Caterina Mammina e gruppo di studio sulla tubercolosi in Sicilia Valutazione dei determinanti di ritardo nell’accesso ai servizi sanitari nella diagnosi e nel trattamento della tubercolosi polmonare in popolazioni vulnerabili Caterina Mammina e gruppo di studio sulla tubercolosi in Sicilia Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno-Infantile “G. D’Alessandro” Università degli Studi di Palermo caterina.mammina@unipa.it

WHO

Main findings and messages TB mortality has fallen 47% since 1990 In 2014, TB killed 1.5 million people (1.1 million HIV-negative and 0.4 million HIV-positive). The toll comprised 890 000 men, 480 000 women and 140 000 children Globally, TB incidence has fallen by an average of 1.5% per year since 2000 and is now 18% lower than the level of 2000 Worldwide, estimated 9.6 million new cases Estimated 480 000 cases of multidrug-resistant TB (MDR-TB) 37% of new cases went undiagnosed or were not reported. ….data from 205 countries and territories, which account for more than 99% of the world’s population

Translating the Tuberculosis Research Agenda: Much Accomplished, but Much More to Be Done Schito M et al. Clinical Infectious Diseases 2015;61(S3):S95–101 20 di 78 (26%) pazienti con TB non diagnosticati e 13 (17%) MDR-TB non diagnosticata “Tuberculosis is a disease of estimates; the true burden is unknown because many who are infected live in countries that lack resources to diagnose and provide healthcare” “Autopsy studies from Africa paint a grim picture of a substantial undiagnosed burden of tuberculosis and multidrug-resistant (MDR) tuberculosis” Between April 5, 2012, and May 22, 2013, we did whole-body autopsies on inpatients aged at least 16 years who died in the adult inpatient wards at University Teaching Hospital, Lusaka, Zambia.  125 pazienti 20 (26%) of 78 patients with tuberculosis were not diagnosed during their life and 13 (17%) had undiagnosed multidrug-resistant tuberculosis Lancet Infect Dis. 2015;15:544-51

BALANCING INSPIRATION WITH REALISTIC GOALS Translating the Tuberculosis Research Agenda: Much Accomplished, but Much More to Be Done Schito M et al. Clinical Infectious Diseases 2015;61(S3):S95–101 A safe and effective tuberculosis vaccine is >10 years away, as a candidate has not advanced beyond phase 2 efficacy trials. However, without a correlate of protection, hitting the target of a safe and effective tuberculosis vaccine candidate by 2025 is unlikely BALANCING INSPIRATION WITH REALISTIC GOALS Fifteen vaccine candidates are in clinical trials Although tuberculosis cases are falling globally, the global pace of a yearly 1.5% reduction is too slow and will not meet the tuberculosis end target by 2035

WHO. Global tuberculosis report 2015 La Tubercolosi è la malattia infettiva più letale al mondo: ogni anno più vittime di HIV coinfezione 400.000 HIV/AIDS 800.000 TB 1.100.000 TB mortality has fallen 47% since 1990, with nearly all of that improvement taking place since 2000 Nonostante la disponibilità di farmaci efficaci da molti decenni, >3000 persone sono morte di tubercolosi ogni giorno nel 2014

Il nostro contesto epidemiologico Italia 5.3/100.00 62.6% Il nostro contesto epidemiologico Italy 2013, 62.6% Report ECDC su sorveglianza TB 2015 numero casi Notifiche /100.000 numero casi % casi in non italiani Elaborazione dati SIMI

Dati SIMI rapporto M/F età media (anni) ita 45,6 non ita 31,8 Mean age of new native TB cases 56.1 years Mean age of new foreign TB cases 36.3 years ECDC, Italy 2013 - Dati SIMI rapporto M/F età media (anni) ita 45,6 non ita 31,8 Mediana età x paese di nascita % anni Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2014 P = 0,01 P < 0,01

Dati SIMI ECDC, Italy 2013 - Proportion of cases 0-14 years 4,1% % 29 casi 41 casi %

Servizio 2 Promozione della Salute Centro Nazionale per la Prevenzione ed il Controllo delle Malattie Ministero della salute Regione Siciliana Assessorato della Salute   Dipartimento per le attività sanitarie e osservatorio epidemiologico (DASOE) Servizio 2 Promozione della Salute   PROGRAMMA CCM 2013 “VALUTAZIONE DEI DETERMINANTI DI RITARDO NELL’ACCESSO AI SERVIZI SANITARI, NELLA DIAGNOSI E NEL TRATTAMENTO DELLA TUBERCOLOSI POLMONARE (PTB) IN POPOLAZIONI VULNERABILI. VALUTAZIONE DELL’IMPATTO SULL’EPIDEMIOLOGIA LOCALE E SULLA PREVALENZA DI RESISTENZA/MULTIRESISTENZA AI FARMACI ANTITUBERCOLARI.” Descrivere i determinanti del ritardo nella diagnosi e nell’inizio del trattamento dei nuovi casi di PTB identificati. Descrivere la prevalenza della resistenza ai farmaci anti-TB dei ceppi di MTB isolati. Valutare l’impatto del ritardo diagnostico sul clustering dei casi, stimato sulla base della tipizzazione molecolare e delle indagini sui contatti, e sulla prevalenza della resistenza ai farmaci anti-TB.

