Fisiopatologia dell’ ischemia cerebrale Maurizio Balestrino Clinica Neurologica Università di Genova

OCCLUSIONE ARTERIOSA (AngioTAC - Dott. L. Roccatagliata)

L’AREA ISCHEMICA NON E’ TUTTA UGUALE Crockard et al., J Neurol Sci. 1976 Jan;27(1):29-44. Occlusione sperimentale della cerebrale media nella scimmia (babbuino): “During the occlusion, there was a gradation in pO2 from values in the opercular area of 3.6 +/- 5.9 mm Hg, to values in the high parietal area of 11.9 +/- 11.7, these being statistically different (P less than 0.05) from each other. The corresponding flow values were 5.5 +/- 7.5 (opercular) and 22.3 +/- 21.7 ml/100 g/min parietal (P less than 0.01)”.

DIFFERENZE NELL’AREA ISCHEMICA: “CORE” E “PENUMBRA”

DIVERSI GRADI DI DANNO PER DIVERSI FLUSSI EMATICI (Astrup et al DIVERSI GRADI DI DANNO PER DIVERSI FLUSSI EMATICI (Astrup et al., Stroke, 1977)

DIMINUZIONE GLICOLISI OSSIDATIVA CONSEGUENZE BIOCHIMICHE DELL’ISCHEMIA GRAVE (“CORE”): DEFICIT ENERGETICO ISCHEMIA DIMINUZIONE GLICOLISI OSSIDATIVA DIMINUZIONE SINTESI ATP DEFICIT DEL SUBSTRATO DELLA Na,K/ATPasi

DEPOLARIZZAZIONE ANOSSICA

CONSEGUENZE METABOLICHE DELLA DEPOLARIZZAZIONE ANOSSICA (Krüger, Hagen: http://edoc.hu-berlin.de/dissertationen/krueger-hagen-2000-04-17/HTML/krueger-ch1.html) EDEMA “CITOTOSSICO” NECROSI

(REVERSIBILE  IRREVERSIBILE) EDEMA “CITOTOSSICO” DEFICIT DELLA Na+,K+ATPasi ENTRATA NELLE CELLULE DI Na+ ENTRATA NELLE CELLULE DI Cl- ENTRATA DI ACQUA EDEMA CELLULARE (REVERSIBILE  IRREVERSIBILE)

L’EDEMA CITOTOSSICO VIENE VISUALIZZATO DALLA RMN (SEQUENZE “PESATE IN DIFFUSIONE”) E PERMETTE LA DIAGNOSI NEURORADIOLOGICA IMMEDIATA DI ICTUS ISCHEMICO (FONTE: http://www.nmr.mgh.harvard.edu/fMRI/new/QTV.com/DWI+PWI.html)

INGRESSO NELLE CELLULE DI Na+, ACQUA, Ca2+, H+ NECROSI ISCHEMICA INGRESSO NELLE CELLULE DI Na+, ACQUA, Ca2+, H+ ATTIVAZIONE DI ENZIMI Ca+DIPENDENTI, ALTERAZIONE DELL’AMBIENTE INTRACELLULARE NECROSI

FENOMENI DELLA “PENOMBRA” EPISODI DI DEPOLARIZZAZIONE RICORRENTE (PERI-INFARCT DEPOLARIZATIONS”) Wolf et al., Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (1997) 17, 950−954

FENOMENI DELLA “PENOMBRA” RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI (“EXCITOTOXICITY”)

FENOMENI DELLA “PENOMBRA” ATTIVAZIONE DELL’APOPTOSI (Qing Chang & Xiao Liang Wang: Effects Of Chiral 3-n-butylphthalide On Neuronal Apoptosis Induced By Transient Focal Cerebral Ischemia In Rats: The Internet Journal of Pharmacology. 2002; Volume 1, Number 2. TUNEL analysis of neuronal cells in MCAO rats

FENOMENI DELLA “PENOMBRA” PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI

LA MORTE NEURONALE NON E’ SEMPRE IMMEDIATA  PUO’ ESSERE POSSIBILE PREVENIRLA ANCHE DOPO L’INSORGENZA DELL’ISCHEMIA

TROMBOLISI ENDOVENOSA > 4,5 tim < 3 h SITS-MOST 3-4 h RCT All Studies ECASS 2

Eventi a più lungo termine: ore e giorni successivi Ricanalizzazione spontanea nel 24% dei casi

Eventi a più lungo termine: ore e giorni successivi Edema vasogenico Rottura della barriera emato-encefalica Passaggio di proteine plasmatiche nello spazio interstiziale Aumento della pressione oncotica interstiziale Accumulo di acqua (“edema”) nello spazio interstiziale

L’EDEMA VASOGENICO PROGREDISCE NEI GIORNI SEGUENTI ALL’ICTUS Immagini da: Stroke 28 (2):419-426, 1997.

POSSIBILE CAUSA DI ERNIA CEREBRALE 47-year-old woman who developed an acute left hemiparesis during an attack of migraine. Transcranial Doppler sonography was compatible with occlusion of the right ACA (Stroke 32 (3):649-651, 2001) Un’ora dopo l’ictus

POSSIBILE CAUSA DI ERNIA CEREBRALE Due giorni dopo l’ictus

INFIAMMAZIONE NELL’AREA ISCHEMICA

MECCANISMI INFIAMMATORI NEL DANNO ISCHEMICO Secrezione di citochine dal tessuto nervoso ischemico (IL-1beta, TNF-alfa, altre) Diapedesi di leucociti dal letto capillare al tessuto ischemico a seguito di Danno endoteliale Induzione di molecole di adesione Accumulo di macrofagi nell’area ischemica  danno cellulare, fagocitosi.

N. J. Rothwell, 1999 - Bioactive IL-1 levels are increased after cerebral ischaemia

N. J. Rothwell, 1999 - IL-1ra reduces ischaemic brain damage

L’AREA ISCHEMICA E’ POPOLATA DI MACROFAGI NMR Biomed. 2004, 17(4):163-9. Macrophages … can be visualized using ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) as a cell-specific contrast agent for magnetic resonance imaging (MRI).

IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE Ricanalizzazione precoce Neuroprotezione Plasticità cerebrale