisiopatologia del dolore 20.45 Discussione 21.00 Aspetti farmacologici relativi ai farmaci della terapia del dolore 21.45 Discussione 22.00 Farmacovigilanza per un appropriato impiego terapeutico 22.45 Discussione 23.00 Approccio al paziente 23.45 Discussione e chiusura lavori

“Solo agli dei scorre la vita, eternamente, senza mai dolore” (Eschilo, 525 a.C.)

“IL DOLORE È UNA SPIACEVOLE ESPERIENZA SENSORIALE ED EMOZIONALE ASSOCIATA AD UN DANNO ATTUALE O POTENZIALE DEI TESSUTI O DESCRITTA IN TERMINI DI TALE DANNO” (IASP,1979)

Il dolore è sempre un'esperienza soggettiva ed ha un pesante impatto sulla vita di relazione e sugli aspetti psicologici e sociali della persona. Per questo motivo va trattato nel modo più tempestivo e completo possibile. Ministero della salute Prima giornata nazionale del sollievo

J Am Board Fam Pract 2001 May-Jun:14(3):211-8. EPIDEMIOLOGIA Il 40% dei pazienti trattati per dolore non beneficia della remissione della sintomatologia algica1 1Glajchen M. Chronic pain: treatment barriers and strategies for clinical practice. J Am Board Fam Pract 2001 May-Jun:14(3):211-8.

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SNC Mente Corpo IPOTESI BIOPSICOSOCIALE DELLA NOCICEZIONE Ambiente FATTORI PSICOLOGICI FATTORI FISIOLOGICI E PATOLOGICI FATTORI AMBIENTALI FATTORI CULTURALI …in wich brain, body, and environment influence one another and several therapeutic approaches (such as psychopharmacology or psychotherapy or social interventions) should concur to the symptomatological improvement

DOLORE: approccio multidimensionale cognitivo emotivo sociale nocicezione The interactions of cognitive, emotional, socio-environmental and physical aspect of pain provides a model for a multimodal intervention. Psychosocial therapies indeed demonstrate a profound impact on nociception, while somatic therapies, directed on nociception, have also beneficial effect on the psychological aspect of pain. The augmentation coming from the simultaneous use of somatic and psychosocial therapies can be a must in the multidisciplinary approach to pain management Torta e Lacerenza, 2002

DOLORE: modello tradizionale vs biopsicosociale VISIONE DEL DOLORE Come malattia Come esperienza CAUSE malattia multifattorialità GESTIONE DEL TRATTAMENTO Esclusivamente medica Medico+paziente RUOLO DEL PAZIENTE passivo attivo OBIETTIVO Annullamento del dolore Qualità di vita Leo, APA 2004,mod.

FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE (nocicezione) MOMENTI PATOGENETICI: Trasduzione Infiammazione Conduzione Trasmissione Modulazione Percezione

7. PERCEZIONE 6. MODULAZIONE Gate control Neurotrasmettitori (Glutammato, sostanza-P, norepinefrina) Fibre Aδ - mieliniche Fibre C - amieliniche 5. TRASMISSIONE PGE, bradichinina, sostanza-P, serotonina, istamina 4. CONDUZIONE DEL SEGNALE 3. TRASDUZIONE DEL SEGNALE MECCANICO,FISICO,CHIMICO… 2. INFIAMMAZIONE 1. STIMOLO NOCICETTIVO

CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE (1) 1. Classificazione per DURATA: ACUTO CRONICO 2. Classificazione per NATURA DELLO STIMOLO: NOCICETTIVO (SOMATICO E VISCERALE) NEUROPATICO

CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE (2) NOCICETTIVO SOMATICO VISCERALE NON NOCICETTIVO NEUROPATICO

DOLORE CRONICO=DOLORE MISTO NOCICETTIVO NEUROPATICO MISTO

VALUTAZIONE CLINICA DEL DOLORE: CARATTERISTICHE QUALITATIVE QUANTITATIVE TEMPORALI

CARATTERISTICHE QUALITATIVE VENGONO IN GENERE DEFINITE ATTRAVERSO L’UTILIZZO DI AGGETTIVI Es. Urente, puntorio, a scosse, compressivo, a tenaglia, a morsa

