I Disturbi dell'Umore La Depressione UNICREMA,

Definizione In ambito psicopatologico si distingue tra:  Depressione come “sintomo” deflessione del tono dell’umore sproporzionata per intensità rispetto alle eventuali circostanze scatenanti e caratterizzata da fissità (scarsa reattività) e persistenza  Depressione come “sindrome” quadro clinico caratterizzato da un insieme di sintomi e segni riferibili a vari domini psicopatologici (emotivo- affettivo, neurovegetativo, cognitivo, psicomotorio), tra i quali l’umore depresso e la perdita di piacere e interessi (anedonia) rappresentano gli aspetti fondamentali

Dati epidemiologici 1. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al., Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R: psychiatric disorders in the United States: results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51: Depression Guideline Panel. Clinical Practice Guideline Number 5. Depression in Primary Care, 1: Detection and Diagnosis. Rockville, Md: US Dept of Health and Human Services, Agency for Health Care Policy and Research; AHCPR publication :23,52,58,60,61, Berardi D et al., Depression in Primary Care. A nationwide epidemiological survey.. Family Practice 2002; 19: The ICD-10. Classification of Mental and Behavioural Disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines. World Health Organization, 1992 Prevalenza Nell’arco della propria vita 1 persona su 5 sviluppa un disturbo dell’umore 1-2 In Italia, l’8,5% dei pazienti osservati in uno studio epidemiologico riguardante il setting di Medicina Generale presentava una sindrome depressiva 3-4 Nello stesso setting, la diagnosi di depressione risulta spesso associata ad ansia e a severa patologia organica 3

Epidemiologia della Depressione Dati dello Studio O.M.S. Mental Illness in Primary Care  Ricerca condotta dall’O.M.S. in 15 Paesi (inclusa l’Italia): la prevalenza dei Disturbi Depressivi tra i pazienti dei medici di medicina generale varia dal 4% al 29%.  Elevata comorbidità psichiatrica ed organica.  I pazienti depressi presentano una disabilità lavorativa e sociale, più elevata rispetto a malattie come: l’ipertensione, il diabete, l’artrite e la lombalgia. Ustun & Sartorius, J Clin Epidemiol Sep;48(9): J Clin Epidemiol Sep;49(9):1077-8

Dati epidemiologici Prevalenza UominiDonneTotale ,74,23, ,513,410,1 Depressione maggiore in Italia dai 18 anni in poi (Studio ESEMED 2002) Alonso J et al. Int J Methods Psychiatr Res. 2002;11(2):55-67

Dati epidemiologici  Sesso femminile  Familiarità positiva per disturbi dell’umore  Presenza nell’anamnesi di: eventi stressanti precoci “life events”: lutti, pensionamento, separazione, divorzio, vedovanza precedenti episodi affettivi  Disturbi d’ansia e di personalità Fattori di rischio per la depressione maggiore

Le cinque più importanti cause di Disability Adjusted Life Years (DALYs) nel 2020 DALYs x 10 82,3 78,7 61,4 57,6 17,2

Inquadramento clinico Prevalenza  Circa 1/3 dei pazienti depressi non cerca il trattamento  Da 1/3 a 1/2 dei pazienti depressi nel setting di Medicina di Base non riceve una diagnosi di depressione Conseguenze  Aumento del tempo che trascorre tra l'inizio della storia clinica e la diagnosi  Ricorso a procedure diagnostiche non necessarie, in particolare nei confronti di pazienti con vaghe lamentele somatiche Depressione: rischio di mancato riconoscimento diagnostico Hirschfeld JAMA 1997; 277(4): ; US Dept of Health and Human Services 1999; Simon GE et al. Gen Hosp Psychiatry 1999; 21(2): ; Simon and VonKorff Arch Fam Med 1995; 4(2): ; Callahan Int J Psychiatry Med. 1996; 26(2):

Inquadramento clinico Espressività sistemica della sintomatologia depressiva Sintomi “nucleari”: Tristezza, Indifferenza, Anedonia, Ansia, Irritabilità Difficoltà di concentrazione memoria Desiderio di morte, suicidio Disturbi dell’ideazione (colpa, rovina) Rallentamento del flusso del pensiero Disturbi appetito (inappetenza, iperfagia) Disturbi sonno (insonnia, ipersonnia) Disfunzioni sessuali (perdita libido, impotenza) Dolore Agitazione Rallentamento motorio Sintomi cognitivi Sintomi neuro-vegetativi Sintomi somatici Sintomi psicomotori Disturbi somatici Astenia

