IL RISCHIO TRASFUSIONALE Donatella Lajolo S.Luigi 15/12/2006

non significa rischio zero SICUREZZA non significa rischio zero Un prodotto è sicuro quando: presenta rischi ragionevoli in funzione di beneficio atteso alternative disponibili

Risks of Adverse Events from Transfusion are Significant TTI such as HBV and HCV infection Sepsis Hemolytic transfusion reaction

REAZIONI EMOLITICHE Distruzione di emazie incompatibili anticorpi IgM, (es. incompatibilita’ AB0) anticorpi fissanti il complemento inclusi IgG Attivazione cascata del complemento C1-C9 EMOLISI INTRAVASCOLARE IgG no complemento (es. incompatibilità IgG +C solo C3 sistema Rh) EMOLISI EXTRAVASCOLARE

dolore e bruciore al sito della infusione dolori lombari, toracici REAZIONI TRASFUSIONALI REAZIONI EMOLITICHE ACUTE IMMUNOMEDIATE infusione di emazie incompatibili(AB0 ) SINTOMI dolore e bruciore al sito della infusione dolori lombari, toracici brividi febbre arrossamento ipotensione e shock dispnea emorragie generalizzate emoglobinuria oliguria , anuria insufficienza renale irreversibile CID

Danni correlati con il volume trasfuso REAZIONI TRASFUSIONALI REAZIONI EMOLITICHE ACUTE CONSIDERAZIONI GENERALI Danni correlati con il volume trasfuso Reazioni immediate gia’ dopo l’infusione di piccole quantita’ Talvolta inizio di sintomatologia sfumata e ingannevole

attivazione complemento Citochine, anafilotossine REAZIONI TRASFUSIONALI REAZIONI EMOLITICHE ACUTE DIAGNOSI E TRATTAMENTO EZIOLOGIA /MEDIATORI anticorpi IgM, anticorpi fissanti il complemento inclusi IgG emolisi intravascolare attivazione complemento Citochine, anafilotossine TERAPIA SOSPENDERE L’INFUSIONE trattare l’insufficienza renale e la CID MORTALITA’ 1:500.000/ 1:600.000

REAZIONI TRASFUSIONALI FEBBRILI NON EMOLITICHE DIAGNOSI E TRATTAMENTO SINTOMI PRINCIPALI aumento della temperatura (+1C) con o senza brividi : escludere altre cause di febbre EZIOLOGIE PIU’ FREQUENTI anticorpi del ricevente contro i leucociti (HLA) danni da conservazione “citochine” TERAPIA SOSPENDERE LA TRASFUSIONE antipiretici, cortisone PROFILASSI leucoriduzione filtrazione

REAZIONI TRASFUSIONALI REAZIONI ALLERGICHE (IPERSENSIBILITA’ CUTANEA) SINTOMI eritema locale ,orticaria,prurito febbre EZIOLOGIA sostanze solubili (proteine) nel plasma del donatore allergeni TERAPIA antiistaminici

REAZIONI TRASFUSIONALI REAZIONI ANAFILATTICHE SINTOMI (insorgenza: pochi minuti - 45’) senso di angoscia, agitazione arrossamento diffuso, prurito, orticaria nausea , vomito, diarrea edema laringe, broncospasmo ipotensione, shock. arresto cardiaco EZIOLOGIA anticorpi contro determinanti IgA (isotipici o allotipici) infusione allergeni TERAPIA INTERROMPERE la trasfusione epinefrina supporto emodinamico/respiratorio

REAZIONI TRASFUSIONALI REAZIONI ANAFILATTICHE EMOCOMPONENTI COINVOLTI TUTTI QUELLI CONTENTI PLASMA colla di fibrina, IVIG, IMIG, RhIg INCIDENZA REAZ. CUTANEE : 1%-3% REAZ. ANAFILATTICHE 1/20.000-1/50.000

EDEMA POLMONARE NON CARDIOGENO Transfusion-Related Acute Lung Injury (TRALI) Grave sindrome respiratoria che interviene durante o entro 6 ore dal termine della trasfusione con una frequenza variabile 1:5000 -1:190000 (le forme lievi frequentemente non vengono diagnosticate) E’ causata da: Anticorpi nel plasma dell’unità trasfusa diretti contro antigeni HLA o granulocitari del ricevente Oppure dalla presenza di lipidi biologicamente attivi che si liberano durante la conservazione di emocomponenti cellulati L’evento finale è un danno endoteliale a livello dei capillari polmonari con aumento della permeabilità che instaura il quadro tipico di edema polmonare acuto