VALUTAZIONE CLINICA DEL DOLORE: CARATTERISTICHE QUALITATIVE QUANTITATIVE TEMPORALI

CARATTERISTICHE QUANTITATIVE VENGONO IN GENERE VALUTATE ATTRAVERSO SCALE DI VARIO TIPO SEMANTICHE: aggettivi quantitativi NUMERICHE: 0 - 10; 0 - 100; 0 - 3 ANALOGICHE: lineari, colori, disegni

VALUTAZIONE CLINICA DEL DOLORE: CARATTERISTICHE QUALITATIVE QUANTITATIVE TEMPORALI

CARATTERISTICHE TEMPORALI quanto dura l’attacco (es. minuti, ore) n. ore al giorno (es. 3 ore totali) quando, nella giornata (es. di notte) ritmo (es. fine settimana)

DOLORE: IL RUOLO DEL FARMACISTA

Il farmacista rappresenta spesso il primo “consigliere” del cittadino per numerose e frequenti patologie dolorose.

RUOLO DEL FARMACISTA E TIPOLOGIE DI DOLORE Le patologie dolorose in cui il peso del farmacista è preponderante sono: cefalee dismenorrea cervico-dorso-brachialgie (tra i dolori muscoloscheletrici non cronici) Fonti: Healthcare Eurisko 1997 (Studio preliminare sulle forme di dolore)

RUOLO DEL FARMACISTA E TIPOLOGIE DI DOLORE: trend L’influenza del farmacista nella scelta dei farmaci in queste patologie è in forte trend positivo mal di testa (+6,8%) dolori mestruali (+10,5%) mal di schiena (+3%) D 2001-1997 Fonti: Healthcare Eurisko 1997 (Studio preliminare sulle forme di dolore)

DOMANDE?

FARMACI ANALGESICI Analgesici non oppioidi: paracetamolo e FANS Analgesici oppioidi (“deboli” e “forti” ) Adiuvanti

SCALA OMS PER L’ANALGESIA Paracetamolo o FANS ± adiuvanti VAS 1-4

PARACETAMOLO E AZIONE ANALGESICA Grazie all’elevato rapporto beneficio/rischio il paracetamolo è il farmaco di prima scelta nel trattamento del dolore lieve-moderato.

PARACETAMOLO

Il paracetamolo è o Non E’ un FANS? I FANS, hanno le seguenti attività farmacologiche: analgesica antinfiammatoria antipiretica antiaggregante

Ma il paracetamolo è o Non E’ un FANS? Il paracetamolo invece ha soltanto attività : analgesica antipiretica Il paracetamolo si colloca quindi in una posizione diversa rispetto ai FANS, per l’azione farmacologica e il peculiare meccanismo di azione.

Paracetamolo, FANS e ciclossigenasi (COX)

FISIOLOGIA DELLE PROSTAGLANDINE Apparato gastrointestinale: le prostaglandine contribuiscono alla citoprotezione della mucosa gastrica (inibiscono la secrezione acida e stimolano la secrezione di muco nello stomaco e nell’intestino tenue) Apparato renale: le prostaglandine influenzano la funzionalità renale modificando il flusso ematico renale e la funzione glomerulare e tubulare Piastrine: le prostaglandine inibiscono l’aggregazione piastrinica (i trombossani invece favoriscono l’aggregazione piastrinica). Apparato respiratorio: la PGE2 rilassa la muscolatura bronchiale e tracheale.

Paracetamolo, FANS e ciclossigenasi (COX) Il PARACETAMOLO, a differenza degli altri FANS, non si lega alla COX, ma la inattiva riducendo il suo stato ossidativo. L’enzima nella forma ridotta è infatti inattivo. In vivo, inoltre, la capacità di inibizione del paracetamolo dipende dai livelli intracellulari di perossidi (sostanze ossidanti). Elevati livelli di perossidi, che si trovano ad esempio nei tessuti periferici durante processi flogistici e nelle piastrine, inattivano il paracetamolo neutralizzandone l’azione e riportando le ciclossigenasi dallo stato ridotto allo stato ossidato. Il paracetamolo inibisce la sintesi di prostaglandine nel Sistema Nervoso Centrale mentre non inibisce la sintesi di prostaglandine nei tessuti periferici.