* UNITA’ OPERATIVE COINVOLTE Referente REGIONE SICILIA Dipartimento per le Attività Sanitarie e Osservatorio Epidemiologico (DASOE) Servizio 2 - Promozione della Salute Salvatore Requirez Unità Operativa 1 Dipartimento Scienze per la Promozione della Salute e Materno-Infantile “G. D’Alessandro”, Università degli Studi di Palermo Caterina Mammina Unità Operativa 2 Dipartimento GF Ingrassia e Laboratorio di Progettazione Sperimentazione ed Analisi di Politiche Pubbliche e Servizi alle Persone (LAPOSS) Università degli Studi di Catania Antonella Agodi Unità Operativa 3 Unità di Epidemiologia e Statistica Medica, Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Sassari Servizio Ricerca, Formazione Medica ECM e Sviluppo Professionale, AOU Sassari Giovanni Sotgiu Unità Operativa 4 Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgich Università degli Studi di Foggia Rosa Prato Unità Operativa 5 Dipartimento di Scienze della Salute Università degli Studi Magna Grecia di Catanzaro Carmelo Nobile REGIONI COINVOLTE: Regione Sicilia (proponente) Regione Calabria Regione Puglia Regione Sardegna OBIETTIVO SPECIFICO 1: Valutazione del ritardo nella diagnosi e nell’inizio del trattamento, attraverso la conduzione di uno studio prospettico della durata di diciotto mesi, reclutando al momento della diagnosi tutti i pazienti afferenti ai presidi di malattie infettive, di pneumologia e di medicina delle migrazioni di aziende ospedaliere delle 4 regioni partecipanti *

Valutazione dei determinanti di ritardo nell’accesso ai servizi sanitari nella diagnosi e nel trattamento della tubercolosi polmonare in popolazioni vulnerabili Modificata da: United States Agency for International Development (USAID), TB CareII, 2012

Drivers of Mycobacterium tuberculosis drug resistance Valutazione dei determinanti di ritardo nell’accesso ai servizi sanitari nella diagnosi e nel trattamento della tubercolosi polmonare in popolazioni vulnerabili Drivers of Mycobacterium tuberculosis drug resistance Interplay between biological forces of the bacteria and complex compensatory genetic mechanisms with host tissue and population dynamics can drive drug resistance. However, additional operational and programmatic issues conspire to accelerate and promote its establishment in a community. Tuberculosis Clinical Research in 2015 and Beyond • CID 2015:61 (Suppl 3)

Progetto CCM-MINISTERO SALUTE 2013 Questionari pazienti TB polmonare attiva Collezione e tipizzazione ceppi di MTBC Raccolta informazioni Indagini sui contatti

OBIETTIVO SPECIFICO 2 Collezione ceppi di MTBC isolati dai laboratori di microbiologia delle regioni sede dello studio OBIETTIVO SPECIFICO 5 Valutazione delle associazioni tra ritardo nella diagnosi e suoi determinanti OBIETTIVO SPECIFICO 1 Valutazione del ritardo nella diagnosi e nell’inizio del trattamento, attraverso la conduzione di uno studio prospettico della durata di diciotto mesi, reclutando al momento della diagnosi tutti i pazienti afferenti ai presidi di malattie infettive, di pneumologia e di medicina delle migrazioni di aziende ospedaliere delle 4 regioni partecipanti OBIETTIVO SPECIFICO 6 Valutazione del possibile impatto del ritardo nella diagnosi e nell’inizio del trattamento sull’epidemiologia locale OBIETTIVO SPECIFICO 3 Valutazione della resistenza agli antibiotici OBIETTIVO SPECIFICO 7 Sviluppo di strumenti di indagine standardizzati e lineeguida OBIETTIVO SPECIFICO 4 Valutazione del clustering epidemiologico con metodi molecolari e convenziona

Tuberculosis-related stigma positively correlates with delay in diagnosis and treatment in Sicily A Agodi, A Quattrocchi, M Barchitta, C Mammina on behalf of the CCM 2013 TB network