Complicanze Acute (TRALI) Radiografia del torace prima e dopo la trasfusione di un paziente con TRALI. Quadro tipico di diffusi infiltrati bilaterali con edema polmonare non cardiogeno Sintomatologia Dispnea, ipossia, tachicardia, ipotensione, febbre, tosse Normalmente il quadro si risolve in 48-96 ore Mortalità: 6 – 20%

REAZIONI TRASFUSIONALI SOVRACCARICO CIRCOLATORIO SINTOMI tachipnea, cefalea, tosse edemi periferici ipertensione, scompenso cardiocircolatorio EZIOLOGIA infusione troppo rapida, volume eccessivo PREVENZIONE infusione di emocomponenti idonei a adeguata velocita’ (< 2-4-ml/kg/h) eventualmente dividere in aliquote

REAZIONI TRASFUSIONALI EMOLISI NON IMMUNOMEDIATA UNITA’ CONTAMINATA Batteri Gram-negativi psicrofili Yersinia enterocolitica, Serratia liquefaciens SACCA: emolisi, coaguli, colorazione alterata, formazione di gas EMOLISI MECCANICA infusione a pressione elevata, cateteri ecc. emolisi osmotica emolisi termica

SINTOMI febbre alta, shock, CID REAZIONI TRASFUSIONALI ACUTE NON IMMUNOLOGICHE CONTAMINAZIONE BATTERICA SINTOMI febbre alta, shock, CID

QUALSIASI REAZIONE OSSERVATA IN UN PAZIENTE IN CONCOMITANZA CON UNA TRASFUSIONE DI SANGUE DEVE ESSERE CONSIDERATA COME UNA SOSPETTA REAZIONE TRASFUSIONALE

REAZIONI TRASFUSIONALI RITARDATE IMMUNOLOGICHE emolitiche ritardate alloimmunizzazione leucociti piastrine porpora post-trasfusionale GVHD immunomodulazione NON IMMUNOLOGICHE emosiderosi indotta dalle trasfusioni trasmissione malattie infettive (virali)

REAZIONI TRASFUSIONALI REAZIONI EMOLITICHE RITARDATE SINTOMI (incid. febbre, ittero,ANEMIA inattesa (7-10gg dopo l’infusione) puo’ essere necessario talvolta asintomatiche EZIOLOGIA anticorpi IgG risposta anamnestica Rh,Kell,Duffy, Kidd, MNS DAT posit; anticorpi siero - eluato TERAPIA trasfondere SANGUE COMPATIBILE!!!!!!!!!!!!!!!!!

REAZIONI TRASFUSIONALI ALLOIMMUNIZZAZIONE PIASTRINICA SINTOMI febbre, brividi ridotta sopravvivenza piastrinica, mancato incremento post-trasfusionale, REFRATTARIETA’ EZIOLOGIA anticorpi anti HLA ,anticorpi contro antigeni piastrinici soggetti politrasfusi PREVENZIONE leucoriduzione emocomponenti, ridotta esposizione IN CASO DI REFRATTARIETA’: trasfusione con PLTS HLA compatibili

REAZIONI TRASFUSIONALI PORPORA POST-TRASFUSIONALE SINTOMI piastrinopenia grave 8-15 gg dopo trasfusioni spesso di emazie emorragie a volta gravi EZIOLOGIA meccanismo non chiaro anticorpi IgG diretti contro antigeni specifici piastrinici TERAPIA NON INFONDERE PLTS!! IVIG o PEX INCIDENZA: 75 casi ben documentati riportati in letteratura N. stmato /anno USA 1 : 8000-9000

ALTRE COMPLICAZIONI TRASFUSIONALI “RITARDATE” GVHD IMMUNOMODULAZIONE EMOSIDEROSI talassemici, aplastici INFEZIONI VIRALI

GRAFT-VERSUS-HOST DESEASE GVHD reazione conseguente all’infusione con gli emocomponenti di linfociti vitali in pazienti immunodepressi manifestazione clinica 8-10 gg dopo la trasfusione, rapido decorso morte entro 1-3 settimane PREVENZIONE : leucoriduzione emocomponenti IRRADIAZIONE

IMMUNOMODULAZIONE ASSOCIATA ALLA TRASFUSIONE aumento rishio di infezioni post-operatorie aumentato rischio di recidive e/o diminuita sopravvivenza in pazienti oncologici (?) effetto positivo della trasfusione nei trapianti renali eziologia non chiara strategie preventive : leucoriduzione?