Paracetamolo e ciclossigenasi L’inibizione della sintesi delle prostaglandine nel SNC, è il meccanismo con cui il paracetamolo esercita l’azione antipiretica, mentre è solo debolmente responsabile della sua azione analgesica…

Qual è il meccanismo dell’azione analgesica del paracetamolo? Farmacodinamica Qual è il meccanismo dell’azione analgesica del paracetamolo? Il paracetamolo esplica la sua azione analgesica mediante più meccanismi, a diversi livelli del SNC

PARACETAMOLO Farmacodinamica Stimola l’attività delle vie serotoninergiche che presiedono alla modulazione del dolore. Interagisce con il sistema oppioide endogeno a livello spinale e sovraspinale. Interagisce con il sistema dei cannabinoidi, in particolare a livello dei recettori di tipo 1 (CB1).

PARACETAMOLO: POSOLOGIA Via orale: la dose singola di paracetamolo per via orale è approssimativamente di 60-80 mg/Kg/die da suddividere in 4-6 somministrazioni, cioè: 15 mg/kg ogni 6 ore 10 mg/kg ogni 4 ore L’intervallo tra due somministrazioni non deve essere inferiore alle quattro ore. Numerose evidenze cliniche indicano 1000 mg come la dose analgesica ottimale nell’adulto

CORRETTA ANALGESIA ORE 8.00: 1 CPR DA 1000 mg

PARACETAMOLO: POSOLOGIA Via rettale : per via rettale la dose quotidiana raccomandata è approssimativamente di 90 mg/kg/die, da suddividere in 4-6 somministrazioni giornaliere, cioè all’incirca: 20 mg/kg ogni 6 ore.

PARACETAMOLO: TOLLERABILITA’ E SICUREZZA Alle dosi terapeutiche il paracetamolo è un farmaco dotato di ottima tollerabilità e con un indice di sicurezza superiore ai FANS in quanto non inibisce la sintesi di prostaglandine periferiche.

PARACETAMOLO: TOLLERABILITA’ E SICUREZZA Apparato gastrointestinale: il paracetamolo non è gastrolesivo e può essere assunto anche dai pazienti con rischio di danno gastrico. Reni: dosi terapeutiche di paracetamolo non sono associate a nefrotossicità. Apparato cardiovascolare: il paracetamolo può essere impiegato anche dai pazienti con patologie cardiovascolari e ipertensione (non ha interazioni con diuretici e altri farmaci antipertensivi)

PARACETAMOLO: TOLLERABILITA’ E SICUREZZA Fegato: a dosi terapeutiche il paracetamolo non ha effetti indesiderati a livello epatico. Aggregazione piastrinica: il paracetamolo non ha effetti sulla aggregazione piastrinica ed è considerato sicuro nei pazienti con disordini della coagulazione. Sistema respiratorio: dosi terapeutiche di paracetamolo non hanno effetti sul sistema respiratorio e sono generalmente ben tollerate dai pazienti asmatici.

PARACETAMOLO: INTOSSICAZIONE ACUTA Il paracetamolo, assunto in dosi tossiche (circa 10 grammi nell’adulto e 150 mg/Kg nel bambino) può provocare epatotossicità a causa di un metabolita tossico che si accumula soltanto in caso di iperdosaggio acuto. L’intossicazione può comunque essere efficacemente trattata somministrando farmaci che rilasciano glutatione (N-acetilcisteina).

USCIAMO DAI LUOGHI COMUNI!!

PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE Associato agli oppioidi (in co-somministrazione con quelli minori e in somministrazione differita con quelli maggiori) può ridurre la dose necessaria di oppioide fino al 25% a parità di effetto analgesico. PARACETAMOLO E OPPIOIDI MINORI Paracetamolo + codeina PARACETAMOLO e OPPIOIDI MAGGIORI Ossicodone (5, 10, 20 mg) + Paracetamolo 325 mg: 1 cpr ogni 6 ore

…..riassumendo: il PARACETAMOLO.. Scarsamente tossico a dosi terapeutiche Non ha attività antinfiammatoria Buon antidolorifico e antipiretico Non interferisce con l’assetto emocoagulativo Agisce a livello centrale Si associa agli oppiacei minori Posologia: 1g ogni 6-8 ore. dose/die max 4g

Dolore classificato G3 nella scala OMS (“il peggior dolore mai vissuto”) Terapia: Paracetamolo 1g x 3/die Fentanyl td 50 mcg/ora: 1 ctt ogni 72 ore

FANS I FANS si legano al sito catalitico delle COX e impediscono fisicamente l’accesso dell’acido arachidonico al sito catalitico. Questo meccanismo avviene in tutti i tessuti e cellule in cui siano espresse le ciclossigenasi.

I FANS e le ciclossigenasi Inibitori non selettivi: si legano al sito catalitico delle COX-1 e delle COX-2 Inibitori selettivi delle COX-2: possono legarsi soltanto al sito catalitico delle COX-2

Respiratori (boncospasmo) FANS AZIONI Antinfiammatoria Antalgica Antiaggregante EFFETTI AVVERSI Gastrointestinali Renali Emocoagulativi Respiratori (boncospasmo) Epatici Allergici HANNO EFFETTO TETTO

FANS: CLASSIFICAZIONE Derivati dell’acido salicilico: Acido acetilsalicilico Ibuprofene, Ketoprofene, Naprossene Flurbiprofene Derivati dell’acido propionico: Derivati dell’acido acetico e sostanze correlate: Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Sulindac Oxicam: Meloxicam, Piroxicam Altri: Nimesulide, Ac. niflumico

I principali effetti collaterali dei FANS lesioni gastrointestinali (ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale) alterazioni della funzionalità renale Edema, ipertensione, eventi trombotici e insufficienza cardiaca congestizia. broncospasmo (i pazienti asmatici sono una categoria particolarmente a rischio per questo effetto indesiderato)

FANS: interazioni farmacologiche FANS: interazioni farmacologiche Diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II: → I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Anticoagulanti: → I FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI): → Aumento del rischio di emorragia gastrointestinale

FANS: interazioni farmacologiche Corticosteroidi: → aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale Antidiabetici: → i FANS possono aumentare l’effetto delle sulfoniluree

FANS: efficacia antidolorifica Guida all’uso dei farmaci 4, 2007 Ci sono differenze nell’efficacia antidolorifica tra i vari FANS? “Le differenze nell’attività dei vari FANS sono modeste, ma vi sono considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro” Guida all’uso dei farmaci 4, 2007

Guida all’uso dei farmaci 4, 2007 FANS: tollerabilità Ci sono differenze di tollerabilità tra i vari FANS? “La differenza principale tra i vari tipi di FANS sta nell’incidenza e nel tipo di effetti indesiderati” Guida all’uso dei farmaci 4, 2007

FANS: tossicità gastro-intestinale FANS per os ed effetti gastrointestinali: l’ibuprofene presenta un buon profilo di tollerabilità, superiore agli altri FANS Ketoprofene, indometacina, naprossene e diclofenac hanno un rischio intermedio Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio gastrolesivo (tanto che l’EMEA ne ha limitato l’uso) L’azapropazone è il farmaco gravato dai rischi maggiori (ritirato dal commercio)

(risultati di farmacovigilanza) Qualcosa è cambiato! (risultati di farmacovigilanza)