Classificazione dei disturbi depressivi DSM-IV Disturbo depressivo maggiore episodio singolo Disturbo depressivo maggiore ricorrente Disturbo Distimico Disturbo depressivo NAS Disturbo umore per condizioni mediche generali Disturbo umore da sostanze Disturbo Adattamento con umore depresso o misto Lutto non complicato ICD-10  Episodio depressivo lieve mediograve Altri episodi depressivi Episodio depressivo NAS  Sindrome Depressiva Ricorrente  Sindromi Affettive Persistenti Distimia  Altre Sindromi Affettive  Sindrome Affettiva NAS

Inquadramento diagnostico  Disturbo depressivo maggiore (DM) Episodio singolo Ricorrente  Distimia (DD)  Disturbo dell’adattamento Con umore depresso Con ansia e umore depresso  Disturbi depressivi non altrimenti specificati  Disturbo dell’umore dovuto a condizione medica generale Con manifestazioni depressive Con episodio simil-depressivo Forme cliniche e criteri diagnostici - disturbi e condizioni depressive sec. DSM IV American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000; 349, 356, , 435

Inquadramento diagnostico Episodio Depressivo Maggiore  Umore depresso o anedonia - almeno per 2 settimane  Devono essere presenti almeno 5 dei seguenti sintomi: 1. Umore depresso 2. Diminuzione del piacere o dell’interesse per la maggior parte del tempo 3. Insonnia o ipersonnia 4. Anoressia o iperfagia (o variazione del 5% nel peso in un mese) 5. Agitazione o rallentamento psicomotorio 6. Stanchezza 7. Ridotta concentrazione, indecisione 8. Autosvalutazione o sentimenti di colpa, di inadeguatezza, di rovina, Pensieri ricorrenti di morte o di suicidio Forme cliniche e criteri diagnostici

Inquadramento diagnostico La depressione sottosoglia  In Medicina Generale numerosi pazienti presentano sintomi depressivi non tali da soddisfare i criteri diagnostici della tassonomia psichiatrica, ma significativi e meritevoli di attenzione da parte del medico  In questi casi si parla di “depressione sottosoglia”, che provoca sofferenza soggettiva e disfunzione sociale paragonabili ai quadri sindromici descritti in precedenza

Inquadramento diagnostico Sintomi più comuni lamentati negli ambulatori di medicina generale dai pazienti con depressione maggiore  Ansia  Insonnia  Stanchezza  Disfunzioni sessuali  Lamentele somatiche (per es. cefalea tensiva, lombalgia)  Disturbi dell’appetito Manifestazioni depressive nel setting di Medicina di Base

Sintomi della depressione Sintomi emotivi  Umore depresso o irritabilità  Scarso interesse  Sentimenti di svalutazione o colpa  Ansia associata American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - IV. 4 th ed. revised. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1999 Sintomi fisici  Fatigue o scarsa energia  Cambiamenti nell’appetito o nel peso  Fitte e dolori al corpo  Cefalea  Disturbi gastrointestinali / dolori addominali  Insonnia / sonnolenza  Modificazioni dell’attività psicomotoria

Depressione: Definizione Abbassamento del tono dell’umore, sentimento soggettivo di tristezza per un periodo di tempo prolungato Incapacità di provare piacere (Anedonia) Ritiro sociale Assenza di motivazioni, ridotta tolleranza alle frustrazioni Alterazioni neurovegetative Perdita della libido Perdita o aumento di peso - anoressia o iperfagia Scarsa energia; facile affaticabilità Anomalie del ciclo mestruale Disturbi del ciclo sonno-veglia (ipersonnia o insonnia) Variazioni dei sintomi nella giornata (peggiori al mattino)

Prevalenza nel corso della vita dei disturbi dell’umore 0,4%-1% Disturbo Ciclotimico 5-15% dei soggetti con Disturbo Bipolare Disturbo Bipolare I o II, con ciclicità rapida Circa 0,5% Disturbo Bipolare II 0,4-1,6% Disturbo Bipolare I DISTURBI BIPOLARI Circa 6% Disturbo Distimico Circa 25% dei soggetti con Disturbo Depressivo Maggiore Ricorrente, senza pieno recupero interepisodico, sovraimposto a Disturbo Distimico Circa 3% dei soggetti con Disturbo Depressivo Maggiore Ricorrente, con pieno recupero interepisodico, sovraimposto a Disturbo Distimico 10-25% per le donne; 5-12% per gli uomini Disturbo Depressivo Maggiore DISTURBI DEPRESSIVI Sadock e Sadock, 2003

