Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni Francesco Maria Primiero Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche Sapienza Università di Roma Ospedale San Pietro Fatebenefratelli, Roma

10 giugno 1957: la FDA approva la commercializzazione di Enovid per irregolarità mestruali, comprendenti amenorrea, dismenorrea, menorragia, endometriosi, infertilità (the “Rock rebound effect”). F.M. Primiero, 2012

1960: la FDA approva la commercializzazione di Enovid con indicazione contraccettiva. F.M. Primiero, 2012

L’evoluzione chimica dei progestinici Charles R. Darwin, 1809 - 1882 F.M. Primiero, 2012

Medroxyprogesterone ac. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

Medroxyprogesterone ac. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

Medroxyprogesterone ac. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

Medroxyprogesterone ac. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

Medroxyprogesterone ac. C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol diac. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Trimegestone MAP Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

C21 derivatives 19 Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol diac. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Trimegestone MAP Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

Profilo farmacologico dei progestinici Progestins Anti-estrogenic Estrogenic Androgenic Anti-androgenic Glucocorticoid Anti-mineralocorticoid Chlormadinone acetate + - Cyproterone acetate ++ Dienogest +/- Drospirenone Etonogestrel (3-keto-desogestrel) Gestodene Levonorgestrel Medroxyprogesterone acetate Nomegestrol acetate Noresthisterone Norgestimate Progesterone F.M. Primiero, 2012

Attività antiandrogenica relativa di diversi progestinici 100 40 30 20 10 Ciproterone acetato Dienogest Drospirenone Clormadinone acetato Progesterone Valutata col test di Hershberger (rodent seminal vesicle hypertrophy test) F.M. Primiero, 2012

Attività antimineralcorticoide relativa di diversi progestinici 800 100 35 20 Spironolactone Progesterone Drospirenone Gestodene F.M. Primiero, 2012 Losert et al, 1985 14

Ulteriori parametri di caratterizzazione del progestinico Emivita Interazione con le proteine vettrici Sensibilità agli enzimi catabolici MOID (minimal ovulation inhibiting dose) Isterotropismo

Emivita di diversi progestinici

Emivita del drospirenone e farmacocinetica interciclica 3 extra days of DRSP DRSP level Extends into the 4-day HFI 28-day presence™ Cycle 1 Cycle 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Days DRSP T/2 = 30.9 – 32.5 hrs 1 1. Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:256–64 F.M. Primiero, 2012

Interazione dei progestinici con le proteine vettrici Effetti sulla sintesi epatica Affinità di legame

Attività uterotropica di diversi progestinici 18 17.0 16 14 12 10 Indice uterotropico† 8 6.8 6 4.0 4.0 4.4 4 1.5 2 1.2 0.3 0.7 1.0 NET LNG GSD DSG CPA CMA DNG NET Ac DRSP NGS F.M. Primiero, 2012 Oettel. Drugs of Today 1995; 31: 499–516; Dati in archivio

Variazione mediana nella MBL – dati pooled E2V/DNG Placebo –50 –62 mL –100 –150 –200 Variazione mediana dell’ MBL (mL) –250 Qlaira ha dimostrato una significativa riduzione (P<0.0001) nella perdita ematica mensile dal periodo di run-in di 90 giorni e il periodo di efficacia rispetto al placebo. I valori P- per medie corrette con analisi della varianza ANOVA erano considerati validi con un test di normalità significativo al 5% all’Analisi Integrata Globale Slide Ref. 10.22 –300 –350 –343 mL –400 P<0.0001 20

Range of half-lives of elimination for norethisterone 20 16 12 Number of subjects 8 4 4 6 8 10 12 (After Fotherby K, 1985)) Half-life (h)

Range of bioavailability (area under the serum concentration – time curve) for norethisterone 20 16 12 Number of subjects 8 4 20 40 60 80 100

Dose minima inibente l’ovulazione mg/die p.o. Progestinico Dose minima inibente l’ovulazione mg/die p.o. Progesterone 300 Didrogesterone >30 Medrogestone 10 Medrossiprogesterone acetato Clormadinone acetato 2 Ciproterone acetato 1 Noretisterone 0.5 Noretisterone acetato Linestrenolo 2.0 Etinodiolo diacetato Levonorgestrel 0.05 Desogestrel 0.06 Gestodene 0.03 Norgestimate 0.2 Dienogest 1.0 Drospirenone Promegestone Nomegestrolo acetato 5.0 Trimegestone Il concetto di minima dose inibente stabilmente l’ovulazione

Etinilestradiolo (EE) Estradiolo valerato (E2V) EP e tipo di estrogeno Etinilestradiolo (EE) Estrogeno di sintesi Estradiolo valerato (E2V) Estrogeni naturali Estradiolo (E2)