Nota 66 FANS non selettivi* COXIB** La prescrizione dei farmaci antinfiammatori non steroidei a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni patologiche: Artropatie su base connettivitica Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria Dolore neoplastico Attacco acuto di gotta *Aceclofenac, acetametacina, acido mefenamico, acido tiaprofenico, amtolmetina, cinnoxicam, dexibuprofene, diclofenac, diclofenac+misoprostolo, fentiazac, flurbiprofene, furprofene, ibuprofene, indometacina, ketoprofene, lornoxicam, meloxicam, nabumetone, naprossene, nimesulide, oxaprozina, piroxicam, proglumetacina, sulindac, tenoxicam; *Celecoxib, etoricoxib

Bif XV N.1 2008 …“TROPPI PAZIENTI CONTINUANO AD ASSUMERE FANS DOVE UN SEMPLICE ANALGESICO, COME IL PARACETAMOLO, PRODURREBBE GLI STESSI BENEFICI CON UNA MINORE TOSSICITA’”…..

News dal CSM/MCA e dall'FDA (Committee on Safety of Medicines and Medicines Control Agency) CSM/MCA. ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI E SICUREZZA GASTROINTESTINALE (Current Problems in Pharmacovigilance 2002; 28: 5) Tabella 1. Rischio di tossicità gastrointestinale associato ai FANS Rischio FANS Commento Elevato Azapropazone Presenta il rischio più alto. Da utilizzare come farmaco di seconda scelta per l'artrite reumatoide, per la spondilite anchilosante e per la gotta acuta. Intermedio Naprossene Piroxicam Indometacina Ketoprofene Diclofenac Il piroxicam può essere associato ad un rischio maggiore rispetto agli altri FANS di questo gruppo. Basso Ibuprofene Presenta il rischio più basso Dati confermati dalla Cochrane Review revision del 2008 su quella del 2007 fatta su 65 studi

FANS: sicurezza Storia recente: Nimesulide Piroxicam Ketorolac

NIMESULIDE …cosa è successo? Marzo-Maggio 2002: sospensione della commercializzazione in Finlandia e in Spagna per la segnalazione di epatotossicità severa. Maggio 2002: Nota Informativa Importante in tutti i paesi Europei, tra cui l’ITALIA, nella quale si controindicava l’impiego della nimesulide in soggetti con alterata funzionalità epatica. Maggio 2004: revisione EMEA sulla nimesulide. Restrizione delle indicazioni terapeutiche al trattamento sintomatico del dolore acuto, della dismenorrea primaria e dell’osteoartrite dolorosa, modifica dello schema posologico (dose massima consentita 200 mg/die, per il più breve tempo possibile, ritiro dei prodotti orali contenenti dose di 200 mg).

NIMESULIDE …cosa è successo? Maggio 2007: sospensione della commercializzazione in Irlanda. Settembre 2007: revisione EMEA: limitazione all’uso della nimesulide a non più di 15 giorni. Ottobre 2007: la Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA impone ulteriori limitazioni alla modalità di prescrizione dei preparati contenenti nimesulide mediante la Ricetta non Ripetibile.

NIMESULIDE ed epatotossicità Rispetto ad altri FANS la nimesulide presenta il maggiore tasso di reazioni epatotossiche (13,8%) rispetto a ketorolac (2,8%), diclofenac (2,8%), ketoprofene (1,5%) e ibuprofene (1,4%). AIFA, Bif XIV N. 3 2007

NIMESULIDE ed epatotossicità AIFA, Bif XIV N. 3 2007 NIMESULIDE ed epatotossicità

AIFA, Bif XIV N. 3 2007

NIMESULIDE ed epatotossicità “I dati disponibili suggeriscono l’ipotesi una reazione idiosincrasica a causa della breve durata del trattamento” (AIFA, Bif XIV N. 3 2007) La nimesulide viene metabolizzata a livello epatico ad un intermedio reattivo che è stato associato a stress ossidativo, legame covalente con le proteine epatiche e danno mitocondriale. In alcuni pazienti, fattori, genetici e non, possono potenziare la via che porta alla formazione del metabolita tossico o impedire la via di detossificazione e protezione con conseguente manifestazione clinica di epatotossicità. Il CHMP* ha comunque concluso che “non è noto il meccanismo che determina gli effetti epatici della nimesulide e ciò rende difficile prevedere se il singolo paziente che assume il farmaco può essere a rischio di sviluppare reazioni epatiche” (EMEA, 21 Settembre 2007). * CHMP: comitato per i medicinali per uso umano dell’EMEA