Status psicopatologico del paziente depresso Compromissione dovuta a distorsioni cognitive di indegnità personale Introspezione Capacità di giudizio Distraibilità, difficoltà di concentrazione, lamentele relative a deficit della memoria; il pensiero astratto può essere alterato Funzioni cognitive Il 60% dei pazienti depressi ha idee di suicidio e il 15% si suicida; preoccupazioni ossessive; sentimenti generalizzati di disperazione, inutilità e colpa; preoccupazioni relative alla salute del corpo; indecisione; povertà del contenuto; deliri (tematiche di colpa, povertà, nichilismo, persecuzione meritata, preoccupazione somatica) Contenuto del pensiero Scarsa o nessuna spontaneità, risposte brevi, lunghe pause, tono della voce basso, monotono Linguaggio Depresso, irritabile, frustrato, triste Umore Coartata, intensa Affettività Rallentamento o agitazione psicomotoria, scarsi contatti oculari, aspetto triste, atteggiamento abbattuto, scarsa cura dell’aspetto personale Aspetto generale e comportamento

Nella gran parte dei casi sono presenti idee di morte che possono evolvere in ideazione suicidaria più o meno strutturata I tentativi di suicidio costituiscono una delle più comuni complicanze della depressione e si connotano assai spesso come suicidi mancati (i tentativi di suicidio a valenza dimostrativa sono invece per lo più riconducibili alla presenza di un disturbo di personalità) La patologia depressiva si associa ad un rischio abnormente elevato di suicidio (soprattutto a rischio sono le forme con aspetti psicotici) Suicidio

Il rallentamento motorio costituisce una connotazione del tutto comune in corso di depressione ed è una espressione della inibizione del pensiero. Comune anche una situazione opposta di irrequietezza ed agitazione, soprattutto evidente in concomitanza con elevati livelli di ansia. In questi casi può accadere che durante il colloquio il paziente si alzi frequentemente dalla sedia e passeggi avanti e indietro, non riuscendo a mantenere a lungo la posizione di riposo. Alterazioni della motricità

Disturbi del sonno Tipicamente il paziente con depressione lamenta insonnia soprattutto di tipo terminale (risveglio anticipato) e centrale (sonno frammentato) e riferisce di avere un sonno non ristoratore. Non di rado, soprattutto in concomitanza con ansia, è presente anche insonnia iniziale (difficoltà all’addormentamento). In una percentuale minore di casi si può osservare ipersonnia. Raramente si assiste ad un’inversione del ritmo sonno- veglia (il paziente dorme o ha sonnolenza durante il giorno ed insonnia la notte)

Disturbi dell’appetito Il paziente con depressione riferisce frequentemente una riduzione del gusto per i cibi (indipendentemente dalle modificazioni delle abitudini alimentari) ed uno spostamento di preferenza a scapito delle proteine. Tipicamente la depressione si associa ad iporessia cui può conseguire un calo ponderale anche importante. In una percentuale discreta di casi è presente iperfagia cui può conseguire un aumento di peso anche importante. L’iperfagia si esprime spesso con condotte di tipo bulimico e/o di craving per i dolci e i carboidrati.

Sintomatologia dolorosa Una sintomatologia dolorosa è presente in più del 50% dei pazienti depressi Le localizzazioni più frequenti sono: testa (60%), dorso (28%), torace (20%), collo (11%), articolazioni (9%), spalle (8%) La sintomatologia dolorosa costituisce spesso l’elemento che spinge il depresso a richiedere l’intervento del medico di medicina generale

Situazioni cliniche particolari Depressione agitata: sintomo principale è l’agitazione psicomotoria con irrequietezza, umore disforico e sintomi vegetativi Episodio depressivo con catatonia: manifestazione più grave, caratterizzata da rallentamento psicomotorio che può giungere fino all’arresto; possono essere presenti: flessibilità cerea, stupor, manierismi, posture insolite, mutismo. Può comportare scadimento grave delle condizioni fisiche.