Assessment of delay in healthcare services access Web-based questionnaire (Italian/English/French) Characteristics All (N. 82) % Italian born (N. 41) % Foreign born p Mean Age (Median/range) 15-44 y 45-64 y >65 40.9 (38/17-85) 61.5 23.1 15.4 47.3 (47/17-85) 42.5 27.5 30 34.1 (32/18-60) 81.6 18.4 0.001 <0.001 Gender: Males 65.9 53.7 78.0 0.02 Education level: None or low level (8 school years) 65.4 57.5 73.2 - TB DELAY All (N. 82) Italian born (N. 41) Foreign born (N. 41) Patient delay (days) Mean (SD) Median (Range) 69.6 (114.8) 30 (1-720) 63 (101.1) 21 (1-360) 75.6 (127.2) Health system delay (days) Mean (SD) 40.5 (61.2) 14 (2-362) 54.6 (74.8) 27,5 (2-362) 25.0 (36.9) 9 (2-180) Diagnostic delay (days) Mean (SD) 106.5 (146.3) 43 (2-722) 115.2 (152.5) 55 (9-720) 97.9 (141.8) 35 (2-772) Treatment delay (days) Mean (SD) 6.1 (12.1) 3 (0-90) 7.4 (15.6) 4.7 (6.3) 2 (0-30) Total delay (days) Mean (SD) 114.1 (149.5) 53 (44-729) 120.8 (153.8) 63 (10-772) 107.7 (147.6) 39 (4-729) Foreign-born: lower health system delay Gender-related differences: none Except for treatment, mean delays were high

15 variables measuring stigma recorded on a 5-point Likert scale TB STIGMA 15 variables measuring stigma recorded on a 5-point Likert scale Do not agree at all=1 Do not agree=2 Average=3 Agree=4 Strongly agree=5 Mean percentage score: (Sum of scores obtained/maximum scores that could be obtained) × 100 Italian born Mean % Foreign born p Females Males 1 Do you feel ashamed for having TB? 57 65 - 64 60 2 Do you have to hide TB diagnosis from the other people? 54 66 0.09 61 3 Does TB affect relation with the others? 68 72 74 4 Is TB very costly due to long duration of the disease? 75 0.08 73 5 Do you prefer to live isolated since you got TB diagnosis? 67 70 6 Does the TB affect your work performance? 0.05 7 Does TB affect marital relation? 59 62 58 8 Does TB affect family responsibilities? 9 Do you think there is less chances of marriage due to TB diagnosis? 55 10 Does TB affect your family relations? 11 Does TB cause female infertility? 63 12 Does TB lead to serious complications during pregnancy? 13 Does TB affect breast feeding? 76 77 14 Does TB affect pregnancy outcome? 15 Is a girl unable to decide for getting TB treatment? 36 40 30 42 0.026 Total Stigma Foreign-born reported higher level of stigma for question 6 Notably, for the question “is a girl unable to decide for getting TB treatment”, males reported a higher level of stigma than females probably because of the stigma associated with visiting a chest clinic

TB STIGMA AND DELAY Positive correlations: stigma and patient delay (r= 0.460; p= 0.001) stigma and total delay (r= 0.265; p= 0.05) Patient delay (days) Overall population p<0.001 OR: 7.4 (CI95%: 2.3-24.1) Italian born p=0.025 OR: 7.3 (CI95%: 1.2-46.2) Foreign born p=0.006 OR: 7.5 (CI95%: 1.6-34.6) In all groups, people with higher stigma level (above the median value) were 7-fold more likely to show high patient delay (above the median value)

Laboratorio regionale per la sorveglianza ed il controllo della tubercolosi

Il nostro contesto epidemiologico 184 ceppi di MTBC - 2014

Il nostro contesto epidemiologico % Il nostro contesto epidemiologico Casi di TB 2010-2014 Genere Ita = M 72,5% Non ita = M 71,6% Italy 2013, 62.6% Report ECDC su sorveglianza TB 2015 Età mediana (IQR) Ita = 53 (36-65) anni Non ita = 25 (21-35) anni 184 ceppi di MTBC - 2014

ITALIANI Non ITALIANI 143 CEPPI IN TOTALE Cosmopolita CAS: central-Asian; EAI: east-African–Indian; LAM: Latin American–Mediterranean.

ITALIANI Non ITALIANI

Cluster molecolari 2014 – 147 ceppi di MTBC 27 ceppi (18,4%) inclusi in 12 cluster 2-3 casi 9 soltanto stranieri 6 stessa nazionalità 3 misti ITA - Romania-Benin ITA - Romania ITA - Nigeria

Resistenze ai farmaci anti TB 145 antibiogrammi disponibili Resistenti (test fenotipico MGIT 960) S 24 (16,5%) ITA 12 I 25 (17,2%) ITA 8 R 11 (7,6%) ITA 3 2 Eritrea, 2 Romania, 1 Russia, 1 Filippine, 2 non noto 10 MDR 2 Beijing, 1 EAI, 1 S, 5 T 1 XDR – Beijing E 11 (7,6%) ITA 2

Conclusioni Grande eterogeneità genetica dei ceppi circolanti Prevalenza elevata di antibiotico-resistenza Emergenza del lineage Beijing Multiresistenza anche in altri lineage Numerosi microcluster predittivi di trasmissione recente Trasmissione da immigrati ad autoctoni scarsamente suffragata dai dati Necessità di estendere la durata della sorveglianza e consolidare i dati

Grazie a tutti i colleghi infettivologi e microbiologi che collaborano al progetto