PIROXICAM 25 Giugno 2007

PIROXICAM Novembre 2007

AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO Determinazione 13 Aprile 2007 KETOROLAC AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO Determinazione 13 Aprile 2007 Modifica degli stampati dei medicinali contenenti ketorolac nelle formulazioni ad uso sistemico “Evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketorolac può essere associato a un elevato rischio di tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto quando usato al di fuori delle indicazioni autorizzate e/o per prolungati periodi.”

KETOROLAC

Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration January 22, 2004 Letter to State Boards of Pharmacy Lettera rivolta ai farmacisti per ribadire il loro importante ruolo educazionale nella prevenzione del sanguinamento gastrointestinale e della tossicità renale nei pazienti che assumono FANS “L’FDA ritiene che i farmacisti svolgano un ruolo fondamentale nella prevenzione degli eventi avversi. Infatti fornisce importanti informazioni ai pazienti e ai consumatori riguardo l’uso appropriato di prodotti da prescrizione e da banco”

FANS: aumento del rischio Uso di farmaci concomitanti quali anticoagulanti, corticosteroidi Uso concomitante di basse dosi di aspirina o altri FANS Età avanzata dei pazienti (> 60 anni) Aumento della dose Precedente storia di sanguinamento Uso concomitante di alcool

FANS: aumento del rischio Deplezione di volume idrico Presenza di nefropatia Insufficienza cardiaca congestizia Soggetti anziani (> 65 anni) Ipertensione Diabete

Suggerimenti per l’impiego sicuro dei FANS (Current Problems in Pharmacovigilance 2002; 28: 5) Suggerimenti per l’impiego sicuro dei FANS Preferire farmaci con basso profilo di tossicità Iniziare alle più basse dosi raccomandate Non utilizzare più di un FANS per via orale contemporaneamente I FANS sono controindicati in pazienti con ulcera peptica attiva

Analgesici e gravidanza I FANS devono essere utilizzati con cautela durante la gravidanza. “La maggior parte dei produttori consiglia di evitare l’uso (o di usare solo se i benefici potenziali superano i rischi)” Guida all’uso dei farmaci 4, 2007 Il paracetamolo può essere utilizzato in tutti i trimestri di gravidanza “Nessuna segnalazione di pericolosità” Guida all’uso dei farmaci 4, 2007

Analgesici e pazienti anziani Gli episodi emorragici associati all’assunzione di aspirina o altri FANS sono più comuni nel soggetto anziano, il quale ha maggiori probabilità di subire conseguenze gravi o addirittura fatali. Il rischio di effetti indesiderati da FANS aumenta se il paziente anziano è cardiopatico o nefropatico. Guida all’uso dei farmaci 4, 2007 Il paracetamolo è il farmaco di prima scelta per il trattamento del dolore lieve-moderato nel paziente anziano. American Geriatric Society, 2002

TAKE HOME MESSAGE (1) Il farmacista è il primo referente della maggior parte delle manifestazioni dolorose del gradino 1 (VAS 1-4) della scala OMS Una corretta valutazione di tutte le caratteristiche del dolore può indirizzare al miglior tipo di approccio terapeutico Le numerose restrizioni apportate alla terapia con FANS obbligano ad un loro utilizzo “cosciente”

TAKE HOME MESSAGE (2) Il PARACETAMOLO gode di un profilo di tossicità inferiore rispetto ai FANS convenzionali e viene oggi impiegato nella gestione di tutti i gradini della scala del dolore con ruolo primario (gradino 1) o di integrazione imprescindibile (gradino2-3) Il PARACETAMOLO trova impiego anche in molti pazienti in cui i FANS convenzionali sono da evitare (pazienti anziani, soggetti con coagulopatie o trattati con anticoagulanti, pazienti con gastro-patie acute o croniche)

GRAZIE