Diagnosi differenziale Disturbo dell’umore dovuto a una condizione medica generale: quando il disturbo dell’umore è la diretta conseguenza di una condizione medica generale (es. Sclerosi multipla, Ictus, Ipotiroidismo etc.); prima ipotesi diagnostica da considerare soprattutto se l’episodio depressivo esordisce in tarda età Disturbo dell’umore indotto da sostanze: quando la sintomatologia depressiva è etiologicamente in relazione all’impiego della sostanza stessa

Sospensione di psicostimolanti Sospensione di alcool Sospensione di sedativo- ipnotici Sostanze di abuso Diuretici tiazidici FANS Sulfamidici Corticosteroidi Contraccettivi orali Antipsicotici Benzodiazepine Reserpina  metildopa Cimetidina, Indometacina Cicloserina Propanololo Clonidina Digitale Vincristina, VinblastinaFarmaci Cause farmacologiche associate a sintomatologia depressiva

Patologie mediche associate a sintomatologia depressiva Neoplasie maligne addominali Carcinomatosi diffusa Patologie neoplastiche Epilessia del lobo temporale Traumi cranici Patologie cerebrovascolari Neoplasie cerebrali Sclerosi multipla Malattia di Parkinson Malattia di Halzheimer Malattia di Huntington Patologie neurologiche Lupus eritematoso Artrite reumatoide Patologie sistemiche Epatite virale AIDS Tubercolosi Sifilide terziaria Toxoplasmosi Influenza Polmoniti virali Mononucleosi infettiva Patologie infettive Diabete mellito Ipopituitarismo Ipotiroidismo Malattia di Cushing Iperparatiroidismo Patologie endocrine

Depressione e comorbidità Comorbidità psichica Comorbidità somatica

La comorbidità L’ansia è un sintomo comune nella depressione Sadock and Sadock Psichiatria Clinica 2003 La comorbidità psichica Depressione con sintomi ansiosi 90% Depressione

La comorbidità Depressione: conseguenze della comorbidità con l’ansia  > gravità dei sintomi  > alterazione del funzionamento mentale e fisico  Remissione ritardata  > rischio di tentato suicidio  < produttività e presenza sul lavoro  > utilizzo dei servizi (di medicina di base, di salute mentale, sociali ecc.) La comorbidità psichica Brown 1996; Coryell Am J Psychiatry 1988; 145(3): ; Roy-Byrne PP et al, Br J Psychiatry 2000; 176:

Disturbo Ossessivo Compulsivo Disturbo da Attacchi di Panico Fobia Sociale Fobia Semplice Disturbo Post-traumatico da stress Sindrome subclinica Sindrome mista ansioso depressiva Disturbo da Ansia Generalizzato Depressione maggiore 42% dei pazienti con GAD 42% dei pazienti con DOC 65% dei pazienti con DAP 42% dei pazienti con SF 48% dei pazienti con PTSD La comorbidità psichica La comorbidità Prevalenza di depressione nei disturbi d’ansia

La presentazione “fisica” della depressione Simon GE et al., N Engl J Med. 1999; 341(18): In questo studio, il 69% dei pazienti depressi afferenti ad ambulatori di Medicina Generale lamentavano uno o più sintomi somatici come disturbo principale riportano sintomi somatici altri sintomi 69% 31% N=1146 pazienti depressi in Medicina Generale

Depressione e ansia: ruolo dei sintomi “somatici”  Il 45-95% dei pazienti di medicina generale con depressione lamenta soltanto sintomi somatici  I sintomi fisici che non possono essere spiegati da una patologia organica dovrebbero far pensare a disturbi su base emozionale. Infatti: Il 32-62% di questi pazienti ha un disturbo depressivo Il 24-50% un disturbo d’ansia  Esiste una correlazione tra aumento del numero di sintomi somatici e la crescente probabilità di una diagnosi di disturbo depressivo e/o ansioso  Le sindromi somatiche funzionali sono spesso associate a depressione e ansia Simon et al., N Engl J Med 1999; 341: Kroenke et al., Arch Fam Med 1994; 3: Katon et al., Ann Intern Med 2001; 134:

Musselmann DL, APA 2006, mod. La comorbidità La comorbidità somatica – prevalenza della depressione in comorbidità MalattiaPrevalenza % Stroke IMA

Fasi cliniche della Depressione  Fase preclinica  Fase subclinica  Fase di stato  Fase di recupero soggettivo  Fase di superamento critico

Fase preclinica Mantenimento, con sforzo, del precedente livello prestazionale Sensazione di emergenza permanente, ridotte capacità riflessive, difficoltà ad organizzarsi Resistenza a chiedere aiuto qualificato Conflittualità o evitamento dei rapporti interpersonali Disinteresse verso attività considerate piacevoli, procrastinazione delle attività Sensazione minacciosa di sovvertimento interiore e di incapacità a padroneggiare il proprio funzionamento mentale

Fase subclinica Iperemotività, irritabilità, ricerca di colpe negli altri Interrogativi sul significato della vita, pensieri di morte Tendenza al sovraccarico di attività Sensazione di inaridimento e distorsione nella qualità dei rapporti interpersonali Riduzione dell’apprendimento, dimenticanze Alterazioni della condotta alimentare e sessuale, incostanti disturbi del sonno Percezione di malessere psicofisico vago e diffuso