REAZIONI TRASFUSIONALI CONTAMINAZIONE BATTERICA Incidenza: 1/2.000 -1/3.000 PLTS 1/30.000 emazie Sepsi da 1 a poche decine di casi /milioni di unità trasfuse Cause Batteriemia donatore Contaminazione durante il prelievo Contaminazione successiva al prelievo Batteri Gram pos (streptococchi, stafilococchi..) Gram neg ( enterobatteri, Yersinia enterocolitis, Serratia liquefaciens Klebsiella,) 2002: 17 morti per contam. batterica riportati dall’FDA Incidenza presunta di mortalità per una trasfusione di una unità di piastrine inquinata:

Paradosso della sicurezza trasfusionale La più recente e grave complicazione della trasfusione di sangue (tramissione di virus, in particolare HIV) è stata virtualmente eliminata in poco tempo nonostante la (o forse a causa della) sua complessità mentre le più antiche e ben conosciute complicazioni della trasfusione di sangue infettiva (contaminazione batterica) emolitica (incompatibilità ABO) sono attualmente le più frequenti, le più serie, le più difficili da eliminare

Sources of Bacterial Contamination Skin Surface Contamination Phlebotomy Core Donor Bacteremia Containers and Disposables Environment

Bacterial Contamination of Blood Products Bacterial contamination occurs primarily in room-temperature stored products (platelets) but can occur in red blood cells and plasma also The blood banking community is taking steps to improve prevention and detection of bacterial contamination The American Association of Blood Banks, as well as the College of American Pathologists have established compliance criteria for transfusion services

Bacterial species in platelets implicated in clinical sepsis Compilation of data from Clin Micro Rev 1994; 7:290-302; Transfusion 2001;41:1493-99; www.shot.demon.co.uk/toc n = 86

Bacterial species in platelets implicated in septic fatalities reported to the FDA (1976-1998)

Differences between the species implicated in septic morbidity and mortality in platelet components S. epidermidis is less commonly observed in septic fatalities and more commonly observed in septic reactions Klebsiella is commonly observed in septic fatalities Gram negative organisms are implicated in more fatalities (60%) than gram positive organisms (40%); gram positives cause a majority of septic reactions (56%)

Bacterial Contamination of Platelets Prevention and Detection Options Donor screening – not feasible except for arm screening. Can’t detect asymptomatic bacteremic donors Arm Preparation-Limited effectiveness of arm scrub Pathogen reduction – not yet available. May not inactivate spore forming organisms Better phlebotomy methods and initial blood diversion Bacterial detection offers best confirmatory option

Bacterial Detection Options in Platelet Products Visual examination for discoloration, clumping or abnormal morphology Microscopy Gram stain Acridine orange Measuring Biochemical changes Lowered pH Reduced Glucose Bacterial culture Detection through oxygen consumption Detection through CO2 production

Bacterial Detection Options in Platelet Products Visual Examination Inspect product prior to transfusion for discoloration or abnormal clumping Perform “swirl” procedure to detect morphologic changes in platelets Normal shaped platelets will align with fluid flow and “shimmer” when swirled Contaminated platelets, among others, lose discoid shape and do not “shimmer” when swirled– Not a specific marker for contamination

Swirling SENSITIVITY: 75% SPECIFICITY: 95% Alignment with flow No alignment with flow Low pH Metabolic disturbance Leach MF et al. Vox Sang 1998;74(suppl 1):1180.