Estradiolo Etinilestradiolo

E2V/DNG:Assenza di emorragia da sospensione 10 20 30 40 50 Media 1–7 1 2 3 4 5 6 7 Ciclo E2V/DNTG® EE/LNG Donne con assenza di emorragia da sospensione (%) P<0.0001 per ogni ciclo La % di donne senza emorragia da sospensione alla fine del ciclo era 16.8%–22.3% con Qlaira® e 6.2%–10.5% con Miranova® [1]. La % media di donne che non aveva l’emorragia da sospensione alla fine del ciclo (media nei cicli 1–7) era 19.4% nelle donne trattate con Qlaira® e 7.7% nelle donne trattate con Miranova® [1]. In tutti i 7 cicli di trattamento, l’emorragia da sospensione era assente in significativamente più donne che avevano ricevuto Qlaira® vs Miranova® (P<.0001) [1]. Bibliografia Ahrendt H-J, Makalova D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinylestradiol/levonorgestrel. Contraception 2009; 80:436-44. Slide Ref. 9.8 Ahrendt et al, 2009 F.M. Primiero, 2012 26

E2/NOMAC: Assenza di emorragia da sospensione 43% 21% 9% 22% 5% Bleeding frequency La % di donne senza emorragia da sospensione alla fine del ciclo era 16.8%–22.3% con Qlaira® e 6.2%–10.5% con Miranova® [1]. La % media di donne che non aveva l’emorragia da sospensione alla fine del ciclo (media nei cicli 1–7) era 19.4% nelle donne trattate con Qlaira® e 7.7% nelle donne trattate con Miranova® [1]. In tutti i 7 cicli di trattamento, l’emorragia da sospensione era assente in significativamente più donne che avevano ricevuto Qlaira® vs Miranova® (P<.0001) [1]. Bibliografia Ahrendt H-J, Makalova D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinylestradiol/levonorgestrel. Contraception 2009; 80:436-44. Slide Ref. 9.8 Ahrendt et al, 2009 F.M. Primiero, 2012 27

La pillola come strumento di evoluzione Riproduzione incessante Ovulazione incessante Pillola, ovvero la gravidanza fittizia F.M. Primiero, 2012

Risk of death among ever and never users of OCs* Cause of death Adjusted RR 95% CI All causes 0.88 0.82 – 0.93 All cancers 0.85 0.78 – 0.93 All circulatory dis. 0.86 0.77 – 0.96 All digestive dis. 0.95 0.71 – 1.27 Violence (suicide) 1.26 0.73 – 2.18 All other dis. 0.84 0.74 – 0.97 * 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

Risk of death among ever and never users of OCs* Cancer Adjusted RR 95% CI Endometrium 0.43 0.21 – 0.88 Ovary 0.53 0.38 – 0.72 Main gynaecol. 0.63 0.49 – 0.82 CNS - pituitary 0.84 0.47 – 1.50 Site unknown 0.88 0.67 – 1.15 Other cancers 0.83 0.70 – 1.00 * 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

Risk of death among ever and never users of OCs* Cancer Adjusted RR 95% CI Colon/rectum 0.62 0.46 – 0.83 Gallbladder/liver 0.65 0.30 – 1.39 Lung 1.22 0.96 – 1.53 Melanoma 0.73 0.33 – 1.61 Breast 0.90 0.74 – 1.08 Invasive cervix 1.34 0.74 – 2.44 * 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

Risk of death among ever and never users of OCs* Circulatory dis. Adjusted RR 95% CI Ischaemic heart dis. 0.43 0.21 – 0.88 Other heart dis. 0.53 0.38 – 0.72 Cerebrovascular dis. 0.63 0.49 – 0.82 Other circulatory dis. 0.84 0.47 – 1.50 * 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

Diffusione della contraccezione ormonale in Italia e nei paesi europei F.M. Primiero, 2012

Diffusione della contraccezione ormonale nelle diverse regioni italiane F.M. Primiero, 2012

Diffusione della contraccezione ormonale in Italia e nei principali paesi europei 44,5 29,7 16,7 MEDIA B NL F P D DK GB SF S A IRL E I GR F.M. Primiero, 2012

Indice di fecondità in Italia e in alcuni paesi europei 1.96 1.73 1.67 1.65 1.41 1.39 F SF S B D I F.M. Primiero, 2012

Tasso di abortività volontaria in Italia e in alcuni paesi europei 20,8 17.4 10.6 10.1 9.2 7.1 S F SF I B D F.M. Primiero, 2012

Diffusione della contraccezione ormonale, tasso di natalità e tasso di abortività volontaria nelle diverse macro-regioni italiane (‰) (‰) F.M. Primiero, 2012