Fase di Stato  notevole presenza di disturbi cognitivi ed affettivi (caduta dell’autostima, senso di fallimento, inferiorità e/o colpa, indecisione e incertezza nelle scelte, disturbi della memoria marcati, “coscienza dolorosa di non potere più pensare, di non capire più nulla, di non potersi più concentrare, di non poter più utilizzare la memoria se non per fatti negativi” (Vella et al, 1994). Fase di Recupero Soggettivo  recupero di un equilibrio emotivo con deficit cognitivi residui. Fase di Superamento Critico  ristrutturazione dell’esperienza, riattribuzione dei valori, aumento della quantità e della qualità dei reperti cognitivi e della plasticità di risposta agli stimoli ambientali.

Complicazioni della depressione Cronicizzazione Sintomi psicotici Alcol e sostanze Idee di suicidio Non risposta ai trattamenti

Disturbi Bipolari

DEPRESSION NORMAL MOOD MANIA HYPOMANIA MIXED EPISODE

12 months DEPRESSION NORMAL MOOD RAPID CYCLING 5-6 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

Disturbo bipolare Fasi di alterazione dell’umore sia nella polarità depressiva che in quella maniacale Esordio tra i 20 ed i 30 anni, ma può anche essere più tardivo Episodi depressivi e maniacali si ripetono negli anni, talvolta con ritmo e gravità crescente, a meno che non sia instaurata una terapia di mantenimento.

Episodio maniacale, sintomatologia Umore elevato, espansivo o irritabile Autostima ipertrofica, grandiosità Diminuito bisogno di sonno Loquacità Fuga delle idee Distraibilità Aumento dell’attività finalizzata o agitazione psicomotoria Eccessivo coinvolgimento in attività ludiche potenzialmente dannose

Episodio maniacale, caratteristiche L’esordio può essere brusco o graduale (fase piacevole per il paziente) L’episodio maniacale può essere più o meno grave  Forme lievi definite “ipomania”  Forme gravi con scarsa consapevolezza di malattia e possibilità di comportamenti ostili e minacciosi. Necessario il ricovero  Forme psicotiche, con deliri ed allucinazioni

Eziologia del disturbo bipolare Componente genetica più marcata rispetto ai disturbi monopolari Relativamente minore sensibilità agli eventi di vita stressanti L’episodio maniacale può fare seguito ad abuso di alcol, caffeina e psicostimolanti, al poco sonno, ed anche ad eventi stressanti.

Trattamento acuto della mania Spesso è necessario il ricovero Gli stabilizzatori dell’umore (litio e valproato) sono sufficienti da soli a trattare le forme lievi di mania Farmaci antipsicotici sono necessari nelle forme più gravi

Trattamento di mantenimento Trattamento prolungato con stabilizzatori dell’umore  Gestione degli effetti collaterali  Informazione al paziente ed alla famiglia  Alleanza terapeutica  Riconoscimento precoce dei prodromi Uso prudente degli antidepressivi durante le fasi depressive Psicoterapia e relazione terapeutica stabile

Eziopatogenesi Stress  Aspetti biologici: attivazione dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (HPA) attivazione immunitaria e infiammatoria  Aspetti psicologici: minaccia o sfida percepita incontrollabilità percepita dello stressor modulazione delle risposte in base a:  precedenti esperienze  stili di coping  condizionamento fisico  abitudini L’ansia e la depressione aumentano lo stress e agiscono come stressors Ansia, depressione e stress: meccanismi fisio-patologici comuni Lydiard B, APA 2007; McEwen BS, New Engl J Med 1998; 338: Rapporti tra depressione (ed ansia ) e stress

Divisione parasimpatica T6 L2 C1 T1 Divisione simpatica Ganglio Cervicale e Toracico Superiore Stress Sistema Limbico Ipotalamo CRF  Ipofisi Anteriore ACTH  Ganglio Celiaco Catecolamine  Cortisolo  Cellule Immunitarie Piastrine attivate Modificazioni fisiopatologiche dello stress Musselman et al., Arch Gen.Psychiatry 1998; 55: Elevata secrezione di Citochine (TNF , IL-1, IL-6) Sintomi depressivi Iperattività HPA e surrenalica Modificazioni Infiammatorie Modificazioni Immunitarie Modificazioni Aterosclerotice Modificazioni Cardio-vascolari Modificazioni Metaboliche