Bacterial Detection Options in Platelet Products Microscopic Methods Gram Stain or Acridine Orange preferred methods Limitations: Must be performed by the Transfusion Service prior to product issue for transfusion Lack sensitivity with low bacterial load

Bacterial Detection Options in Platelet Products Measuring Biochemical Changes Measure changes in glucose consumption against a control. Variances of >2 S.D. may indicate bacterial contamination “Dipstick” testing Limitations: Both this method and staining methods are subjective, require high levels of contamination, and must be performed prior to issue by the Transfusion Service

Comparison of Residual Risks Transmission risk, per unit 1:100 Transmission risk, per unit HIV Bacterial Contamination (platelets) 1:1000 HBV 1:10 000 Clinical Sepsis (platelets) HCV Septic Fatalities (platelets) 1:100 000 1:1 000 000 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 Updated from: Goodnough LT e t al. NEJM 1999;341:126-7

INFEZIONI TRASMESSIBILI COL SANGUE HCV, HBV, HAV HIV, HTLV I,II WEST NILUS VIRUS Cytomegalovirus Epstein-Barr virus, parvovirus CJD (encefalopatia spongiforme) MALARIA Chagas’ disease……. (SIFILIDE)

Residual risk of TTIs (3) In most industrialized countries, the rates of TTIs is so low to render impossible the measurement trhough specific studies. Mathematical models have been developed.

Estimated residual risk of transmitting HBV, HCV, HIV by transfusion of screened blood in Italy (1996-2000) Velati et al, Transfusion 2002 Residual risk Estimated donations +ve (95% CI) during the window phase x 106 donations (95%CI) HCV 1 : 126.528 7.9 (100.000-175.438) (5.7 – 10.0) HBV 1 : 90.000 11.0 (66.666-128.205) (7.8 – 14.9) HIV 1 : 434.782 2.3 (33.333-588.235) (1.7 – 3.0)

Estimated reduction of the residual risk of transfusion-transmitted HBV, HCV and HIV by implementation of NAT Estimated window Reduction Estimated Residual phase (days) % risk x 106 donations (95% CI) EIA NAT HBV 56 41 27 8.3 (5.7 – 10.9) HCV 70 12 83 1.3 (0.9 – 1.6) HIV 22 11 50 1.1 (0.8 – 1.5)

Comparable Risk Probabilities 10(-6) – 10(-7) Cancer from eating a charbroiled steak once a week for one year. Killed by lightening in Canada. Food additive risk considered to be too small to be of regulatory concern. Fatal accidental electrocution (Lee, 1998)

BLOOD TRANSFUSION SAFETY: PREVENTION STRATEGIES Selection of periodic, volunteer, unremunerated donors Evaluation of medical and personal history Confidential unit exclusion Implementation of donors screening Viral inactivation Proper use of blood, blood components and derivates

INFEZIONI EMERGENTI West Nile Virus (WNV) Flavivirus RNA patogeno nuovo ed emergente in Nordamerica (nel 2002 4156 casi con 284 morti) rischio trasfusionale 3 x 100.000 da luglio 2003 in USA nat WNVin pool Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus RNA al maggio 2003 7053 casi con 506 morti in USA sospensione per due settimane per viaggiatori e 4 sett se malati Hantavirus Ebola and Marburg Virus febbri emorragiche HHV-8 (o KSHV) individuato in donazioni e trasmissibile con trapianto d’organo

INFEZIONI EMERGENTI Erlichia chaffeensis Anaplasma phagocytofilum Borrelia burgdorferi Plasmodium spp. Babesia spp. Trypanosoma cruzi Encefalopatie spongiformi trasmissibili

What is a Prion? Proteinaceous infectious particle resistant to most procedures that modify nucleic acids in blood

Human CJD Type Cause Sporadic Idiopathic Genetic Inherited, PrP mutation Iatrogenic medical accident Variant BSR via diet

Number of Cases of BSE Reported in the United Kingdom

vCJD cases in the UK Source: Department of Health (UK) * To 31st August, 2001

What next? Inadvertent Population Exposure Bovine BSE Human vCJD Human vCJD by iatrogenic spread

Can CJD be transmitted through blood? Epidemiological - case-control studies - lookback - surveillance e.g. haemophiliacs

vCJD and blood transfusion Is there a risk? no documented evidence of transfusion transmission in humans putative infective agent found in lymphoid tissue BSE transmissible by blood from sheep to sheep

CJD Blood Donor Exclusions 5 year Residence in UK 1980-1996 dementia chronic neurological disorder personal or family hx of CJD recipients of human pituitary hormones corneal transplant recipients brain surgery pre 1992