Ansia e depressione come malattie sistemiche Omeostasi  Meccanismo di controllo dei parametri fisiologici Allostasi  Reclutamento di tutte le risorse disponibili (fisiologiche, psicologiche e comportamentali) per fronteggiare un cambiamento (risposta adattativa) Carico allostatico  “Prezzo” che l’organismo “paga” per adattarsi a condizioni fisiche o psicosociali sfavorevoli  In caso di stress patologico (persistente, precoce) mancata interruzione dei meccanismi allostatici e danni neurobiologici, fisici e comportamentali conseguenti Dall’omeostasi al carico allostatico

 Attivazione dell’asse HPA Elevati livelli di cortisolo Perdita di efficienza del meccanismo regolatorio a feedback del cortisolo  Attivazione dei mediatori dell’infiammazione (citochine pro-infiammatorie, PCR)  Attivazione piastrinica  Alterata reattività endoteliale  Attivazione simpato-renale  Deplezione monoaminergica cerebrale Modificazioni “allostatiche” nella depressione e nell’ansia Ansia e depressione come malattie sistemiche

Eziopatogenesi Depressione Ipotalamo Ipofisi Surrene CRFACTH Glucocorticoidi Atrofia Ippocampale Modificazioni allostatiche nella depressione e danno ippocampale Eccitotossicità CA1 CA2 CA3 Giro dentato

Eziopatogenesi Ruolo della Serotonina (5HT) e delle Monoamine Protein chinasi effettore CREB SSRI 5HT-TR 1) Gli SSRI, inibendo selettivamente la proteina di trasporto, determinano un aumento delle concentrazioni sinaptiche di 5HT 2) L’aumentata concentrazione di 5HT determina una aumentata sintesi di CREB

Eziopatogenesi CREB NA / 5HT BDNF Effetti trofici: rimodellamento sinaptico, neurogenesi, sopravvivenza neuronale, nuovi recettori Normale/Trattato Stress/Depressione + - CREB P P Dall’ipotesi monoaminergica all’ipotesi trofica della depressione

Eziopatogenesi Fattori geneticiFattori ambientali Sviluppo Supporto sociale Interventi psichiatrici Malattie somatiche Disfunzioni endocrine Traumi Geni di vulnerabilità e resistenza Depressione e ansia: tra geni e ambiente Adattato da: Plotsky PM et al., Psychiatr Clin North Am. 1998; 21: DepressioneSintomi ansiosi Vulnerabilità / Plasticità fenotipica

MindMind BrainBrain BodyBodyWorldWorld FATTORI PSICOLOGICI FATTORI FISIOLOGICI E FISIOPATOLOGICI FATTORI AMBIENTALI FATTORI CULTURALI

Sviluppo delle ricerche e ipotesi biochimiche sulla neurobiologia della depressione 1.IPOTESI MONOAMINERGICA (NA, DA e 5HT), l’interessamento della 5HT è supportato da studi di concentrazione come per NA e da studi sulle piastrine (modello serotoninergico periferico). 2.IPOTESI RECETTORIALE, che sviluppa l’ipotesi monoaminergica. 3.IPOTESI DELLE ALTERAZIONI POSTRECETTORIALI (DEI II E III MESSAGGERI), cioè della catena di eventi nel neurone postsinaptico dopo l’interazione neurotrasmettitore-recettore. 4.IPOTESI DELL’ESPRESSIONE GENICA E DEI FATTORI NEUROTROFICI: alterazione della sintesi da parte del nucleo di fattori necessari per il trofismo neuronale, determinata da una alterazione della regolazione dell’espressione genica dipendente dagli stimoli dei messaggeri postrecettoriali. 5.IPOTESI NEUROCHININERGICA O NEUROPEPTIDICA, alterazione di sostanze neuropeptidiche con funzione di neuromodulatori. Stahl S, Psicofarmacologia essenziale - 2 ed Ed. Centro Scientifico

Deplezione delle monoamine neurotrasmettitori (NA, 5HT, DA), biologicamente determinata (vulnerabilità individuale) e scatenata da condizioni di stress prolungato La deplezione dei NT determina un aumento del numero e della sensibilità dei recettori monoaminergici (“upregulation”) Aumento della sensibilità e della densità dei recettori in condizioni di diminuita stimolazione e viceversa (“ipersensibilità da denervazione”) Gli Antidepressivi determinano una “down regulation” dei recettori in un arco di tempo corrispondente alla latenza dell’effetto terapeutico Ipotesi monoaminergica e ipotesi recettoriale Stahl S, Psicofarmacologia essenziale - 2 ed Ed. Centro Scientifico

Noradrenalina Serotonina Ansia Irritabilità Umore Emotività Funzioni cognitive Effetti Somatici Noradrenalina Serotonina Attenzione Motivazione Energia Impulsività Reazione suicidaria Sonno Appetito Funzioni sessuali Aggressività

SSRI NARI   NA   5HT SNRI TCA NRI SRI H1 M1M1M1M1 -1-1-1-1 SNRI NRI SRI I neuroni NA e 5HT sono un bersaglio selettivo dei farmaci antidepressivi Stahl S, Psicofarmacologia essenziale - 2 ed Ed. Centro Scientifico

Selettiva interazione con neuroni 5HT/NA Aumento della concentrazione sinaptica di 5HT/NA Espressione genica di fattori trofici Remissione ore settimane mesi giorni Effetto trofico Patologia Trattamento Risposte adattative cellulari Neurogenesi Efficacia dei farmaci antidepressivi nel tempo

APPROCCIO TERAPEUTICO AL PAZIENTE DEPRESSO

LE FASI DEL TRATTAMENTO

Sintomi Sindrome EDM Risposta Remissione Guarigione EUTIMIA RecidivaRicaduta ContinuazioneAcutoMantenimento Fasi del trattamento Modificato da: Kupfer et al., J Affect Disord 2001; 62: Episodio depressivo maggiore: fasi del trattamento

Trattamento della Depressione Remissione, Non solo Risposta 1 Risposta al Trattamento  50% riduzione nei sintomi, sulla base della riduzione dei sintomi basata sulla HAMD-17 Remissione  Riduzione nella HAMD-17 to ≤7 2 ● Inferiore rischio di recidive 3 ● Migliorato funzionamento fisico e sociale 4 1. Ballenger. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 22):29-34; Nierenberg et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 22): Fawcett et al. J. Clin Psychiatry. 1997;58 (suppl 6): Paykel et al. Psychol Med. 1995;25: Doraiswamy et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2001;9:4:

Ricaduta Ritorno dei sintomi depressivi a livello sindromico in un qualunque momento compreso tra la risposta al trattamento iniziale e la fine della terapia di continuazione Recidiva Nuovo episodio di malattia Frank E., Arch Gen Psychiatry. 1991

Fase di continuazione Chi tutti Efficacia eliminazione sintomi residui prevenzione delle ricadute Dosi piene Durata almeno 26 settimane

APA, Linee Guida per il Trattamento del Disturbo Depressivo Maggiore, 1998 Durata ottimale della terapia di continuazione nella depressione Durante le settimane che seguono la remissione, i pazienti che sono stati trattati con farmaci antidepressivi nella fase acuta dovrebbero essere mantenuti con gli stessi per prevenire una ricaduta

Ricaduta: fattori di rischio Presenza di sintomi depressivi residui (subsindromici) Grave disturbo della personalità Età avanzata Gravità dell’episodio indice Mancata compliance al trattamento Scarso supporto sociale Fattore di stress psicosociale Thase, Am J Psychiatry. 1992

Metanalisi di 31 studi clinici di confronto sui risultati a lungo termine del trattamento con antidepressivi o placebo in pazienti responder al trattamento antidepressivo in fase di acuzie. (Geddes Clin Evid. 2003; Lancet. 2003)

Risultati Il trattamento continuativo con antidepressivi riduce il rischio di ricadute all’incirca del 70%. I tassi medi di ricaduta nei soggetti trattati con placebo sono del 41% rispetto al 18% dei soggetti in trattamento attivo. L’efficacia profilattica del trattamento sembra persistere anche a distanza di 36 mesi di terapia (benché la metanalisi abbia incluso trials della durata di 12 mesi). (Geddes Clin Evid. 2003; Lancet. 2003)

 Tre o più episodi  Due episodi e fattori di rischio ● Insorgenza precoce (< 40 aa) ● Insorgenza tardiva (> 60 aa) ● Brevi intervalli fra gli episodi ● Familiarità per episodi affettivi ● Comorbilità (depressione doppia, disturbi d’ansia, abuso di sostanze) ● Severità dell’episodio indice (inclusi suicidalità e sintomi psicotici) ● Persistenza di sintomi durante la fase di continuation ● Scarso adattamento lavorativo  Depressione cronica Winkler et al., Compr Psychiatry 2002; 15: Indicazioni al trattamento nel lungo termine

Cumulative recurrence Frank et al., J Affect Disord 1993;27: Dosaggio: dose piena o dimezzata?

 La durata della fase di mantenimento dipende dalla frequenza e dalla severità dei precedenti episodi depressivi. APA, Linee Guida per il Trattamento del Disturbo Depressivo Maggiore, 2000  “I pazienti nei quali gli episodi si verificano entro intervalli di 2 anni e mezzo dovrebbero mantenere il trattamento attivo per almeno 5 anni” Da: Kupfer et al. Five-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1992;49: Durata della terapia di mantenimento

Keller MB, Boland RJ. Biol Psychiatry. 1998;44(5): % di pazienti con ricorrenze nei 5 aa dalla remissione di un precedente episodio Episodio di Depressione Maggiore: recidive Primo episodio Secondo episodio Terzo o + episodi ≈50% ≈70% >90%

 Chipazienti ad elevato rischio di ricorrenza  2 episodi in < 5 anniindicazione assoluta  Dosipiene  Duratamancano dati definitivi Fase di Mantenimento: conclusioni

APPROCCIO TERAPEUTICO AL PAZIENTE DEPRESSO

Nonostante i progressi nella terapia antidepressiva… 1. Fawcett et al., J Clin Psychiatry. 1997;58 (suppl 6): O’Reardon et al., Psychiatr Ann. 1998;28: % di pazienti Nei trial clinici controllati con placebo, il 30-45% dei pazienti non risponde o risponde solo in parte alla monoterapia 1 iniziale… Antidepressivi e solo 1/3 circa ottiene la remissione 2 (HAMD-17 ≤7)

SRI NRI SNRI SRI NRI M1 H1 TCA >1990 Evoluzione degli inibitori della ricaptazione nel trattamento della depressione SRI SSRI Criteri di scelta: Efficacia e Tollerabilità

Cercare una soluzione: antidepressivi nuovi ed emergenti  Escitalopram – SSRI  Duloxetina – SNRI  Agomelatina – MT agonista / 5HT 2C antagonista  Selegilina  CRF antagonisti  Gepirone – 5HT 1A agonista  NK-1 antagonisti  Trattamenti somatici sperimentali  Stimolazione del nervo vagale (VNS)  Stimolazione magnetica transcranica ripetuta  Stimolazione cerebrale profonda

AD Triciclici: profilo farmacologico Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria, visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva (mioclono, epilessia), viraggio maniacale EFFETTO ANTIDEPRESSIVO Triciclici NRI SRI H1 M1M1 -1-1

SSRI: profilo farmacologico fluvoxamina SRI sigma CYP3A4 CYP1A2 fluoxetina SRI CYP2D6 CYP3A4 NRI 5HT 2 paroxetina SRI CYP2D6 NOS NRI ACh sertralina DA sigma SRI citalopram SRI H1H1

Effetti Indesiderati degli SSRI 5-HT2 Insonnia, irritabilità, ansia, disturbi sessuali, perdita dell’appetito 5-HT3 Nausea, vomito, cefalea, diarrea, gastralgia

 12% circa degli anziani in trattamento con SSRI  primi 3 mesi  astenia, crampi, vertigini, confusione, comizialità  > 80 anni, diuretici  monitoraggio elettroliti  sospensione SSRI  Effetti “serotoninergici”  Iponatremia (SIADH)  Effetti extrapiramidali  Bradicardia  Perdita di appetito e di peso  Manifestazioni emorragiche  Interazioni farmacocinetiche SSRI: PRECAUZIONI

A. Graziottin, Farmaci e sessualità 2002 Collateralità degli SSRI sulla sfera sessuale LibidoErezioneEiaculazioneOrgasmoAltro CitalopramRidotta FAssente F Fluoxetina (20-40 mg/die) Ridotta M e F (50%) Anestesia peniena Priapismo Ipertrofia clitoridea Difficile Ritardata (50%) Assente M e F (16%) Ritardato Spontaneo Ginecomastia Anestesia vaginale Fluvoxamina ( mg/die) TurbeDifficileInsonnia Paroxetina (20-40 mg/die) Ridotta (3%)Deficit Ritardata (9% M) Assente Assente M e F Ritardato Sertralina (50 mg/die) Ritardata (17,2%) Assente M e F

Effetti collaterali degli altri AD  Reboxetina: ● attività noradrenergica > insonnia, irritabilità, disturbi anticolinergici, tachicardia, sudorazione.  Mirtazapina: ● attività antistaminegica > sedazione, sonnolenza, ipotensione, aumento dell’appetito ed incremento ponderale.  Amisulpride: ● disturbi da iperprolattinemia > galattorrea, ginecomastia, alterazioni sessuali, disturbi extrapiramidali (ad alte dosi)